專利名稱：3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的化學(xué)合成工藝，特別涉及制備一種質(zhì)子泵抑制劑—雷貝拉唑的中間體3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制備工藝。
3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑是一種質(zhì)子泵抑制劑—雷貝拉唑的中間體，雷貝拉唑是繼噢美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑之后第四個上市的質(zhì)子泵抑制劑，它對胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍均有較好療效。
現(xiàn)有技術(shù)中制備3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的工藝一般分為六步反應(yīng)，如US5,054,552中揭示的制備方法(1)將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氯化成4-氯-2，3-二甲基吡啶，產(chǎn)物用二氯甲烷或氯仿提取、濃縮，水層產(chǎn)生大量廢酸水；(2)將4-氯-2，3-二甲基吡啶與3-甲氧基丙醇、NaH反應(yīng)，生成物用柱層析提純，得2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物；(3)將2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物進(jìn)行?；磻?yīng)生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)將2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進(jìn)行水解反應(yīng)生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)將2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進(jìn)行氯化反應(yīng)生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(6)將2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成物用柱層析提純，得3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
現(xiàn)有技術(shù)中存在以下不足1.收率低，六步反應(yīng)總收率只有約8％，副產(chǎn)物多，易產(chǎn)生大量“三廢”且處理困難；2.第一步采用氯化反應(yīng)，易產(chǎn)生大量廢水，造成環(huán)境污染；3.產(chǎn)物多采用柱層析法提純，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；
4.第二步反應(yīng)中用NaH作原料，NaH非?；顫?，反應(yīng)危險系數(shù)大，而且價格昂貴，生產(chǎn)成本高。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不用氯化反應(yīng)，通過五步反應(yīng)，生產(chǎn)成本低且適用于工業(yè)化制備3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的的制備工藝。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種適用于工業(yè)化制備3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的制備工藝，是由五步反應(yīng)組成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與3-甲氧基-1-丙醇反應(yīng)生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物經(jīng)?；磻?yīng)生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)水解反應(yīng)生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)氯化反應(yīng)生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)縮合反應(yīng)生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
第一步反應(yīng)是制備生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物，將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物溶于3-甲氧基丙醇中，加入無水碳酸鉀，升溫至115～120℃，反應(yīng)48小時，用薄層測定反應(yīng)終點，減壓蒸去未反應(yīng)的3-甲氧基丙醇，殘留物加水溶解，用氯仿提取，氯仿層用水洗后，用無水硫酸鎂干燥、濃縮，得生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物。
第二步反應(yīng)將上步生成的生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物加入到AC2O中，升溫至90～110℃，反應(yīng)2小時，板層測定終點，減壓蒸出AC2O與HAC，加入飽和的NaHCO3水溶液，中和殘余的醋酐，用氯仿提取，硫酸鎂干燥氯仿層，濃縮得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第三步反應(yīng)將第二步制備的2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到甲醇和氫氧化鈉溶液中，升溫回流反應(yīng)3小時，板層測定反應(yīng)終點，蒸出甲醇，加水，用氯仿提取，硫酸鎂干燥，濃縮提取液，得2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第四步反應(yīng)將第三步制備的2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到CH2Cl2中，降溫到0℃；再將SOCl2溶于CH2Cl2中，保持0℃，滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)3小時，板層測定反應(yīng)終點。到終點后，加入異丙醇或叔丁醇終止反應(yīng)，蒸出CH2Cl2，殘留物加碳酸氫鈉飽和溶液，用CH2Cl2提取，提取液用活性炭脫色，硫酸鎂干燥，濃縮得2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第五步反應(yīng)將第四步制備的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到2-巰基-1-H苯并咪唑、甲醇、氫氧化鈉的混和溶液中，(其摩爾配比為2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶∶苯并咪唑∶氫氧化鈉＝1∶1.1∶1.1)，回流反應(yīng)3小時，蒸出醇，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用CH2Cl2提取，提取液用活性碳脫色，硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物在乙酸乙酯—正己烷(體積比＝7∶3)中重結(jié)晶，得粗品，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，可得含量98.5％以上的精品。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點1)提高了收率，大大降低了成本；2)使用化學(xué)精制法，易于工業(yè)化生產(chǎn)；3)去掉氯化反應(yīng)，不僅提高收率(五步反應(yīng)總收率以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物計為21.34％)、降低成本，還減少了“三廢”；4)用碳酸鉀代替NaH，不僅可降低成本，還減少了生產(chǎn)過程中的危險性。
下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明實施例(1)4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物的制備將70克2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入1000毫升四口反應(yīng)瓶中，加入680毫升3-甲氧基1-丙醇，升溫(約50℃)使2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物全部溶解，加入69克無水碳酸鉀，升溫至115～120℃，攪拌反應(yīng)48小時后，用薄板測定反應(yīng)終點，反應(yīng)完全后，減壓蒸去3-甲氧基-1-丙醇，殘留物降溫至80℃，加入400毫升約60℃的熱水，再降到常溫，用200毫升三氯甲烷提取三次，提取液用200毫升水洗滌后，用硫酸鎂干燥，經(jīng)濃縮得4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物50克，含量95％。
(2)2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶的制備上步產(chǎn)物50克加入醋酸酐800毫升，升溫到100～105℃反應(yīng)2小時，減壓蒸出醋酸酐，加入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液，用200毫升氯仿提取三次，提取液濃縮，得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶48克。
(3)2-氫氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制備上步反應(yīng)的產(chǎn)物48克加入800毫升甲醇120毫升2N氫氧化鈉，升溫回流反應(yīng)2小時，板層測定反應(yīng)終點，蒸出甲醇，殘留物加入400毫升水，再用200毫升氯仿提取，硫酸鎂干燥，濃縮得2-氫氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶29克。
(4)2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制備上步反應(yīng)產(chǎn)物溶于300毫升CH2Cl2中降溫到0℃，然后將21.2克SOCl2溶于200毫升CH2Cl2的溶液中，緩慢滴入反應(yīng)瓶中，于0℃反應(yīng)3小時，板層測定終點，加入5毫升異丙醇，0℃攪拌反應(yīng)20分鐘，升溫蒸出CH2Cl2，殘留物加入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液，用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液加入活性碳脫色，加入硫酸鎂干燥，濃縮，得2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶31.5克。
(5)4[(3-甲氧基)丙氧基]3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的制備將22.7克2-巰基-1-H苯并咪唑、75毫升2N的氫氧化鈉、600毫升甲醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，再加入上步反應(yīng)的產(chǎn)物31.5克，升溫回流反應(yīng)3小時，蒸出溶劑，殘留物加入飽和碳酸氫鈉400毫升，攪拌30分鐘，再用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液用硫酸鎂干燥，用活性碳脫色，濃縮，再在乙酸乙酯—正丁烷(體積比＝7∶3)中重結(jié)晶，得粗品33克。
粗品再于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得精品4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑30.5克。
五步反應(yīng)總收率(以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物計)為21.34％。
權(quán)利要求
1.一種3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制備工藝，其特征在于該工藝由五步反應(yīng)組成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與3-甲氧基-1-丙醇反應(yīng)生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物經(jīng)?；磻?yīng)生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)水解反應(yīng)生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)氯化反應(yīng)生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經(jīng)縮合反應(yīng)生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于(1)步反應(yīng)是在無水碳酸鉀存在下，反應(yīng)溫度是115～120℃。
3.按照權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于(2)步反應(yīng)采用醋酸酐作?；瘎?，反應(yīng)溫度為90～110℃。
4.按照權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于(4)步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃。
5.按照權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于(4)步反應(yīng)結(jié)束后，用本醇中止反應(yīng)。
6.按照權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于(5)步反應(yīng)的產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯和正己烷混合物重結(jié)晶后再用乙酸乙酯精制。
7.按照權(quán)利要求6所述的制備工藝，其特征在于，乙酸乙酯與正己烷的體積之比為7∶3。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備質(zhì)子泵抑制劑－雷貝拉唑的中間體3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制備工藝。本發(fā)明不用氯化反應(yīng),直接通過五步反應(yīng),生產(chǎn)成本低且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明具有如下優(yōu)點;1)提高了收率,大大降低了成本;2)使用化學(xué)精制法,易于工業(yè)化生產(chǎn);3)去掉氯化反應(yīng),不僅提高收率、降低成本,還減少了“三廢”;4)用碳酸鉀代替NaH,不僅可降低成本,還減少了生產(chǎn)過程中的危險性。
文檔編號C07D235/00GK1370771SQ0110781
公開日2002年9月25日 申請日期2001年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者顏如和, 江爾勝, 李俊 申請人:山東新華制藥股份有限公司