專利名稱：氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法。
一氟甲基吡啶、二氟甲基吡啶和三氟甲基吡啶類化合物是用于合成高效、低毒含氟農(nóng)藥及殺鼠劑等的重要中間體。到目前為止，合成方法主要有兩種，一種是由吡啶與CF3I等經(jīng)催化反應(yīng)制備，但反應(yīng)很困難，產(chǎn)率很低。另一種是由氯甲基吡啶經(jīng)過(guò)氟化反應(yīng)得到主要生成產(chǎn)物為三氟甲基吡啶。例如以SbF3作為氟化劑，在80～120℃時(shí)通入氯氣置換出氟離子，與2-氯-5-三氯甲基吡啶反應(yīng)，制得的2-氯-5-三氟甲基吡啶的產(chǎn)率為37.8％[黃俊玲等，《農(nóng)藥》，1989,(1),1]。以AlCl3或CrF3作為催化劑，反應(yīng)溫度350℃，一步氣相法可制備2-氯-5-三氟甲基吡啶，但是該法的催化劑較難獲得，并且反應(yīng)溫度過(guò)高[JP62/12758,21 Jan 1987]。除此之外，液相氟化的方法已開(kāi)始應(yīng)用于鄰氯三氯甲苯的氟化反應(yīng)[《農(nóng)藥》，1994,(4),1]。
本發(fā)明的目的是提供一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法。
本發(fā)明提供了一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化方法。主要是將氯甲基吡啶類化合物在催化劑的存在下與無(wú)水氟化氫發(fā)生氟化反應(yīng)。反應(yīng)一般是在高壓下進(jìn)行。將原料、催化劑、無(wú)水氟化氫等加入高壓釜中，加熱攪拌，升溫到反應(yīng)溫度，反應(yīng)2-40小時(shí)，還可延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明是在100～250℃、壓力為2～15MPa和催化劑的存在下，分子通式為 的氯甲基化合物與無(wú)水氟化氫的摩爾比為1∶2-15，推薦摩爾比例為1∶5-15；催化劑與氯甲基化合物的重量比為1-10％，推薦重量比為4-6％；發(fā)生氟化反應(yīng)2-40小時(shí)，推薦反應(yīng)4-20小時(shí)，而實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)一般4-6小時(shí)即可。得到了可用分子通式描述為 的純度較高的一氟、二氟或三氟甲基吡啶類化合物，式中m=0、1或2,n=1、2或3,m＜n,R1=H、HS、CH3O、(CH3)2N或鹵素。所述的催化劑是SbCl5,KBF4,CuCl2或FeCl3，推薦使用三氯化鐵。增加氟化氫的用量有益于提高產(chǎn)率。
反應(yīng)后可經(jīng)后處理如下冷卻降溫，放氣泄壓，副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的氟化氫用堿如氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用堿如碳酸鈉水溶液中和氟化氫后，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，過(guò)濾，濾液蒸餾，回收萃取溶劑。再升溫蒸出產(chǎn)物粗品，最后減壓精餾可以得到高純度的氟化產(chǎn)物。工業(yè)生產(chǎn)中可以將過(guò)量的氟化氫回收套用。氯化氫可制成工業(yè)鹽酸加以利用。
反應(yīng)可用方程式舉例描述如下
上述反應(yīng)推薦的反應(yīng)條件是在130～150℃、壓力為2～7MPa和催化劑的存在下，
與無(wú)水氟化氫的在催化劑的作用下反應(yīng)4-20小時(shí)得到了
在200～240℃、壓力為6～13MPa和催化劑的存在下，
與無(wú)水氟化氫反應(yīng)4-20小時(shí)，得到了
。其中m、n、催化劑和其它反應(yīng)條件如前所述，。
本發(fā)明還研究了具體反應(yīng)條件如溫度、催化劑的種類、反應(yīng)物的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，分別如表1、表2、表3等所示。
表1反應(yīng)溫度對(duì)結(jié)果的影響
從表1中09批、13批、16批的有關(guān)數(shù)據(jù)可以看出，對(duì)于反應(yīng)
來(lái)說(shuō)，采用同樣的催化劑在相同的反應(yīng)時(shí)間條件下，反應(yīng)溫度在130℃時(shí)主要為1F化合物，第一步氟化是比較容易的，當(dāng)選用140℃反應(yīng)時(shí)，1F化合物開(kāi)始轉(zhuǎn)化成2F化合物，當(dāng)反應(yīng)溫度升高到150℃時(shí)1F化合物明顯地轉(zhuǎn)化為2F化合物，只有當(dāng)溫度升高到180℃時(shí)主要產(chǎn)物才會(huì)是3F化合物。同樣的，對(duì)于反應(yīng)
也是隨溫度的升高，氟化程度越高。說(shuō)明氟化過(guò)程是分步進(jìn)行的，能級(jí)分布也比較明顯，每步反應(yīng)的活化能逐級(jí)上升，要上第三個(gè)氟是比較困難的。
表2無(wú)水氟化氫濃度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
從表2中09-01、09-02或10-01、10-02很容易發(fā)現(xiàn)在相同的溫度條件下，分別采用同樣的催化劑，反應(yīng)6小時(shí)后冷卻放氣泄壓，取樣分析。再補(bǔ)加無(wú)水氟化氫繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。從前后的分析結(jié)果可以看出增加氟化氫的濃度，產(chǎn)物中1F化合物明顯轉(zhuǎn)變成2F化合物。但轉(zhuǎn)化不完全，說(shuō)明濃度的影響不如溫度的影響。
表3催化劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
從表1、表2、表3中可以看出只要有催化劑的存在下氟化反應(yīng)很容易發(fā)生。不管什么條件下0F化合物的含量都很低或沒(méi)有。說(shuō)明上第一個(gè)氟很容易。從表3的有關(guān)數(shù)據(jù)看出在相同的溫度條件下，氟化催化劑三氯化鐵的催化活性最高。
我們分別采用2-氯-4-三氯甲基吡啶和2-氯-5-三氯甲基吡啶作為原料研究了不同原料對(duì)氟化反應(yīng)的影響，從上面的實(shí)驗(yàn)過(guò)程可以發(fā)現(xiàn)2-氯-4-三氯甲基吡啶的氟化要比2-氯-5-三氯甲基吡啶的氟化難得多。要達(dá)到相同的氟化程度，2-氯-4-三氯甲基吡啶的氟化反應(yīng)溫度要高出約50℃以上，而且反應(yīng)時(shí)間也要長(zhǎng)許多。說(shuō)明吡啶環(huán)上4號(hào)位的三氯甲基要比5號(hào)位的三氯甲基更難氟化，所需的活化能更高。
本發(fā)明采用液相氟化的方法，篩選出制備三氟甲基吡啶、二氟一氯甲基吡啶、一氟二氯甲基吡啶類化合物的催化劑和反應(yīng)工藝條件，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)中過(guò)量的HF可循環(huán)套用，產(chǎn)生的HCl可進(jìn)一步制成工業(yè)品，本發(fā)明的產(chǎn)率可達(dá)60％以上，較之以前的氣相氟化法或其它方法有突破性進(jìn)展，并為工業(yè)化生產(chǎn)作好了準(zhǔn)備。
實(shí)施例12-氯-4-一氟二氯甲基吡啶的制備
在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-4-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到200℃后保溫16小時(shí)，最高壓力為9MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到pH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集115～120℃/-0.0985MPa的餾分112.5克，產(chǎn)物2-氯-4-一氟二氯甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為69.23％。
實(shí)施例22-氯-4-二氟一氯甲基吡啶的制備
在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-4-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到215℃后保溫16小時(shí)，最高壓力為11MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集90～95℃/-0.0935MPa的餾分90.5克，產(chǎn)物2-氯-4-二氟一氯甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為60.33％。
實(shí)施例32-氯-4-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-4-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到230℃后保溫16小時(shí)，最高壓力為13MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，精餾收集140～145℃的餾分13.8克，產(chǎn)物2-氯-4-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為10.04％。
實(shí)施例42-氯-5--氟二氯甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-5-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到130℃后保溫4小時(shí)，最高壓力為2.9MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集112～114℃/-0.098Mpa的餾分103克，產(chǎn)物2-氯-5-一氟二氯甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為63.38％。
實(shí)施例52-氯-5-二氟一氯甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-5-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑無(wú)水氯化銅8克。加熱攪拌，升溫到140℃后保溫4小時(shí)，最高壓力為4.8MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集95～100℃/-0.0950Mpa的餾分98克，產(chǎn)物2-氯-5-二氟一氯甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為65.33％。19F-NMR:-27ppm。
實(shí)施例62-氯-5-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-氯-5-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑三氯化鐵8克。加熱攪拌，升溫到150℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為6.0MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，精餾收集148～152℃餾分86.8克，產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為63.13％。19F-NMR:-13ppm。
實(shí)施例74-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的4-三氯甲基吡啶150克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到200℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為9MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集的餾分56.5克，產(chǎn)物4-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為50.35％實(shí)施例83-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的3-三氯甲基吡啶200克，無(wú)水氟化氫100克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到150℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為6.0MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集餾分78克，產(chǎn)物3-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為69.51％。
實(shí)施例92-巰基-5-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-巰基-5-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻4克。加熱攪拌，升溫到150℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為6.0MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，濃縮得黃色固體121克，產(chǎn)物2-巰基-5-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為88.26％。
實(shí)施例102-甲氧基-5-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-甲氧基-5-三氯甲基吡啶175克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻8克。加熱攪拌，升溫到150℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為6.0MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集餾分81.5克，產(chǎn)物2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為60.28％。
實(shí)施例112-(N、N-二甲氨基)-5-三氟甲基吡啶的制備 在0.5升高壓釜中加入含量為98％的2-(N、N-二甲氨基)-5-三氯甲基吡啶183克，無(wú)水氟化氫200克，催化劑五氯化銻15克。加熱攪拌，升溫到150℃后保溫6小時(shí)，最高壓力為6.0MPa。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫。將釜內(nèi)的反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和過(guò)量的原料氟化氫用氫氧化鈉水溶液吸收。釜內(nèi)物料用N2壓入2升冰水中。用5％碳酸鈉水溶液中和到PH=8～9，用乙酸乙酯萃取水溶液，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥4小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收乙酸乙酯，減壓精餾收集餾分98克，產(chǎn)物2-(N、N-二甲氨基)-5-三氟甲基吡啶的含量為98％。反應(yīng)得率為67.50％。
權(quán)利要求
1．一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是在100～250℃、壓力為2～15MPa和催化劑的存在下，分子通式為 的氯甲基吡啶類化合物與無(wú)水氟化氫的摩爾比為1∶2-15，催化劑與氯甲基化合物的重量比為1-10％，發(fā)生氟化反應(yīng)2-40小時(shí)，得到了分子通式為 的一氟、二氟或三氟甲基吡啶類化合物，式中m=0、1或2,n=1、2或3,m＜n,R1=H、HS、CH3O、(CH3)2N或鹵素，所述的催化劑是SbCl5,KBF4,CuCl2或FeCl3。
2．如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是所述的氯甲基吡啶類化合物的分子通式為 ，式中m、R1如權(quán)利要求1所述。
3．如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是所述的氯甲基吡啶類化合物的分子通式為 式中m、R1如權(quán)利要求1所述。
4．如權(quán)利要求2所述的一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是在130～150℃、壓力為2～7MPa和催化劑的存在下， 與無(wú)水氟化氫的摩爾比為1∶5-15，反應(yīng)4-20小時(shí)，式中m、R1、催化劑如權(quán)利要求2所述。
5．如權(quán)利要求3所述的一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是在200～240℃、壓力為6～13MPa和催化劑的存在下， 與無(wú)水氟化氫的摩爾比為1∶5-15，反應(yīng)4-20小時(shí)，式中m、R1、催化劑如權(quán)利要求3所述。
6．如權(quán)利要求1、2或3所述的一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其特征是所述的催化劑是三氯化鐵。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯甲基吡啶類化合物的液相氟化法，其是在100～250℃和高壓下，將氯甲基吡啶類化合物在催化劑的存在下與無(wú)水氟化氫發(fā)生氟化反應(yīng)。本發(fā)明所得的化合物是用于合成高效、低毒含氟農(nóng)藥及殺鼠劑等的重要中間體。
文檔編號(hào)C07D213/26GK1316423SQ0110598
公開(kāi)日2001年10月10日 申請(qǐng)日期2001年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月13日
發(fā)明者沈彪, 司玉貴, 姜標(biāo), 張芳江, 徐德偉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院有機(jī)合成工程研究中心