專利名稱：1－取代－n－亞磺?；?－氮雜環(huán)丙烷甲亞胺、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)丙烷取代基的亞胺化合物，具體的說(shuō)是一種1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺，系由1-取代-2-氮雜環(huán)丙烷醛在路易斯酸的作用下和亞磺酰胺經(jīng)縮合反應(yīng)制得，這類化合物是制備α、β-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺等重要有機(jī)化合物的關(guān)鍵中間體。
作為醛、酮的衍生物，亞胺的性質(zhì)和醛、酮有很大的類似性，也有自身的獨(dú)特性。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)亞胺的研究都是建立在對(duì)醛酮的研究基礎(chǔ)上的。雖說(shuō)有機(jī)化學(xué)家對(duì)2-氮雜環(huán)丙烷醛和2-氮雜環(huán)丙烷酮的研究報(bào)道有很多，但對(duì)2-氮雜環(huán)丙烷亞胺的研究卻很少。據(jù)我們所知，文獻(xiàn)中僅有一例關(guān)于2-氮雜環(huán)丙烷亞胺的報(bào)道，(Bartnik，R；Lanent，S.J.Chem.Research(S)，1982，287)作者通過苯基格氏試劑對(duì)1-叔丁基-2-氮雜環(huán)丙烷氰基加成生成1-叔丁基-2-氮雜環(huán)丙烷基苯基酮亞胺(該氮雜環(huán)丙烷亞胺不能分離)，并研究了它的還原反應(yīng)。
顯然含有氮雜環(huán)丙烷和亞胺這兩個(gè)極具轉(zhuǎn)化性官能團(tuán)的2-氮雜環(huán)丙烷亞胺是一類非常重要的合成砌塊，從它出發(fā)，可以合成一系列具有生理活性的分子。而迄今為止鮮有2-氮雜環(huán)丙烷亞胺的報(bào)道，可能和它們的穩(wěn)定性差及難以不對(duì)稱合成有關(guān)。
本發(fā)明的目的是提供一種光學(xué)活性的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺。本發(fā)明所得的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是重要的合成中間體，可以用來(lái)合成光學(xué)活性的、-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、二胺等重要有機(jī)化合物，如合成光學(xué)活性的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺等。
本發(fā)明的目的還提供一種光學(xué)活性的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的簡(jiǎn)單方便的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種光學(xué)活性的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的用途。
本發(fā)明的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺具有如下分子式 ，其中R1，R2＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳烴基或芳基、所述的芳基 或萘基，式中R3、R4＝H、C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基是芐基、苯己基。
本發(fā)明所述的1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物可以是(2R，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，(2S，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，(2R，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物或(2S，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物。
本發(fā)明的1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是以2-氮雜環(huán)丙烷醛為原料，在有機(jī)溶劑和路易斯酸LA的存在下，與亞磺酰胺反應(yīng)制得，可用下式表示 。2-氮雜環(huán)丙烷醛、亞磺酰胺、路易斯酸LA的摩爾比為1∶0.5-10∶0.1-10。反應(yīng)溫度為0至100，反應(yīng)時(shí)間為5-200小時(shí)，其中R1R2同前所述，LA為MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4等。
本發(fā)明方法中，所述溶劑可以是極性或非極性溶劑，如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯等。采用本發(fā)明的方法所得產(chǎn)物可經(jīng)重結(jié)晶、薄層層析、柱層析將兩個(gè)異構(gòu)體分開。如用重結(jié)晶方法，推薦溶劑為二氯甲烷-正己烷或異丙醇-石油醚。用薄層析和柱層析方法，所用的展開劑和體積比可以分別是乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10、異丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
本發(fā)明的(2R，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是以2-氮雜環(huán)丙烷醛為原料，在路易斯酸LA的存在下，與(S)-亞磺酰胺反應(yīng)制得，可用下式表示 本發(fā)明的(2R，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是以2-氮雜環(huán)丙烷醛為原料，在路易斯酸LA的存在下，與(R)-亞磺酰胺反應(yīng)制得，可用下式表示 其中R1，R2同前所述，LA為MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4等。所述溶劑可以是極性或非極性溶劑，如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯等。
推薦反應(yīng)溫度為0至100，反應(yīng)時(shí)間為5-200小時(shí)，2-氮雜環(huán)丙烷醛、亞磺酰胺、路易斯酸的摩爾比為1∶0.5-10∶0.1-100。所得產(chǎn)物可經(jīng)重結(jié)晶、薄層層析、柱層析將兩個(gè)異構(gòu)體分開。如用重結(jié)晶方法，推薦溶劑為二氯甲烷-正己烷或異丙醇-石油醚。薄層析和柱層析所用展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10，或異丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
本發(fā)明所得的1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是重要的合成中間體，可以用來(lái)合成光學(xué)活性的、-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺等重要有機(jī)化合物，如光學(xué)活性的合成1-取代基-α-磷酸酯-2-氮雜環(huán)丙烷亞磺酰胺等。
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1(2R，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
將1-芐基-2-氮雜環(huán)丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或二氯甲烷中，加入(S)-對(duì)甲苯亞磺酰胺1.5-30mmol，加熱回流5-200小時(shí)后，加水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾減壓蒸除溶劑，柱層析，得(2R，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺340.1mg，產(chǎn)率38％，得(2S，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺356.8mg，產(chǎn)率40％。
產(chǎn)物(2R，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺分析如下[a]D20＝+473.3(c 1.09，CHCl3)；IR(neat)1615，1090cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，0.31)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.88(d，J＝6.5Hz，1H)，2.17(d，J＝3.0Hz，1H)，2.40(S，3H)，2.45-2.51(m，1H)，3.56(s，2H)，7.26-7.37(m，7H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.09；H，5.97；N，9.32.
產(chǎn)物(2S，Ss)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺分析如下[a]D20＝+316.2(c 1.73，CHCl3)；IR(neat)1620，1096cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，2.9)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.92(d，J＝6.5Hz，1H)，2.25(d，J＝3.0Hz，1H)，2.41(S，3H)，2.45-2.49(m，1H)，3.45，3.63(AB，d＝13.5Hz，each1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.29；H，6.15；N，9.11.
實(shí)施例2(2R，Rs)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Rs)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
將1-芐基-2-氮雜環(huán)丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或二氯甲烷中，加入(R)-對(duì)甲苯亞磺酰胺1.5-30mmol，加熱回流5-200小時(shí)后，加水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾減壓蒸除溶劑，柱層析，得(2R，Rs)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺340.4mg，產(chǎn)率38％，得(2S，Rs)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺356.2mg，產(chǎn)率40％。
產(chǎn)物(2R，Rs)-1-芐基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺分析如下[a]D20＝-316.8(c 1.50，CHCl3)；IR(neat)1620，1096cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，2.9)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.92(d，J＝6.5Hz，1H)，2.25(d，J＝3.0Hz，1H)，2.41(S，3H)，2.45-2.49(m，1H)，3.45，3.63(AB，d＝13.5Hz，each 1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H).Anal.Calcd forC17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.29；H，6.15；N，9.11.
產(chǎn)物(2S，Rs)-1-芐基N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺分析如下[a]D20＝-472.1(c 1.50，CHCl3)；IR(neat)1615，1090cm-1；EI-MS m/z(％)299(M+1，0.31)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.88(d，J＝6.5Hz，1H)，2.17(d，J＝3.0Hz，1H)，2.40(S，3H)，2.45-2.51(m，1H)，3.56(S，2H)，7.26-7.37(m，7H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C17H18N2OSC，68.43；H，6.08；N，9.39.FoundC，68.09；H，5.97；N，9.32.
實(shí)施例3(2R，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
將1-芐基-2-氮雜環(huán)丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或四氫呋喃中，加入(S)-叔丁基亞磺酰胺1.5-30mmol，室溫下反應(yīng)5-200小時(shí)后，加水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾減壓蒸除溶劑，柱層析，得(2R，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺336.6mg，產(chǎn)率36％，得(2S，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺362.8mg，產(chǎn)率43％。
(2R，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的分析如下IR(neat)1621，1084cm-1；EI-MS m/z(％)265(M+1，45)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.19(S，9H)，1.91(d，J＝3.0Hz，1H)，2.20(d，J＝2.9Hz，1H)，2.50-2.54(m，1H)，3.55，3.61(AB，JAB＝13.5Hz，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.38；H，7.63；N，10.52.
(2S，Ss)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的分析如下IR(neat)1622，1085cm-1；EI-MS m/z(％)265(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.13(S，9H)，1.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.27(d，J＝3.0Hz，1H)，2.45-2.49(m，1H)，3.37，3.78(AB，JAB＝13.6Hz，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.39；H，7.53；N，10.65.
實(shí)施例4(2R，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
將1-芐基-2-氮雜環(huán)丙烷醛3mmol和路易斯酸LA 0.3-300mmol溶于苯或四氫呋喃中，加入(R)-叔丁基亞磺酰胺1.5-30mmol，室溫下反應(yīng)5-200小時(shí)后，加水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾減壓蒸除溶劑，柱層析，得(2R，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺337.3mg，產(chǎn)率37％，得(2S，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺359.4mg，產(chǎn)率42％。
(2R，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的分析如下IR(neat)1622，1085cm-1；EI-MS m/z(％)265(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.13(S，9H)，1.96(d，J＝6.4Hz，1H)，2.27(d，J＝3.0Hz，1H)，2.45-2.49(m，1H)，3.37，3.78(AB，JAB＝13.6Hz，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.39；H，7.53；N，10.65.
(2S，Rs)-1-芐基-N-叔丁基亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的分析如下IR(neat)1621，1084cm-1；EI-MS m/z(％)265(M+1，45)，91(100)；1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)1.19(S，9H)，1.91(d，J＝3.0Hz，1H)，2.20(d，J＝2.9Hz，1H)，2.50-2.54(m，1H)，3.55，3.61(AB，JAB＝13.5Hz，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H).Anal.Calcd for C14H20N2OSC，63.60；H，7.62；N，10.60.FoundC，63.38；H，7.63；N，10.52.
實(shí)施例5(2R，Ss)-1-取代基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Ss)-1-取代基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
同實(shí)施1或3操作，以(S)-亞磺酰胺為原料，與1-取代基-2-氮雜環(huán)丙烷醛反應(yīng)，結(jié)果如下
其中R1，R2如下A.m-MeNHC6H4I.(CH3)3CB.p-NH2C6H4J.
C.0-EtOC6H4D.p-MeSC6H4K.P-CH3C6H4E
L.CH3M.C6H5CH2F.C6H5C6H12N.C6H5G.C8H16O.C2H5H.
P.C3H7Q.C6H5C2H4實(shí)施例6(2R，Rs)-1-取代基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺和(2S，Rs)-1-取代基-N-對(duì)甲苯亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺的制備。
同實(shí)施2或4操作，以(R)-亞磺酰胺為原料，與1-取代基-2-氮雜環(huán)丙烷醛反應(yīng)，結(jié)果如下
其中R1，R2如上。
權(quán)利要求
1.一種具有多種手性中心的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其特征是具有如下分子式 ，其中R1，R2＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、芳基或芳烷基，所述的芳基是 或萘基，式中R3、R4＝C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n＝1-8。
2.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其特征是分子式為 的(2R，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其中R1、R2同權(quán)利要求1所述。
3.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其特征是分子式為 的(2S，Ss)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其中R1、R2同權(quán)利要求1所述。
4.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺酰基-2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其特征是分子式為 的(2R，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其中R1、R2同權(quán)利要求1所述。
5.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其特征是分子式為 的(2S，Rs)-1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物，其中R1、R2同權(quán)利要求1所述。
6.一種如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物的制備方法，其特征是在有機(jī)溶劑和路易斯酸LA的存在下，分子式為 的2-氮雜環(huán)丙烷醛與分子式為 的亞磺酰胺反應(yīng)制得，2-氮雜環(huán)丙烷醛、亞磺酰胺、路易斯酸LA的摩爾比為1∶0.5-10∶0.1-10，反應(yīng)溫度為0至100，反應(yīng)時(shí)間為5-200小時(shí)，其中R1R2同前所述，LA為MgSO4、TiCl4、Ti(OEt)4、Ti(OPri)4、CuSO4。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑包括苯、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二氯化碳、甲苯、環(huán)己烷、石油醚、丙酮、吡啶、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六環(huán)在內(nèi)的極性或非極性溶劑。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所得產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶、薄層層析或柱層析進(jìn)行拆分。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法其特征是用柱層析、薄板層析或結(jié)晶方法進(jìn)行拆分時(shí)， 采用的展開劑和體積比是乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-10、異丙醇∶石油醚＝1∶1-500或二氯甲烷∶石油醚＝1∶0.1-10。
10.如權(quán)利要求1所述的1-取代-N-亞磺?；?2-氮雜環(huán)丙烷甲亞胺類化合物的途，其特征是用于制備α、β-二氨基膦酸、α、β-二氨基酸、α、β-二胺化合物。
全文摘要
本發(fā)明是一種包括(2R,Ss)、(2S,Ss)、(2R,Rs)和(2S,Rs)－單一構(gòu)型在內(nèi)的1－取代－N－亞磺?；?－氮雜環(huán)丙烷甲亞胺。該化合物系由1－取代－2－氮雜環(huán)丙烷醛與(R)或(S)亞磺酰胺在路易斯酸的存在下縮合反應(yīng)后經(jīng)分離而得。1－取代－N－亞磺酰基－2－氮雜環(huán)丙烷甲亞胺是制備α、β－二氨基膦酸、α、β－二氨基酸、α、β－二胺等重要有機(jī)化合物的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D203/06GK1308062SQ01105488
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者侯雪龍, 李斌峰, 張明杰, 戴立信 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所