專利名稱：青蒿素芳香醚類衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬有機化學中萜類化合物-青蒿素衍生物及其制備方法。
青蒿素(1)是中藥青蒿(菊科植物黃花蒿Artemisia annua L.)的抗瘧有效成分。為了提高它的溶解度和生物利用度，國內外已合成了大量的衍生物，其中青蒿素芳香醚類衍生物2也有多次報道(EP 0362730A1；ZL94113982.4；中國藥物化學雜志，1996，622-25；J.Med.Chem.2001，4458-68)。 在2式中R＝H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3，CF3，OH，OCH3，COOH，COOCH3，NO2，NHCOCH3等它們在生物活性測試中，不少化合物不僅顯示了較青蒿素更強的抗瘧作用，而且有抗腫瘤活性。鑒于在我們前階段工作中，發(fā)現(xiàn)一些含有氰基的青蒿素衍生物3和4具有較強的抗腫瘤活性。 在3，4式中
R1＝取代或未取代的芳基、雜環(huán)基R2＝H，烷基(C1-C6)Y＝烴基(C2-C14)，芳烴基Z＝O，S，NH，NR2腫瘤活性和它們作用于腫瘤細胞周期的G1階段的特點(參見中國專利98114788.7；PTC/FR99/01359；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，115-8)。
本發(fā)明目的尋找一種具有溶解度好，生物利用度高、生物活性強的青蒿素芳香醚類衍生物。
本發(fā)明提供一類青蒿素芳香醚類衍生物具有如下結構 在5式中，Ar＝苯基，萘基，等X＝(CH2)n，O(CH2)n，n＝0-5R1＝H，CH3R2＝取代或未取代的芳基、雜環(huán)基。取代基為鹵素(F，Cl，Br，I)，CH3，CF3，OH，OR4，COOR4，O(CH2)mCOOR4，OCH2-CH＝CH-COOR4等，m＝1-6R3＝CN，COOH，COOR4等R4＝CH3，C2H5，CH2C6H5等在下列的結構式中，Q＝
波紋線(～)代表β取代或/和α取代直線(—)代表β取代虛線(…)代表α取代該類化合物的制備方法如下先按ZL94113982.4中敘述的方法，將二氫青蒿素或二氫青蒿素乙酸乙酯或二氫青蒿素三氟乙酸酯與帶有羧酸酯基團的酚類化合物在酸性催化劑作用下生成6，然后將它堿性水解成游離羧酸7，再與羥氰(或羥酸酯)縮合生成目標物5。 堿水解將化合物6溶于有機溶劑中(鹵代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，醇如甲醇、乙醇)，加入堿(碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀)在0-60℃反應，化合物6與堿的克分子數(shù)比是1∶1～10。反應完全后倒入鹽水，用溶劑(如乙醚或乙酸乙酯)提取后，水層用稀酸酸化，再用溶劑(如乙醚或乙酸乙酯)提取，提取液干燥后，濃縮得7。
縮合將化合物7溶于有機溶劑中(鹵代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)，加入羥氰(或羥酸酯)，DCC和DMAP在0-50℃攪拌反應，四者的克分子數(shù)比是1∶1～3∶1～5∶0.01～0.1。反應結束后濾去固體，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化，即得最終化合物。具體化合物見表1-表7。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7
本發(fā)明青蒿素芳香醚類衍生物經(jīng)初步藥理篩選，發(fā)現(xiàn)它們有明顯的抗腫瘤作用、免疫調節(jié)作用和比青蒿素更強的抗瘧作用。經(jīng)藥理試驗，不少化合物的抑制P338和A549的IC50在30～90nM。序號5化合物的抗鼠瘧作用ED90為6.36mg/kg(青蒿素為56.6mg/kg)。
本發(fā)明通過以下的實例作進一步闡述，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 制備 將乙?；淝噍锼?3.26克，10mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50毫升)中，冰浴冷卻下，加入對羥基苯丙酸甲酯(2.7克，15mmol)，攪拌下滴入三氟乙酸(1毫升)，用薄層層析跟蹤，待反應基本結束，用碳酸氫鈉溶液、水、飽和鹽水依次洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，濃縮后用硅膠柱層析分離(5％乙酸乙酯/石油醚)得固體1.6克(產率35％)。其物理常數(shù)見序號3。
將上述產品加入2.5％氫氧化鉀的甲醇(50毫升)中，40C攪拌反應，反應完全后倒入鹽水，用溶劑乙酸乙酯，水層用10％鹽酸酸化，再用溶劑乙酸乙酯提取二次，提取液干燥后，濃縮得無定形固體7。其物理常數(shù)見序號4。
實施例2 制備 將間羧酸基青蒿素苯醚(4.04克，10mmol)和新鮮制備的對溴苯基羥氰(3.1克，15mmol)，DCC(2.28克，15mmol)和DMAP(15毫克)加進二氯甲烷(200毫升)，室溫攪拌反應，不久就有沉淀生成。反應結束后濾去固體，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化，產品為無定形固體3.83克(產率64％)。其物理常數(shù)見序號35。實施例3 將對-甲酸基青蒿素苯醚(1克，2.5mmol)和新鮮制備的間-溴，鄰-氧乙酸乙酯基苯基羥氰(1.1克，3.5mmol)，DCC(0.55克，2.7mmol)和DMAP(15毫克)加進二氯甲烷(50毫升)，室溫攪拌反應。后處理同實施例2。其物理常數(shù)見序號24。
實施例4 將間-甲酸基青蒿素苯醚(400毫克，1mmol)和α-羥基苯乙酸乙酯(270毫克1.5mmol)，DCC(228毫克，1.5mmol)和DMAP(3毫克)加進二氯甲烷(20毫升)，室溫攪拌反應。后處理同實施例2。其物理常數(shù)見序號45。
實施例5 將間-丙酸基青蒿素苯醚(430毫克，1mmol)和α-羥基苯乙酸乙酯(250毫克1.5mmol)，DCC(228毫克，1.5mmol)和DMAP(5毫克)加進三氯甲烷(25毫升)，30℃攪拌反應。后處理同實施例2。其物理常數(shù)見序號49。
實施例6
將對-氧乙酸基青蒿素苯醚(300毫克，0.7mmol)和α-羥基對-溴苯乙氰(320毫克，1.5mmol)，DCC(230毫克，1.5mmol)和DMAP(3毫克)加進三氯甲烷(20毫升)，室溫攪拌反應。后處理同實施例2。其物理常數(shù)見序號42。
權利要求
1.一類具有如下結構的青蒿素芳香醚類衍生物， 其中Ar＝苯基、萘基等X＝(CH2)n，O(CH2)n，n為0-5R1＝H，CH3R2＝取代或未取代的芳基、雜環(huán)基，取代基為鹵素(F，Cl，Br，I)，CH3，CF3，OH，OR4，COOR4，O(CH2)mCOOR4，OCH2-CH＝CH-COOR4等，R3＝CN，COOH，COOR4R4＝CH3，C2H5，C6H5CH2
2.根據(jù)權利要求1所述的青蒿素芳香醚類衍生物，其特征在于當Ar＝苯基時，X為(CH2)n，O(CH2)n，n＝0-5R1＝H，CH3R2＝取代或未取代的芳基、雜環(huán)基R3＝CN，COOH，COOR4R4＝CH3，C2H5，CH2C6H5
3.根據(jù)權利要求2所述青蒿素芳香醚類衍生物，其特征在于當R2為取代芳基、雜環(huán)基時，取代基的鹵素(F、Cl、Br、I)，CH3，CF3OH，OR4，COOR4，O(CH2)mCOOR4，OCH2-CH＝CHCOOR4，m＝1-6
4.根據(jù)權利要求1所述青蒿素芳香醚類衍生物，其特征在于當Ar＝萘基時，X為(CH2)n，O(CH2)n，n＝0-5R1＝H，CH3R2＝取代或未取代的芳基、雜環(huán)基R3＝CN，COOH，COOR4R4＝CH3，C2H5，CH2C6H5
5.根據(jù)權利要求4所述的青蒿素芳香醚類衍生物，其特征在于當R2為取代的芳基、雜環(huán)基時，取代基為鹵素，CH3，CF3，OH，OR4，COOR4，O(CH2)mCOOR4，OCH2-CH＝CHCOOR4，m＝1-6
6.根據(jù)權利要求1所述的青蒿素芳香醚類衍生物的制備方法，其特征在于，二氫青蒿素或二氫青蒿素乙酸乙酯或二氫青蒿素三氟乙酸酯與帶有羧酸酯基團的酚類化合物在酸性催化劑作用下生成化合物Qm-Ar-X-COOR4，然后將它堿性水解生成游離羧酸，得化合物 再與羥氰或羥酸酯縮合生成目標化合物
7.根據(jù)權利要求6所述青蒿素芳香醚類衍生物的制備方法，其特征在于，化合物 溶于鹵化烷溶劑或低級醇中，堿性水解在0-60℃反應，得化合物
8.根據(jù)權利要求7所述青蒿素芳香醚類衍生物的制備方法，其特征在于化合物 溶解在鹵代烷中，加入羥氰或羥酸酯在DCC和DMAP在0-50℃反應，得化合物
9.根據(jù)權利要求7所述青蒿素芳香醚類衍生物的制備方法，其特征在于鹵代烷為三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、低級醇為C1-C5醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類青蒿素芳香醚類衍生物，它的通式為右式，經(jīng)藥理試驗除具有通?？汞懽饔猛?，對腫瘤同樣具有明顯的抑制作用。
文檔編號C07D493/00GK1390840SQ0111340
公開日2003年1月15日 申請日期2001年6月8日 優(yōu)先權日2001年6月8日
發(fā)明者李英, 韓繼燁, 吳光韶, 王方道, 吳錦明, 隋毅, 張瑜, 范崇光 申請人:中國科學院上海藥物研究所