專利名稱：一種亞砜基前體氧化工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含亞砜基的抗消化道潰瘍藥物的前體—硫醚類化合物的氧化工藝，即各類硫醚氧化制備含亞砜基類化合物的工藝。
奧美拉唑、蘭索拉唑、NC1300等是新一代抗消化道潰瘍藥物，這類藥物的作用機(jī)制是抑制H+/K+ATP酶，阻斷胃酸分泌的總環(huán)節(jié)，其中，奧美拉唑已在我國市場上銷售8年，原料藥及制劑均已實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化。這類藥物的亞砜基為其重要藥效基團(tuán)，由其前體硫醚類化合物氧化而得。目前，該類硫醚類化合物氧化成相關(guān)含亞砜類化合物所采用的氧化劑均為間氯過氧苯甲酸(參見德國專利DE3240248A1、歐洲專利EU0005129，歐洲專利EU01035530)?，F(xiàn)有技術(shù)中使用氯過氧苯甲酸作為氧化劑制備亞砜類化合物存在以下缺點(diǎn)1.間氯過氧苯甲酸無國產(chǎn)產(chǎn)品，進(jìn)口產(chǎn)品價(jià)格昂貴；2.間氯過氧苯甲酸易釋放“氧”，運(yùn)輸、儲存均不安全，且，釋放氧后即失去氧化劑的功能；3.用這種氧化劑時(shí)，需要在超低溫的反應(yīng)條件(-60℃~-30℃左右)進(jìn)行，因此需要特殊反應(yīng)設(shè)備以及冷卻條件等；4.反應(yīng)過程中，容易氧化過頭，產(chǎn)生化合物砜。砜對消化道潰瘍無治療作用，但是其理化性質(zhì)與亞砜相似，因此分離純化困難；5.用這種氧化劑時(shí)的產(chǎn)品收率低，一般只有30％-60％。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供一種使用過硫酸氫鉀試劑(OXONE)作氧化劑，使硫醚類化合物氧化成含亞砜基類化合物的簡便有效的工藝方法。
利用本發(fā)明方法生產(chǎn)含亞砜基類化合物，不僅氧化劑成本低、性能穩(wěn)定，而且生產(chǎn)過程不需要超低溫條件、操作簡單、產(chǎn)品收率高。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的在硫醚類化合物氧化生成亞砜類化合物的反應(yīng)中，用過硫酸氫鉀試劑(OXONE)取代間氯過氧苯甲酸做氧化劑。其中本發(fā)明所使用的氧化劑與相關(guān)硫醚類化合物的摩爾比為1∶1至2∶1；所用反應(yīng)類型為相轉(zhuǎn)移反應(yīng)；所用相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基(氟、氯、溴、碘)化銨，其與硫醚類化合物的摩爾比為1∶15至1∶40；本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)可用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的溶劑系統(tǒng)如二氯甲烷/水，氯仿/水，甲苯/水，苯/水等；反應(yīng)溫度為-10℃至20℃；反應(yīng)時(shí)間一般為5分鐘至5小時(shí)。本發(fā)明所用相轉(zhuǎn)移催化劑最好為四丁基溴化銨，所用反應(yīng)物可以是5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑，(該反應(yīng)物既是奧美拉唑的前體)，也可以是取代或不取代的苯并咪唑取代或不取代芐基硫醚，如4-7位取代或不取代2-(2’-6’取代或不取代芐基硫)-1H苯并咪唑等。
本發(fā)明的具體氧化工藝步驟如下1.將相關(guān)硫醚類化合物溶解于相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)溶劑中后，加入15～40分之一的相轉(zhuǎn)移催化劑，該催化劑與硫醚類化合物的摩爾比為1∶15～1∶40；2.在-5℃～-10℃的條件下加入過硫酸氫鉀試劑(OXONE)的水溶液，摩爾比為硫醚類化合物OXONE＝1∶1～2∶1；3.將上述物質(zhì)在-10℃～20℃的條件下使其充分反應(yīng)；4.待反應(yīng)結(jié)束后，將所得粗產(chǎn)物用常規(guī)方法處理、提純后，即可得所需的含亞砜類產(chǎn)物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1.按照目前市場上價(jià)格，在本發(fā)明所述的工藝中使用新的氧化劑過硫酸氫鉀試劑(OXONE)的價(jià)格僅為間氯過氧苯甲酸的十分之一，因此可大幅度降低生產(chǎn)成本。該氧化劑化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，室溫存放或運(yùn)輸安全，不易變質(zhì)；2.本發(fā)明所述的工藝不需超低溫生產(chǎn)條件，一般藥廠現(xiàn)有設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的工藝方法，且操作簡單；3.本發(fā)明所述的工藝反應(yīng)容易控制，不易產(chǎn)生氧化過頭的副產(chǎn)物砜，使分離純化容易進(jìn)行，大大提高成品率；4.反應(yīng)的氧化收率比使用間氯過氧苯甲酸提高大大。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，下面結(jié)合具體實(shí)施例非限定性地詳述本發(fā)明之工藝。
實(shí)施例1由5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑制備5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基亞砜)-1H-苯并咪唑(即奧美拉唑)(1)取5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑0.824克(2.5mmol)置于20毫升二氯甲烷溶劑中，攪拌使其溶解；(2)在上述溶液中加入四丁基溴化氨0.016克(0.05mmol)，攪拌均勻使其充分溶解，得第一混合物，同時(shí)，用冰鹽浴冷卻使上述混合物的溫度降至-10℃；(3)在攪拌條件下向上述混合物中滴加過硫酸氫鉀試劑(OXONE)水溶液(其中OXONE 1.54克，2.5mmol，水8毫升)；(4)加畢過硫酸氫鉀試劑(OXONE)，再在-10℃條件下繼續(xù)攪拌10-15分鐘，使反應(yīng)物充分反應(yīng)，得第二混合物；
(5)待反應(yīng)完畢，向第二混合物中加入飽和偏重亞硫酸鈉溶液10毫升以終止反應(yīng)后，再加入28％的氫氧化氨30毫升使反應(yīng)液pH值呈堿性；用分液漏斗分出二氯甲烷溶液，水層再用二氯甲烷提取(20毫升x3)，合并二氯甲烷溶液及提取溶液，用40毫升飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，二氯甲烷溶液經(jīng)一硅膠短柱過濾，用二氯甲烷∶氨甲醇(100∶3)洗脫。濾液及洗脫液合并，減壓濃縮至干，加適量無水乙醚攪拌，即析出白色固體。過濾用無水乙醚10毫升洗一次，干燥后即得產(chǎn)物奧美拉唑0.685克，收率79.5％(文獻(xiàn)收率30％)，熔點(diǎn)158-160℃(文獻(xiàn)值158-160℃)。
實(shí)施例24-7位取代或不取代2-(2’-6’位取代或不取代芐基-1’硫)1-H苯并咪唑(簡稱苯并咪唑硫醚)制備相應(yīng)含亞砜基化合物(1)將一定摩爾量的苯并咪唑硫醚，溶于10倍體積的CH2Cl2后，加入四丁基溴化銨，硫醚類化合物與四丁基溴化銨的摩爾比為15～30∶1，得一溶液；(2)將上述溶液用冰鹽浴冷卻至-5℃后，向其中滴加過硫酸氫鉀試劑(OXONE)水溶液，硫醚類化合物與OXONE的摩爾比為1∶1～2，OXONE水溶液濃度為2mol/L；(3)歷時(shí)滴加過硫酸氫鉀制劑(OXONE)約5分鐘，在20℃的條件下繼續(xù)攪拌使反應(yīng)物充分反應(yīng)；(4)在待1小時(shí)后，TLC檢測反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)后，加入飽和的偏重亞硫酸鈉水溶液，過硫酸氫鉀(OXONE)與偏重亞硫酸鈉溶液比為1mol∶2.5-5Luh終止反應(yīng)；
(5)用濃氨水或K2CO3溶液將反應(yīng)產(chǎn)物的pH值調(diào)至堿性，如出現(xiàn)固體，先將固體濾除，濾液用CH2Cl2提取，濾餅中有部分產(chǎn)物用丙酮溶出，合并CH2Cl2提取液及丙酮溶液，經(jīng)硅膠墊過濾，極性小的雜質(zhì)在過濾液中濾除，產(chǎn)物吸附在硅膠上，用CH2Cl2∶氨甲醇＝100∶3洗脫，濃縮洗脫液至干，殘余物中加乙醚少許，亞砜產(chǎn)物即析出，過濾，用乙醚洗，得一產(chǎn)物2(-2’-乙酰氨基芐基亞砜)-1H-苯并咪唑，其收率為80％。
實(shí)施例3以實(shí)施例1相同的方法重復(fù)進(jìn)行制備，所不同的是反應(yīng)溫度控制在13攝氏度，得一產(chǎn)物5-甲基-2(2’-乙酰氨基亞砜)1-H-苯并咪唑，收率為85％。
權(quán)利要求
1.一種含亞砜基類化合物前體氧化工藝，其特征在于該氧化工藝所用氧化劑為過硫酸氫鉀試劑(OXONE)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧化工藝，其特征在于該工藝反應(yīng)溫度為-10℃至20℃；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所說含亞砜基類化合物前體是指5-甲氧基-2-(3′，5′-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所說含亞砜基類化合物前體是指4-7位取代或不取代2-(2’-6’位取代或不取代芐基-1’硫)1-H苯并咪唑，或其它可以通過氧化反應(yīng)生成含亞砜基化合物的硫醚類物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所用氧化劑過硫酸氫鉀試劑(OXONE)與相關(guān)含亞砜基類化合物前體硫醚的摩爾比為1∶1至2∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氧化工藝，其特征在于該工藝使用相轉(zhuǎn)移催化劑，該催化劑為四丁基(氟、氯、溴、碘)化銨，所使用的溶劑系統(tǒng)為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的溶劑系統(tǒng)；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所用催化劑與硫醚的摩爾比為1∶15至1∶40。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所用相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氧化工藝，其特征在于該工藝所用溶劑是二氯甲烷/水，或是氯仿/水，或是甲苯/水，或是苯/水。
全文摘要
本發(fā)明涉及含亞砜基類治療消化道潰瘍藥物的前體硫醚類化合物的氧化工藝。該工藝用OXONE作氧化劑,所用的反應(yīng)類型為相轉(zhuǎn)移反應(yīng),催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基鹵化銨,所使用的溶劑為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)溶劑,如二氯甲烷/水、氯仿/水、甲苯/水、苯/水等,反應(yīng)所需溫度為－10℃～20℃之間。本發(fā)明具有成本低、氧化劑性能穩(wěn)定、不需特殊設(shè)備、操作簡單、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C315/02GK1377878SQ01110429
公開日2002年11月6日 申請日期2001年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月4日
發(fā)明者姜蕓珍 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所