專(zhuān)利名稱(chēng)：一種孕甾二酮化合物,其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種孕甾二酮化合物，具體地，涉及一種11-(3，4-二甲基-3-烯-戊酰氧基)、12-乙酰氧基-3，20-孕甾二酮化合物，其制備方法和在治療肺癌中的應(yīng)用。
金絲矮陀托在民間用于治療胃病、胃潰瘍等，效果較好。該屬黃楊科植物中頂生富貴草(Pachysandra terminalis)的化學(xué)成分曾由日本京都大學(xué)學(xué)者菊池教授進(jìn)行過(guò)詳細(xì)研究，從中分離鑒定了27個(gè)甾體生物堿和4個(gè)三萜化合物，這類(lèi)生物堿絕大多數(shù)為新天然有機(jī)化合物而被稱(chēng)為富貴草生物堿。本發(fā)明人從80年代末系統(tǒng)進(jìn)行黃楊科生物堿成分的研究，從金絲矮陀托中分離出27個(gè)甾體生物堿成分，有24個(gè)為新天然有機(jī)化合物，這類(lèi)化合物有一定的抗?jié)兓钚?，但從未有抗癌活性的?bào)道。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有藥用價(jià)值的11-(3，4-二甲基-3-烯-戊酰氧基)，12-乙酰氧基-3，20-孕甾二酮化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種從金絲矮陀托植物中提取本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種治療肺癌的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供式(I)化合物在制備治療肺癌的藥物方面的應(yīng)用。
發(fā)明人由金絲矮陀托(Pachysandra axillaris Franch)全株植物中分離出一種新的11-(3，4-二甲基-3-烯-戊酰氧基)，12-乙酰氧基-3，20-孕甾二酮化合物，該化合物具有有價(jià)值的藥物活性，這種活性是現(xiàn)有該種植物提取物所不具備的。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案下述結(jié)構(gòu)式(I)化合物 本發(fā)明同時(shí)提供了式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟取金絲矮陀托(Pachysandra axillaris Franch)全株植物，用乙醇提取，所得浸膏用5％的醋酸溶解后過(guò)濾，濾液酸水部分用氨水堿化后，用氯仿萃取，再次用氯仿溶解后，用3％鹽酸萃取，得氯仿萃取物，溶于氯仿后，用pH＝6.8，5.1，3.0緩沖溶液分配，殘余的氯仿部分用丙酮處理，并反復(fù)用氧化鋁、硅膠等柱層析分離，得式(I)化合物。
下述對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物(簡(jiǎn)稱(chēng)PA-III)對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性非常顯著，對(duì)甾體生物堿類(lèi)化合物來(lái)說(shuō)是十分有意義的試驗(yàn)采用LLC細(xì)胞培養(yǎng)于含有5％滅活牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中。SRB(sulforhodamine B)檢測(cè)時(shí)，則培養(yǎng)于含有7％滅活牛血清的RPM1-1640培養(yǎng)基中。用培養(yǎng)基調(diào)細(xì)胞濃度至4-5×105細(xì)胞/毫升，以每孔100微升接種到96孔微量板。培養(yǎng)一天后(另設(shè)對(duì)照)，加入化合物，在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時(shí)。然后用50微升50％的三氯乙酸溶液4℃，固定一小時(shí)，自來(lái)水洗5次，空氣干燥。每孔滴加SRB溶液(0.4％，1％的乙酸配制)50微升，室溫染色30分鐘，殘留的染液用1％的乙酸洗去，空氣干燥。每孔加100微升的Tris緩沖液(10mM，pH10.5)，用微量板閱讀儀540nm測(cè)定OD值。計(jì)算生長(zhǎng)抑制如下抑制率(％)＝(OD化合物－OD空白)/OD對(duì)照－OD空白)×10050％生長(zhǎng)抑制(ED50)用Probit方法計(jì)算PA-III化合物對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性ED50＝0.02μg/ml；而陽(yáng)性對(duì)照結(jié)果為三尖杉酯堿對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性ED50＝0.02μg/ml；高三尖杉酯堿對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性ED50＝0.15μg/ml；Adriamycin對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性ED50＝0.06μg/ml；上述試驗(yàn)結(jié)果表明PA-III化合物對(duì)路易斯肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性非常顯著，對(duì)甾體生物堿類(lèi)化合物來(lái)說(shuō)是十分有意義的。
本發(fā)明的治療肺癌的藥物組合物含有治療有效量的上述式(I)化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備治療肺癌的藥物。
上面所述藥學(xué)上可接受的載體是批藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂粘土；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中如入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明化合物可以組合物的形式通過(guò)口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的因體制劑如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿、酏劑等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、和注射劑。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％-95％的活性成分。
本發(fā)明化合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度，其日劑量可以是0.01-10mg/kg體重，優(yōu)選0.1-5mg/kg體重。可以一次或多次使用。


圖1為本發(fā)明化合物分子相對(duì)構(gòu)型圖；圖2為本發(fā)明化合物分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖3為本發(fā)明化合物晶胞沿b方向投影圖；圖4為本發(fā)明化合物的提取分離流程圖。
下面結(jié)合本發(fā)明的附圖用本發(fā)明的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
實(shí)施例111-(3，4-二甲基-3-烯-戊酰氧基)，12-乙酰氧基-3，20-孕甾二酮化合物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)PA-III化合物)的制備采集金絲矮陀托(Pachysandra axillaris Franch)全株植物樣品45公斤，晾干后用乙醇提取，所得浸膏2公斤用5％的醋酸溶解后過(guò)濾，濾液酸水部分用氨水堿化以后，用氯仿萃取，得萃取物928克。氯仿萃取再次用氯仿溶解后，用3％鹽酸萃取，得氯仿萃取物(PA-W)832克，溶于氯仿后，用pH＝6.8，5.1，3.0緩沖溶液分配，殘余的氯仿部分為PA-W-A，該部分用丙酮等處理，并反復(fù)用氧化鋁、硅膠等柱層析分離，得到甾體生物堿化合物PA-III約75毫克。(具體提取分離過(guò)程可見(jiàn)圖4提取分離流程圖)，從該植物分離得到27個(gè)甾體生物堿化合物，PA-III為其中之一。
PA-III化合物結(jié)構(gòu)確定PA-III化合物，無(wú)色針狀晶體(丙酮)，熔點(diǎn)℃，易溶于氯仿、呲啶，溶于甲醇、乙酸乙酯、DMSO等，不溶于水。紅外光譜(IR)，v(KBr)3460，3400，2970，2920，2880，1735，1710，1370，1240，1175，1150，1030cm-1。質(zhì)譜(EI-MS，70eV)500(M+，11)，440(42)，373(10)，331(53)，313(100，基峰)，295(30)，270(63)，203(52)，161(47)，145(45)，110(84)，95(60)，83(85)，67(57)。
氫核磁共振譜(1H NMR)δ(CDCl3)5.523(1H，dd，J＝9.6Hz，H-11)，4.783(1H，d，J＝9.6Hz，H-12)，，2.898(2H，d，J＝9.6Hz，＝CH-CH2)，1.990(3H，s，OCOCH3)，1.925(3H，s，COCH3-21)，1.651，1.639(2×3H，s，＝C(CH3)2)，1.610(3H，brs，＝CCH3)，1.116(3H，s，19-CH3)，0.950(3H，s，18-CH3)ppm.碳核磁共振譜(13C NMR和DEPT)δ(CDCl3)38.2(CH2，C-1)，38.0(CH2，C-2)，210.8(C，C-3)，44.8(CH2，C-4)，46.8(CH，C-5)，29.2(CH2，C-6)，31.4(CH2，C-7)，33.9(CH，C-8)，55.6(CH，C-9)，37.3(C，C-10)，72.1(CH，C-11)，82.3(CH，C-12)，47.8(C，C-13)，52.6(CH，C-14)，24.3(CH2，C-15)，26.2(CH2，C-16)，60.8(CH，C-17)，9.80(CH3，C-18)，11.7(CH3，C-19)，209.2(C，C-20)，30.9(CH3，C-21)；11-位取代171.4(C，C-1’)，40.5(CH2，C-2’)，119.9(C＝，C-3’)，129.2(CH2，C-3’)，19.4(CH3，C-4’)，20.6(2×CH3，C-5’，6’)；12-取代171.2(C，CO)，21.0(CH3，COCH3)ppm.
PA-III化合物的X-單晶衍射結(jié)構(gòu)分析PA-III晶體無(wú)色透明，衍射實(shí)驗(yàn)用晶體大小0.77×0.070.50mm，屬單斜晶系，空間群為C2，晶胞參數(shù)a＝18.998(7)b＝6.517(1)，c＝23.475(6)A，β＝94.68(1)，晶胞體積為V＝2896.7(14)A，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。
用DIP2030K面探儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射、石墨單色器，晶體距IP板距離為100mm，管壓50kv，管流90mA，ω掃描方式，掃描2次，回?cái)[角度Δφ＝5，間隔5，2θ范圍0～50，共收集36幅畫(huà)面，獲得獨(dú)立衍射點(diǎn)1553個(gè)，其中或觀察點(diǎn)F≥8.0，бF為1324個(gè)。
在微機(jī)上用直接法(SHELXS-86)解析晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)定嘗試分子式為，從F圖上獲得31個(gè)原子位置，用最小二乖法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)，交迭使用最小二乖法與差值付里中綜合法獲得全部36個(gè)非氫原子位置，判斷原子種類(lèi)，并用最小二乖法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)，用幾何計(jì)算法與差值付里葉綜合法獲得全部氫原子位置。最終可靠因子為R＝0.066，R＝0.062，S＝3.739。正確分子式應(yīng)為CHO，計(jì)算晶體密度Dc＝1.148g/cm.(Δ/б＝0.057，(Δp)＝-0.180d/A，Δp＝0.160e/A。
表1為本發(fā)明化合物的原子坐標(biāo)，表2為本發(fā)明化合物的鍵長(zhǎng)、鍵角值。
結(jié)果表明PA-III化合物為甾體類(lèi)化合物，A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)均呈椅式構(gòu)象，D環(huán)呈信封式構(gòu)象。A/B反式，B/C反式，C/D反式。由于晶體小，且晶體的衍射能力弱，所以收集到的衍射點(diǎn)數(shù)目少，造成原子坐標(biāo)、鍵長(zhǎng)、鍵角值偏差較大。分子中O、O、C、C、C呈部分位置無(wú)序，致使其溫度因子值偏高。
依據(jù)以上的波譜數(shù)據(jù)解析，PA-III化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以確定為如圖1，系統(tǒng)命名為11-(3，4-二甲基-3-烯-戊酰氧基)，12-乙酰氧基-3，20-
表1 本發(fā)明化合物的原子坐標(biāo)x y z Biso01 .3201(4) .7571 .0002(3) 9.9(5)02 .4229(2) 1.1827(9).2371(1) 3.7(2)03 .3984(3) 1.5188(11) .2259(3) 7.3(4)04 .4113(3) 1.2706(11) .3473(2) 5.6(3)05 .4986(5) 1.0723(20) .3859(5) 16.5(8)06 .3559(5) 1.2372(15) .4682(3) 10.3(5)C1 .3634(4) 1.0296(15) .1283(3) 4.6(4)C2 .3475(5) 1.0408(17) .0621(3) 5.6(5)C3 .3048(5) .8571(18) .0418(3) 6.0(5)C4 .2412(4) .8122(15) .0722(3) 5.0(4)C5 .2592(4) .8075(13) .1374(3) 4.1(4)C6 .1945(4) .7492(15) .1681(3) 5.1(4)C7 .2129(4) .7164(15) .2309(3) 5.1(4)C8 .2498(4) .9074(14) .2593(3) 4.1(4)C9 .3166(4) .9649(13) .2266(3) 3.9(4)C10.2959(4) 1.0052(13) .1613(3) 3.9(4)C11.3550(4) 1.1450(14) .2600(3) 3.8(4)C12.3755(4) 1.0874(14) .3220(3) 4.6(4)C13.3112(4) 1.0353(15) .3547(3) 4.7(4)C14.2744(5) .8552(15) .3203(3) 4.9(4)C15.2201(5) .7828(17) .3615(4) 5.9(5)C16.2559(5) .8082(20) .4218(4) 7.5(6)C17.3280(5) .9295(17) .4121(3) 6.0(5)C18.2489(5) 1.1988(15) .1519(3) 5.0(4)C19.2623(5) 1.2292(16) .3580(4) 5.9(5)C20.4382(4) 1.3771(16) .2249(3) 4.9(4)C21.5147(5) 1.3911(16) .2099(4) 5.5(5)C22.5323(4) 1.6023(16) .1854(4) 5.6(5)C23.5526(5) 1.7650(19) .2303(5) 7.9(7)C24.5307(5) 1.6339(17) .1298(4) 6.2(5)C25.5491(5) 1.8389(20) .1027(5) 8.2(7)C26.5088(6) 1.4731(21) .0850(4) 8.5(7)C27.4739(6) 1.2364(24) .3787(5) 10.0(8)C28.5025(7) 1.4424(24) .4029(5) 10.7(8)C29.3521(6) 1.0567(21) .4655(4) 7.9(7)C30.3746(7) .915 (3).5189(4) 11.2(10)H 1A .392 1.167.144 5.6H 1B .398 .898.138 5.6H 2A .397 1.046.042 7.3H 2B .319 1.183.051 7.3H 4A .198 .928.062 6.1H 4B .216 .663.058 6.1H 5.296 .681.145 5.5H 6A .156 .875.162 5.9H 6B .170 .613.149 5.9H 7A .166 .681.252 6.1H 7B .249 .588.237 6.1H 8 .212 1.038.257 5.2H 9.352 .835 .230 4.9H11.320 1.281 .258 4.5H12.411 .956 .323 5.3H14.312 .734 .319 5.9H15A .171 .874 .355 6.8H15B .204 .622 .352 6.8H16A .223 .895 .450 8.0H16B .267 .658 .443 8.0H17.368 .813 .406 7.3H18A .232 1.218 .108 6.0H18B .282 1.335 .165 6.0H18C .206 1.183 .179 6.0H19A .207 1.187 .354 7.2H19B .271 1.339 .324 7.2H19C .276 1.298 .400 7.2H21A .552 1.363 .249 6.5H21B .526 1.272 .179 6.5H23A .568 1.910 .216 9.0H23B .593 1.710 .264 9.0H23C .504 1.783 .252 9.0H25A .563 1.946 .137 9.5H25B .499 1.898 .079 9.5H25C .589 1.815 .074 9.5H26A .505 1.333 .110 9.1H26B .552 1.459 .059 9.1H26C .459 1.520 .062 9.1H28A .546 1.485 .38012.7H28B .518 1.419 .44712.7H28C .457 1.560 .39712.7H30A .346 .768 .51511.7H30B .363 .986 .55811.7H30C .433 .883 .51911.7Biso is the Mean of the Principal Axes of the Thermal Ellipsoid
表2本發(fā)明化合物的鍵長(zhǎng)、鍵角值O(1)-C(3) 1.227(10) C(14)-C(15) 1.545(12)O(2)-C(11) 1.458(8)C(14)-H(14) 1.069(19)O(2)-C(20) 1.336(11) C(15)-C(16) 1.529(13)O(3)-C(20) 1.195(11) C(15)-H(15A) 1.115(18)O(4)-C(12) 1.476(11) C(15)-H(15B) 1.108(21)O(4)-C(27) 1.366(12) C(16)-C(17) 1.613(15)O(5)-C(27) 1.174(19) C(16)-H(16A) 1.096(18)O(6)-C(29) 1.180(16) C(16)-H(16B) 1.102(21)C(1)-C(2) 1.561(10) C(17)-C(29) 1.542(14)C(1)-C(10) 1.559(11) C(17)-H(17) 1.094(20)C(1)-H(1A) 1.093(19) C(18)-H(18A) 1.071(13)C(1)-H(1B) 1.096(19) C(18)-H(18B) 1.116(20)C(2)-C(3) 1.502(14) C(18)-H(18C) 1.074(15)C(2)-H(2A) 1.094(16) C(19)-H(19A) 1.089(17)C(2)-H(2B) 1.093(20) C(19)-H(19B) 1.091(17)C(3)-C(4) 1.483(13) C(19)-H(19C) 1.092(15)C(4)-C(5) 1.541(10) C(20)-C(21) 1.526(12)C(4)-H(4A) 1.119(18) C(21)-C(22) 1.539(14)C(4)-H(4B) 1.122(20) C(21)-H(21A) 1.120(14)C(5)-C(6) 1.524(11) C(21)-H(21B) 1.090(19)C(5)-C(10) 1.548(12) C(22)-C(23) 1.523(15)C(5)-H(5) 1.090(19) C(22)-C(24) 1.320(13)C(6)-C(7) 1.501(11) C(23)-H(23A) 1.053(21)C(6)-H(6A) 1.105(19) C(23)-H(23B) 1.116(17)C(6)-H(6B) 1.090(19) C(23)-H(23C) 1.103(17)C(7)-C(8) 1.552(13) C(24)-C(25) 1.532(16)C(7)-H(7A) 1.090(16) C(24)-C(26) 1.517(16)C(7)-H(7B) 1.085(19) C(25)-H(25A) 1.075(20)C(8)-C(9) 1.581(11) C(25)-H(25B) 1.127(17)C(8)-C(14) 1.509(10) C(25)-H(25C) 1.074(16)C(8)-H(8) 1.110(19) C(26)-H(26A) 1.092(21)C(9)-C(10) 1.574(10) C(26)-H(268) 1.072(18)C(9)-C(11) 1.559(12) C(26)-H(26C) 1.094(18)C(9)-H(9) 1.079(19) C(27)-C(28) 1.538(19)C(10)-C(18) 1.551(12) C(28)-H(28A) 1.066(19)C(11)-C(12) 1.523(10) C(28)-H(28B) 1.071(16)C(11)-H(11) 1.102(19) C(28)-H(28C) 1.149(23)C(12)-C(13) 1.534(11) C(29)-C(30) 1.586(17)C(12)-H(12) 1.087(19) C(30)-H(30A) 1.107(25)C(13)-C(14) 1.557(13) C(30)-H(30B) 1.071(19)C(13)-C(17) 1.523(12) C(30)-H(30C) 1.126(20)C(13)-C(19) 1.574(13)C(11)-O(2)-C(20) 116.9(6)C(15)-C(14)-H(14) 106.4(11)C(12)-O(4)-C(27) 116.0(9)C(14)-C(15)-C(16) 106.1(7)C(2)-C(1)-C(10) 113.6(6)C(14)-C(15)-H(15A) 110.9(10)C(2)-C(1)-H(1A) 110.1(9)C(14)-C(15)-H(15B) 110.7(10)C(2)-C(1)-H(1B) 108.4(9)C(16)-C(15)-H(15A) 111.7(10)C(10)-C(1)-H(1A) 108.6(9)C(16)-C(15)-H(15B) 112.5(10)C(10)-C(1)-H(1B) 108.6(10) H(15A)-C(15)-H(15B) 105.0(14)H(1A)-C(1)-H(1B) 107.4(13) C(15)-C(16)-C(17) 103.9(7)C(1)-C(2)-C(3) 109.6(7)C(15)-C(16)-H(16A) 112.3(11)C(1)-C(2)-H(2A) 109.7(9)C(15)-C(16)-H(16B) 111.4(12)C(1)-C(2)-H(2B) 108.6(9)C(17)-C(16)-H(16A) 111.1(13)C(3)-C(2)-H(2A) 110.4(12) C(17)-C(16)-H(16B) 111.6(11)C(3)-C(2)-H(2B) 111.1(11) H(16A)-C(16)-H(16B) 106.7(13)H(2A)-C(2)-H(2B) 107.5(14) C(13)-C(17)-C(16) 103.2(7)O(1)-C(3)-C(2) 121.3(8)C(13)-C(17)-C(29) 120.2(9)O(1)-C(3)-C(4) 122.2(9)C(13)-C(17)-H(17) 107.6(9)C(2)-C(3)-C(4) 116.4(7)C(16)-C(17)-C(29) 110.3(7)C(3)-C(4)-C(5) 111.0(6)C(16)-C(17)-H(17) 106.6(13)C(3)-C(4)-H(4A) 111.8(11) C(29)-C(17)-H(17) 108.1(10)C(3)-C(4)-H(4B) 111.5(10) C(10)-C(18)-H(18A) 110.9(12)C(5)-C(4)-H(4A) 108.7(9)C(10)-C(18)-H(18B) 105.0(10)C(5)-C(4)-H(4B) 109.8(9)C(10)-C(18)-H(18C) 107.1(12)H(4A)-C(4)-H(4B) 103.8(13) H(18A)-C(18)-H(18B) 107.5(14)C(4)-C(5)-C(6) 110.6(6)H(18A)-C(18)-H(18C) 113.4(12)C(4)-C(5)-C(10) 113.6(7)H(18B)-C(18)-H(18C) 109.8(13)C(4)-C(5)-H(5) 105.4(9)C(13)-C(19)-H(19A) 111.3(13)C(6)-C(5)-C(10) 113.1(6)C(13)-C(19)-H(19B) 111.2(11)C(6)-C(5)-H(5) 105.6(10) C(13)-C(19)-H(19C) 105.9(11)C(10)-C(5)-H(5) 107.9(10) H(19A)-C(19)-H(19B) 108.0(13)C(5)-C(6)-C(7) 111.5(6)H(19A)-C(19)-H(19C) 110.3(12)C(5)-C(6)-H(6A) 107.8(11) H(19B)-C(19)-H(19C) 110.1(15)C(5)-C(6)-H(6B) 109.9(10) O(2)-C(20)-O(3) 125.4(7)C(7)-C(6)-H(6A) 109.7(9)O(2)-C(20)-C(21)109.5(8)C(7)-C(6)-H(6B) 110.8(10) O(3)-C(20)-C(21)125.0(9)H(6A)-C(6)-H(6B) 106.9(13) C(20)-C(21)-C(22) 112.3(8)C(6)-C(7)-C(8) 111.6(7)C(20)-C(21)-H(21A) 110.1(10)C(6)-C(7)-H(7A) 110.3(9)C(20)-C(21)-H(21B) 111.0(11)C(6)-C(7)-H(7B) 109.2(9)C(22)-C(21)-H(21A) 108.0(12)C(8)-C(7)-H(7A) 109.4(11) C(22)-C(21)-H(21B) 109.2(11)C(8)-C(7)-H(7B) 107.8(11) H(21A)-C(21)-H(21B) 105.9(13)H(7A)-C(7)-H(7B) 108.4(14) C(21)-C(22)-C(23) 114.5(8)C(7)-C(8)-C(9) 109.5(6)C(21)-C(22)-C(24) 121.4(9)C(7)-C(8)-C(14) 108.8(7)C(23)-C(22)-C(24) 124.1(10)C(7)-C(8)-H(8) 109.1(10) C(22)-C(23)-H(23A) 117.7(12)C(9)-C(8)-C(14) 108.4(6)C(22)-C(23)-H(23B) 113.1(13)C(9)-C(8)-H(8) 109.8(10) C(22)-C(23)-H(23C) 103.1(11)C(14)-C(8)-H(8) 111.3(8)H(23A)-C(23)-H(23B) 108.7(14)C(8)-C(9)-C(10) 111.4(6)H(23A)-C(23)-H(23C) 108.7(16)C(8)-C(9)-C(11) 107.2(6)H(23B)-C(23)-H(23C) 104.4(13)C(8)-C(9)-H(9) 107.1(10) C(22)-C(24)-C(25) 124.0(10)C(10)-C(9)-C(11) 115.7(7)C(22)-C(24)-C(28) 124.0(10)C(10)-C(9)-H(9) 108.3(8)C(25)-C(24)-C(26) 112.0(8)C(11)-C(9)-H(9) 106.7(10) C(24)-C(25)-H(25A) 108.2(12)C(1)-C(10)-C(5) 105.6(6)C(24)-C(25)-H(25B) 106.8(12)C(1)-C(10)-C(9) 110.5(6)C(24)-C(25)-H(25C) 109.6(14)C(1)-C(10)-C(18) 109.5(7)H(25A)-C(25)-H(25B) 106.4(16)C(5)-C(10)-C(9) 106.5(6)H(25A)-C(25)-H(25C) 114.8(15)C(5)-C(10)-C(18) 112.9(6)H(25B)-C(25)-H(25C) 110.7(13)C(9)-C(10)-C(18) 111.8(6)C(24)-C(26)-H(26A) 103.8(11)O(2)-C(11)-C(9) 109.5(6)C(24)-C(26)-H(26B) 106.1(13)O(2)-C(11)-C(12) 103.2(6)C(24)-C(26)-H(26C) 108.9(14)O(2)-C(11)-H(11) 112.8(10) H(26A)-C(26)-H(26B) 109.1(17)C(9)-C(11)-C(12) 111.5(7)H(26A)-C(26)-H(26C) 113.2(15)C(9)-C(11)-H(11) 109.3(10) H(26B)-C(26)-H(26C) 114.8(13)C(12)-C(11)-H(11) 110.4(8)O(4)-C(27)-O(5) 123.1(12)O(4)-C(12)-C(11) 105.1(7)O(4)-C(27)-C(28)108.8(12)O(4)-C(12)-C(13) 109.7(6)O(5)-C(27)-C(28)128.1(10)O(4)-C(12)-H(12) 111.5(10) C(27)-C(28)-H(28A) 108.0(14)C(11)-C(12)-C(13) 112.4(6)C(27)-C(28)-H(28B) 107.3(16)C(11)-C(12)-H(12) 108.5(8)C(27)-C(28)-H(28C) 107.4(12)C(13)-C(12)-H(12) 109.6(11) H(28A)-C(28)-H(28B) 111.3(14)C(12)-C(13)-C(14) 104.4(6)H(28A)-C(28)-H(28C) 111.5(18)C(12)-C(13)-C(17) 115.2(7)H(28B)-C(28)-H(28C) 111.1(15)C(12)-C(13)-C(19) 110.2(7)O(6)-C(29)-C(17)126.3(10)C(14)-C(13)-C(17) 99.8(7) O(6)-C(29)-C(30)121.7(10)C(14)-C(13)-C(19) 112.9(7)C(17)-C(29)-C(30) 112.0(11)C(17)-C(13)-C(19) 113.7(7)C(29)-C(30)-H(30A) 109.8(11)C(8)-C(14)-C(13) 114.4(7)C(29)-C(30)-H(30B) 111.7(17)C(8)-C(14)-C(15) 119.5(7)C(29)-C(30)-H(30C) 107.9(12)C(8)-C(14)-H(14) 106.9(8)H(30A)-C(30)-H(30B) 108.1(16)C(13)-C(14)-C(15) 101.5(6)H(30A)-C(30)-H(30C) 108.4(19)C(13)-C(14)-H(14) 107.4(11) H(30B)-C(30)-H(30C) 111.0(14)孕甾二酮[11-(3，4-dimethyl-pent-3-en-oxyl-)，12-acetoxyl-pregnan-3，20-dione]，為一個(gè)新的天然有機(jī)化合物。
實(shí)施例2片劑活性成分 10mg乳糖187mg玉米淀粉 50mg硬脂酸鎂 3mg制備方法將活性成分、乳糖和淀粉混合，用均勻濕潤(rùn)，把濕潤(rùn)后的混合物過(guò)篩并干燥，再過(guò)篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，每片重250mg，活性成分含量為10mg。
實(shí)施例3膠囊劑活性成分 10mg乳糖 188mg硬脂酸鎂 2mg制備方法將活性成分與助劑混合，過(guò)篩，在合適的容器中均勻混合，把得到的混合物裝入硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊重200mg，活性成分含量為10mg.
實(shí)施例4安瓿劑活性成分 2mg氯化鈉 9mg制備方法將活性成分和氯化鈉溶解于適量的注射用水中，過(guò)濾所得溶液，在無(wú)菌條件下裝入安瓶瓶中。
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)式(I)化合物
2.權(quán)利要求1化合物的制備方法，該方法包括以下步驟取金絲矮陀托(Pachysandra axillaris Franch)全株植物，用乙醇提取，所得浸膏用5％的醋酸溶解后過(guò)濾，濾液酸水部分用氨水堿化后，用氯仿萃取，再次用氯仿溶解后，用3％鹽酸萃取，得氯仿萃取物，溶于氯仿后，用pH＝6.8，5.1，3.0緩沖溶液分配，殘余的氯仿部分用丙酮處理，并反復(fù)用氧化鋁、硅膠等柱層析分離，得式(I)化合物。
3.用于治療肺癌的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
提供一種新的具有藥用價(jià)值的11－(3,4－二甲基－3－烯－戊酰氧基),12－乙酰氧基－3,20－孕甾二酮化合物(式Ⅰ化合物),以及從金絲矮陀托植物中提取本發(fā)明化合物的方法,同時(shí)提供一種以式Ⅰ化合物為活性成份的治療肺癌的藥物組合物,及該化合物及其藥物組合物在制備治療肺癌的藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J7/00GK1333212SQ0110863
公開(kāi)日2002年1月30日 申請(qǐng)日期2001年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月11日
發(fā)明者邱明華, 閔炳善, 中村憲夫, 服部征雄 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所