專利名稱：反－4－異丙基環(huán)己基甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗糖尿病新藥Nateglinide的關(guān)鍵中間體反-4-異丙基環(huán)己基甲酸(Ⅰ)的合成方法。 目前有關(guān)反-4-異丙基環(huán)己基甲酸的合成的文獻報道(Hisashi Shinkai,MasahikoNishikawa,Yusuke Sato et al,J.Med.Chem.1989,32,1436-1441)，反應(yīng)的過程如下式所示 利用二氧化鉑催化氫化枯茗酸(Ⅱ.4-異丙基苯甲酸)，減壓蒸餾分離出順(反)4-異丙基環(huán)己基甲酸的混合物。然后將該混合酸甲酯化，在無氧、無水條件下，利用氫化鈉在150℃進行異構(gòu)化，該合成方法的理論產(chǎn)率約為50.5％(使用高效液相色譜分離)，但是在實驗室實際得到的產(chǎn)率低于24％。而且，該文獻報道的由化合物Ⅱ合成反-4-異丙基環(huán)己基甲酸(Ⅰ)的方法共有四步。該合成方法步驟繁瑣，混合物Ⅲ的分離以及異構(gòu)化條件要求苛刻，難以工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種反-4-異丙基環(huán)己基甲酸的合成方法，其步驟簡單，條件容易控制，適于工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)率較高，從而解決上述已有技術(shù)所存在的問題。
本發(fā)明的合成方法是在高壓釜中，每10g枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化鉑；常溫下，通氫氣，排空氣，通氫氣至壓力為0.5-4MPa(最好為2-4MPa)，攪拌，反復通氫氣至氫氣壓不再下降(通常為2-10小時)，終止反應(yīng)；減壓蒸去溶劑，得到無色液體(Ⅲ)。將Ⅲ溶于10-35％的無機堿(通常為氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鉀或氫氧化鈉)水溶液(Ⅲ與無機堿的摩爾比為1∶3-1∶15；最好為1∶5-1∶103,50-150℃(最好為100℃)回流10-20(最好為15-20)小時，終止反應(yīng)；冷卻，用鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至pH=2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃(文獻報導為94℃)，總產(chǎn)率為22-60％。
本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)過程如下式所示 本發(fā)明以PtO2作催化劑，催化氫化化合物Ⅱ，生成Ⅲ(順反異構(gòu)體混合物)，然后，不需要分離直接利用無機堿催化異構(gòu)化，合成化合物Ⅰ。全合成步驟減少為二步，總產(chǎn)率為22-60％，反應(yīng)條件容易控制。本發(fā)明的合成方法操作簡單，容易進行工業(yè)化生產(chǎn)。
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1在高壓釜中，10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化鉑，通氫氣，排空氣，反復三次。通氫氣至P(H2)=4MPa，攪拌，反復通氫氣至氫氣壓不再下降(約3小時)，終止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，得到無色液體(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)該無色液體懸浮于25ml水中，加入9.3g(29.5mmol)氫氧化鋇八水合物，充分攪拌，100℃回流12小時，終止反應(yīng)，冷卻，過濾，濾液用1mol/L的鹽酸水溶液酸化至pH=2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率60％。
實施例2用1MPa的壓力進行氫化，氫化時間約5小時。其他條件同實施例1。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率60％。
實施例3加入18.6g(59mmol)氫氧化鋇八水合物進行異構(gòu)化。其他條件同實施例1。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率41％。
實施例4加入13.9g(44.1mmol)氫氧化鋇八水合物進行異構(gòu)化。其他條件同實施例1。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率54％。
實施例5在高壓釜中，10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化鉑，常溫下，通氫氣，排空氣，反復三次。通氫氣至P(H2)=4MPa，攪拌，反復通氫氣至氫氣壓不再下降(約3小時)，終止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，得到無色液體(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)該無色液體溶于33ml 10％氫氧化鉀(58.9mmol)水溶液中，充分攪拌，100℃回流18小時，終止反應(yīng)，冷卻，用1mol/L的鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至pH=2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為58％。
實施例6其他條件同實施例5，異構(gòu)化15小時。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為58％。
實施例7其他條件同實施例5，異構(gòu)化10小時。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為52％。
實施例8將1g(Ⅲ)溶于26.4ml 10％的氫氧化鉀(47.1mmol)水溶液中，其他條件同實施例5，進行異構(gòu)化。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為55％。
實施例9將1g(Ⅲ)溶于16.5ml 10％的氫氧化鉀(29.5mmol)水溶液中，其他條件同實施例5，進行異構(gòu)化。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為30％。
實施例10在高壓釜中，10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化鉑，常溫下，通氫氣，排空氣，反復三次。通氫氣至P(H2)=4MPa，攪拌，反復通氫氣至氫氣壓不再下降(約3小時)，終止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑，得到無色液體(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)該無色液體溶于28.3ml 10％氧氧化鈉(70.8mmol)水溶液中，充分攪拌，100℃回流20小時，終止反應(yīng)，冷卻，用1mol/L的鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至pH=2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為47％。
實施例11其他條件同實施例10，異構(gòu)化15小時。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為47％。
實施例12其他條件同實施例10，異構(gòu)化10小時。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為22％。
實施例13將1g(Ⅲ)溶于23.6ml 10％的氫氧化鈉(59mmol)水溶液中，其他條件同實施例10，進行異構(gòu)化。得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)，mp=93-94℃，總產(chǎn)率為47％。
實施例14將1g(Ⅲ)溶于11.8ml 10％的氫氧化鈉(29.5mmol)水溶液中，其他條件同實施例10，進行異構(gòu)化。未得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)。
目的產(chǎn)物(反-4-異丙基環(huán)己基甲酸)結(jié)構(gòu)的確證熔點93-94℃(文獻報道為94℃)FABM++1=171H1-NMR反-4-異丙基環(huán)己基甲酸與順-4-異丙基環(huán)己甲酸的H1-NMR的特征化學位移分別為反-4-異丙基環(huán)己基甲酸，δ=2.081(九重峰，甲醇作溶劑，C1-H)；順-4-異丙基環(huán)己甲酸，δ=2.34(五重峰，甲醇作溶劑，C1-H)。
權(quán)利要求
1.一種反-4-異丙基環(huán)己基甲酸(Ⅰ)的合成方法，其特征是在高壓釜中，每10g枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化鉑；常溫下，通氫氣，排空氣，攪拌，反復通氫氣至氫氣壓不再下降，終止反應(yīng)；減壓蒸去溶劑，得到無色液體(Ⅲ)；將Ⅲ溶于10-35％的無機堿水溶液，(Ⅲ)與無機堿的摩爾比為1∶3-1∶15，50-150℃回流10-20小時，終止反應(yīng)；冷卻，用鹽酸水溶液酸化反應(yīng)液至pH=2，析出白色固體，過濾，白色固體用甲醇重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是通氫氣至壓力為0.5-4MPa。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所用無機堿為氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征是(Ⅲ)與無機堿的摩爾比為1∶5-1∶10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是(Ⅲ)與無機堿溶液的回流溫度為100℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是(Ⅲ)與無機堿溶液的回流時間為15-20小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗糖尿病新藥Nateglinide的關(guān)鍵中間體反－4－異丙基環(huán)己基甲酸的合成方法。將枯茗酸的氫化混合物利用無機堿催化異構(gòu)化,合成反－4－異丙基環(huán)己基甲酸。合成方法步驟少,操作簡單,容易控制,易于進行工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的總產(chǎn)率可高達60%。
文檔編號C07C51/36GK1319583SQ01107459
公開日2001年10月31日 申請日期2001年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者古練權(quán), 安林坤, 馬林, 郭新東, 黃志紓 申請人:中山大學, 廣州邁特中大生物科技有限公司