專利名稱：治療雌性性機(jī)能障礙的吡唑并嘧啶酮類的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?4192386.X的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及使用一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類治療雌性性機(jī)能障礙。
陽(yáng)萎照字義可以定義為雄性缺乏交配能力，包括陰莖不能勃起或射精，或二者兼有之。更具體地說(shuō)，勃起不能或機(jī)能障礙可以定義為不能達(dá)到或堅(jiān)持足以進(jìn)行性交的勃起。它的發(fā)病率隨年齡增加，據(jù)稱在50歲以前的男性人口中占2-7％，在55至80歲之間則占18-75％。例如，單就美國(guó)而言，估計(jì)有高達(dá)1千萬(wàn)的陽(yáng)萎患者，其中多數(shù)是器質(zhì)性而不是精神性問(wèn)題。
關(guān)于男性的控制良好的臨床試驗(yàn)報(bào)告很少，而口服藥物的效力很低。雖然有很多不同的藥物顯示出能誘發(fā)陰莖勃起，但它們只是在直接注射到陰莖內(nèi)(例如尿道內(nèi)或陰莖海綿體內(nèi)注射)之后才有效，未被批準(zhǔn)用于勃起機(jī)能障礙。現(xiàn)時(shí)的醫(yī)療方法是基于向陰莖海綿體內(nèi)注射作用于血管的物質(zhì)，據(jù)稱用苯氧基苯甲胺、吩妥拉明、罌粟堿和前列腺素E1(單獨(dú)使用或組合使用)已獲得良好結(jié)果；但是，這些藥劑中有一些在用陰莖海綿體內(nèi)注射法用藥時(shí)會(huì)引起陰莖疼痛、異常勃起及纖維變形。鉀通道開(kāi)通劑(KCO)和作用于血管的腸多肽(VIP)也顯示出陰莖海綿體內(nèi)具有活性，但是成本和穩(wěn)定性問(wèn)題會(huì)限制后者的發(fā)展。替代在陰莖海綿體內(nèi)用藥的另一途徑是對(duì)陰莖涂敷三硝酸甘油酯(GTN)，它也顯示出有效，但是對(duì)患者及配偶均有副作用。
作為對(duì)藥物作用的一般性替代辦法，曾使用各種陰莖假體來(lái)幫助實(shí)現(xiàn)勃起。短期成功率良好，但是存在感染和局部缺血問(wèn)題，尤其是對(duì)于糖尿病患者，這使得此類治療是最后的選擇而不是最優(yōu)良的療法。
本發(fā)明的化合物是環(huán)狀鳥嘌呤核苷3′，5′-單磷酸酯磷酸二酯酶(cGMP PDEs)的強(qiáng)抑制劑，與它們對(duì)環(huán)狀腺嘌呤3′，5′-單磷酸酯磷酸二酯酶(cAMP PDEs)的抑制大不相同。這種選擇性的酶抑制作用導(dǎo)致cGMP濃度的增高，從而為EP-A-0463756和EP-A-0526004中公開(kāi)的所述化合物的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，即，治療穩(wěn)定的、不穩(wěn)定的和變異的(Prinzmetal)咽峽炎，高血壓，肺動(dòng)脈高血壓，充血性心力衰竭，動(dòng)脈粥樣硬化，血管開(kāi)放降低的癥狀(例如經(jīng)皮穿剌冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的癥狀)，外圍血管疾病，中風(fēng)，支氣管炎，過(guò)敏性哮喘，慢性哮喘，過(guò)敏性鼻炎，青光眼和以腸可動(dòng)性失調(diào)為特征的疾病，例如應(yīng)激性腸綜合癥(IBS)。
出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所公開(kāi)的這些化合物在治療勃起機(jī)能障礙方面作用。另外，這些化合物可以口服，從而避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥的不便。因此，本發(fā)明涉及用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物制造用于治療或預(yù)防雄性動(dòng)物。包括人勃起機(jī)能障礙的藥物， 其中R1是H，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基或C3-C5環(huán)烷基；
R2是H，可任選被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3是可任選被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C3-C5環(huán)烷基，C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；R4是可任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或CO2R7取代的C1-C4烷基，可任選被CN、CONR5R6或CO2R7取代的C2-C4鏈烯基，可任選被NR5R6取代的C2-C4烷?；扇芜x被NR5R6取代的(羥基)C2-C4烷基，可任選被OH或NR5R6取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基，CONR5R6、CO2R7、鹵素、NR5R6、NHSO2NR5R6、NHSO2R8、SO2NR9R10；或是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，它們均可任選地被甲基取代；R5和R6各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基，或者與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或咪唑基，其中該基團(tuán)可任選地被甲基或OH取代；R7是氫或C1-C4烷基；R8是可任選被NR5R6取代的C1-C3烷基；R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或4-N(R12)哌嗪基，其中該基團(tuán)可任選地被C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，可任選被苯基取代的C1-C3烷基，(羥基)C2-C3烷基，或C1-C4烷?；鵕12是H，C1-C6烷基，(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基，(羥基)C2-C5烷基，(R12R14N)C2-C6烷基，(R13R14NOC)C1-C6烷基，CONR13R14、CSNR13R14或C(NH)NR13R14；R13和R14各自獨(dú)立地是H，C1-C4烷基，(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基或(羥基)C2-C4烷基。
在以上的定義中，除非另外指明，有3個(gè)或更多碳原子的烷基、有4個(gè)或更多碳原子的鏈烯基的炔基、有3個(gè)碳原子的烷氧基和有4個(gè)碳原子的鏈烷?；梢允侵辨溁蛑ф?。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
式(I)化合物可以含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，從而能以對(duì)映體或非對(duì)映體的形式存在。另外，某些含炔基的式(I)化合物可以以順式或反式異構(gòu)體的形式存在。在每種情形，本發(fā)明將混合物和分開(kāi)的個(gè)別異構(gòu)體都包括在內(nèi)。
式(I)化合物也可以以互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明將混合物和分開(kāi)的個(gè)別互變異構(gòu)體都包括在內(nèi)。
含有堿性中心的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是例如與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的無(wú)毒性的酸加成鹽。式(I)化合物也可以與堿形成藥學(xué)上可接受的金屬鹽，特別是無(wú)毒的堿金屬鹽。實(shí)例包括鈉鹽和鉀鹽。
優(yōu)選的一組式(I)化合物是其中的R1是H、甲基或乙基；R2是C1-C3烷基；R3是C2-C3烷基或烯丙基；R4是任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或CO2R7取代的C1-C2烷基，任選被NR5R6取代的乙?；芜x被NR5R6取代的羥乙基，任選被OH或NR5R6取代的乙氧甲基，CH＝CHCN，CH＝CHCONR5R6，CH＝CHCO2R7，CONR5R6，CO2H，Br，NR5R6，NHSO2NR5R6，NHSO2R8，SO2NR9R10，或是均可任選地被甲基取代的吡啶或咪唑基；R5和R6各自獨(dú)立地為H、甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或咪唑基，其中該基團(tuán)可任選地被甲基或OH取代；R7是H或叔丁基；R8是甲基或CH2CH2CH2NR5R6；R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基或4-N(R12)哌嗪基，其中該基團(tuán)可任選地被NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，甲基、芐基、2-羥乙基或乙?；?；R12是H、C2-C3烷基、(羥基)C2-C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14；R13和R14各自獨(dú)立地是H或甲基。
一組更優(yōu)選的式(I)化合物中，R1是甲基或乙基；R2是C1-C3烷基；R3是乙基、正丙基或烯丙基；R4是CH2NR5R6、COCH2NR5R6、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2CH2NR5R6、CH＝CHCON(CH3)2、CH＝CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2CH2CH2CH2NR5R6、SO2NR9R10、2-吡啶基、1-咪唑基或1-甲基-2-咪唑基；R5和R6與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)哌啶子基、4-羥基哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或2-甲基-1-咪唑基；R7是H或叔丁基；R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)4-氨基甲酰哌啶子基或4-N(R12)哌嗪基；R11是H、甲基、芐基、2-羥乙基或乙酰基；R12是H、C1-C3烷基、2-羥乙基或CSNH2。
特別優(yōu)選的式(I)化合物中，R1是甲基或乙基，R2是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10或1-甲基-2-咪唑基，R5和R6與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)嗎啉代或4-N(R11)哌嗪基，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)4-N(R12)-哌嗪基，R11是甲基或乙酰基，R12是H、甲基、2-丙基或2-羥乙基。
特別優(yōu)選的個(gè)別的本發(fā)明化合物包括
5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-嗎啉代乙?；?2-正丙氧苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪基-磺?；鵠苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{2-乙氧-5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基磺?；鵠苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基磺?；鵠-2-正丙氧苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
在EP-A-0463756和EP-A-0526004中敘述了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、測(cè)定它們的抑制cGMP PDE和cAMP PDE活性的體外試驗(yàn)法、它們的藥物組合物及人類使用時(shí)的服藥途徑。
進(jìn)行了預(yù)備性研究以便分離和鑒定人類陰莖海綿體的環(huán)狀核苷酸PDE，海綿體的舒張導(dǎo)致了陰莖勃起。關(guān)于對(duì)底物的專一性、對(duì)活化劑的響應(yīng)和抑制劑敏感性的研究已證實(shí)，人類陰莖海綿體含有三種明顯不同的PDE酶。
方法由IIAM(Pennsylvania)得到新鮮的冷凍人類陰莖。將組織在室溫下解凍，從陰莖上分割下陰莖海綿體，得到約2-4g組織，按下述進(jìn)行分離步驟。將組織在含250mM蔗糖，1mM EDTA、0.5mM PMSF(苯甲基磺酰氟化物)和20mM HEPES(N-羥乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸酯)的冰冷的等滲緩沖液(pH7.2，35ml)中粗略地切碎，混合物用一臺(tái)Silversen混合器/乳化劑進(jìn)行短暫的(1分鐘)處理。用帶有聚四氟乙烯搗錘的均化器管制備均化物，在4℃和100,000xg下離心60分鐘以得到可溶的級(jí)分。將10ml高速離心后的清液加在Pharmacia Mono Q陰離子交換柱(床體積1ml)上，該柱子用含1mMEDTA、0.5mM PMSF和20mM HEPES、pH為7.2的緩沖液(色譜緩沖液)平衡。然后用5倍床體積的色譜緩沖液洗柱子，接著用連續(xù)梯度的0-500mM NaCl(總體積35ml)洗脫P(yáng)DEs，收集1ml各級(jí)分。
用500nM cGMP或500nM cAMP作為底物分析柱子各級(jí)分的PDE活性。還在1μM未標(biāo)記的cGMP存在下測(cè)定cAMP PDE活性，在10mMCaCl2和10單位/ml牛腦調(diào)鈣蛋白存在下確定所選級(jí)分的PDE活性。將合適的級(jí)分匯總，在研究期間于4℃貯存。
抑制作用研究一直采用濃度為500nM的底物進(jìn)行。所有的抑制劑均溶在二甲基亞砜中，在3×10-10至1×10-4M的范圍內(nèi)按半對(duì)數(shù)增量構(gòu)成濃度一響應(yīng)曲線。用生物統(tǒng)計(jì)的S形曲線擬合算法計(jì)算出IC50值。
結(jié)果人類陰莖海綿體可溶性PDEs被分離成三個(gè)活性明顯不同的級(jí)分。第一個(gè)級(jí)分I(按洗脫的次序指定)代表所存在的主要的PDE，它對(duì)作為底物的cGMP有高度的選擇性。發(fā)現(xiàn)這一級(jí)分對(duì)于鈣/調(diào)鈣蛋白的激發(fā)不敏感，將其分類為PDEv。級(jí)分II水解出cGMP和cAMP，后者的活性在cGMP存在下被激發(fā)，將其歸入PDEII一類，而級(jí)分III有cAMP選擇性，而且這一活性在cGMP存在下被抑制，與PDEIII的活性一致。
為了進(jìn)一步鑒定組織中存在的PDE同功酶，用多種抑制劑進(jìn)行了研究。用級(jí)分I和II進(jìn)行的抑制劑研究采用cGMP作為底物，而級(jí)分III研究以cAMP為底物。這些研究證實(shí)，級(jí)分I相當(dāng)于PDEv，而級(jí)分III顯然與PDEIII相同；級(jí)分II(PDEII)對(duì)所試驗(yàn)的所有抑制劑均相對(duì)地不敏感。
總之，以上研究鑒別了人類陰莖海綿體組織內(nèi)的三種PDE同功酶。占支配地位的PDE是對(duì)cGMP有專一性的PDEv，而cGMP激發(fā)的cAMPPDEII和cGMP抑制的cAMP PDEIII也存在。
本發(fā)明化合物已在體外作為試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)它們是對(duì)cGMP有專一性的PDEv的很強(qiáng)的選擇性抑制劑。例如，本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的化合物對(duì)PDEv酶的IC50＝6+8nMV，但對(duì)于PDEII和PDEIII酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為≥100μm和34μm 。于是，陰莖海綿體組織的舒張和隨之發(fā)生的陰莖勃起會(huì)由于該組織內(nèi)的cGMP含量的增高而得到調(diào)節(jié)，而這又是本發(fā)明化合物對(duì)于幾種PDE的抑制特點(diǎn)造成的。
另外，在鼠和狗內(nèi)試驗(yàn)的本發(fā)明化合物，在最高達(dá)3mg/kg的靜脈內(nèi)(i.v.)和口服(p.o.)這兩種情形，均未顯示出任何不利的急性毒性的明顯跡象。在小鼠的情形，在高達(dá)100mg/kg的劑量(i.v.)下未發(fā)生死亡。某些特別優(yōu)選的化合物在以最高達(dá)10mg/kg的劑量對(duì)鼠和以高達(dá)20mg/kg的劑量對(duì)狗長(zhǎng)期口服時(shí)，無(wú)毒性作用。
對(duì)于人，按一次劑量和多次劑量對(duì)志愿者口服試驗(yàn)了某些特別優(yōu)選的化合物。另外，至今為止對(duì)患者進(jìn)行的研究已證實(shí)，一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽(yáng)萎男性的陰莖勃起。
雖然本發(fā)明的化合物主要是設(shè)想用于治療勃起機(jī)能障礙或男性性機(jī)能障礙，但它們也可以用來(lái)治療女性性機(jī)能障礙，包括與陰蒂失調(diào)有關(guān)的性欲高潮機(jī)能障礙。
一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于人類，口服本發(fā)明化合物是優(yōu)進(jìn)的途徑，它最為方便，而且避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥時(shí)遇到的不便。對(duì)于代表性的男人，優(yōu)選的劑量范圍是每日3次5至75mg化合物。在受體患者有吞咽障礙或口服后有藥物吸收損傷時(shí)，可以非腸道用藥，例如經(jīng)舌下或經(jīng)頰用藥。
對(duì)于獸醫(yī)使用，根據(jù)通常的獸醫(yī)實(shí)踐以合適的可接受的制劑形式施用式(I)化合物或其無(wú)毒性的鹽，獸醫(yī)師將決定最適合具體的雄性動(dòng)物的劑量范圍和用藥途徑。
因此，本發(fā)明包括一種用于治療雄性動(dòng)物，包括人勃起機(jī)能障礙的藥物組合物，該組合物中含有一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
還提供了一種制備用于治療或預(yù)防雄性動(dòng)物，包括人勃起機(jī)能障礙的藥物組合物的方法，包括將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起配制。
本發(fā)明還提供了一種治療或防止雄性動(dòng)物，包括人勃起機(jī)能障礙的方法，該方法包括用有效數(shù)量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物治療雄性動(dòng)物。
在另一方面，本發(fā)明還包括利用cGMP PDE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物來(lái)治療雄性動(dòng)物，包括人的勃起機(jī)能障礙。
本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防雄性動(dòng)物，包括人勃起機(jī)能障礙的方法，該方法包括用有效數(shù)量的cGMP PDE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物來(lái)治療雄性動(dòng)物。
另外，本發(fā)明還包括使用cGMP PDE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物來(lái)制造用于治療或預(yù)防雄性動(dòng)物，包括人勃起機(jī)能障礙的藥物。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制造用于治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的雌性動(dòng)物性機(jī)能障礙的藥物中的應(yīng)用 其中R1是H，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基或C3-C5環(huán)烷基；R2是H，可任選被C3-C6環(huán)烷基取代的C3-C6烷基，C1-C3全氟烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3是可任選被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C3-C5環(huán)烷基，C3-C6鏈烯基或C3-C5炔基；R4是可任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或CO2R7取代的C1-C4烷基，可任選被CN、CONR5R6或CO2R7取代的C2-C4鏈烯基，可任選被NR5R6取代的C2-C4烷酰基，可任選被NR5R6取代的(羥基)C2-C4烷基，可任選被OH或NR5R6取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基，CONR5R6、CO2R7、鹵素、NR5R6、NHSO2NR5R6、NHSO2R8、SO2NR9R10；或是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，它們均可任選地被甲基取代；R5和R6各自獨(dú)立地為H或C1-C4烷基，或者與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或咪唑基，其中該基團(tuán)可任選地被甲基或OH取代；R7是氫或C1-C4烷基；R8是可任選被NR5R6取代的C1-C3烷基；R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或4-N(R12)哌嗪基，其中該基團(tuán)可任選地C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，可任選被苯基取代的C1-C3烷基，(羥基)C2-C3烷基，或C1-C4烷酰基；R12是H，C1-C6烷基，(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基，(羥基)C2-C6烷基，(R13R14N)C2-C6烷基，(R13R14NOC)C1-C6烷基，CONR13R14、CSNR13R14或C(NH)NR13R14；R13和R14各自獨(dú)立地是H，C1-C4烷基，(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基或(羥基)C2-C4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在式(I)化合物內(nèi)R1是H、甲基或乙基；R2是C1-C3烷基；R3是C2-C3烷基或烯丙基；R4是任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或CO2R7取代的C1-C2烷基，任選被NR5R6取代的乙?；芜x被NR5R6取代的羥乙基，任選被OH或NR5R6取代的乙氧甲基，CH＝CHCN，CH＝CHCONR5R6，CH＝CHCO2R7，CONR5R6，CO2H，Br，NR5R6，NHSO2NR5R6，NHSO2R8，SO2NR9R10，或是均可任選地被甲基取代的吡啶基或咪唑基；R5和R6各自獨(dú)立地為H、甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或咪唑基，其中該基團(tuán)可任選地被甲基或OH取代；R7是H或叔丁基；R8是甲基或CH2CH2CH2NR5R6；R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基或4-N(R12)哌嗪基，其中該基團(tuán)可任選地被NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，甲基、芐基、2-羥乙基或乙?；?；R12是H、C1-C3烷基、(羥基)C2-C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14；R13和R14各自獨(dú)立地是H或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中在式(I)化合物中R1是甲基或乙基；R2是C1-C3烷基；R3是乙基、正丙基或烯丙基；R4是CH2NR5R6、COCH2NR5R6、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2CH2NR5R5、CH＝CHCON(CH3)2、CH＝CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2CH2CH2CH2NR5R6、SO2NR9R10、2-吡啶基、1-咪唑基或1-甲基-2-咪唑基；R5和R6與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)哌啶子基、4-羥基哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11)哌嗪基或2-甲基-1-咪唑基；R7是H或叔丁基；R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)4-氨基甲酰哌啶子基或4-N(R12)哌嗪基；R11是H、甲基、芐基、2-羥乙基或乙?；籖12是H、C1-C3烷基、2-羥乙基或CSNH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中在式(I)化合物中R1是甲基或乙基，R2是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR5R6或1-甲基-2-咪唑基，R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)嗎啉代或4-N(R11)哌嗪基，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)4-N(R12)-哌嗪基，R11是甲基或乙?；琑12是H、甲基、2-丙基或2-羥乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中式(I)化合物選自5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-嗎啉代乙?；?2-正丙氧苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪基-磺?；鵠苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{2-乙氧-5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基磺?；鵠苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基磺?；鵠-2-正丙氧苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-1-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中式(I)化合物是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
公開(kāi)了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物在制造用于治療或預(yù)防包括人類在內(nèi)的雌性動(dòng)物性功能障礙的藥物方面的應(yīng)用，其中R
文檔編號(hào)C07D487/04GK1742731SQ01111260
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期1994年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月9日
發(fā)明者P·艾里士, N·K·特列特 申請(qǐng)人:輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司