專利名稱：頭孢菌素合成的制作方法
本專利申請是CN95192741.8的分案申請。原申請的申請日是1995年4月24日，原申請的發(fā)明名稱是“頭孢菌素合成”。
本發(fā)明涉及制備頭孢菌素的新中間體。尤其涉及游離形式或鹽形式的下式化合物 其中或者α)Ra表示氫或甲硅烷基；Rb表示式-ORe基團，其中Re表示氫或烷基；和Rc和Rd共同表示一個鍵；或者β)Ra和Rd表示氫或甲硅烷基；而Rb和Rc共同表示式＝N-Y亞氨基，其中Y表示烷基，芳基或雜環(huán)基；或者γ)Rd表示氫或甲硅烷基；如果Rd表示氫、Ra表示氫；或，Ra表示氫或甲硅烷基，如果Rd表示甲硅烷基；和Rb和Rc共同表示氧代基。
在一種特定情況下本發(fā)明涉及下式化合物 其中X-表示無機或有機酸陰離子和R1表示氫或烷基。
在另一特定情況下本發(fā)明涉及下式化合物 其中R表示氫或甲硅烷基。
在另一特定情況下本發(fā)明涉及于游離形式或鹽形式的下式化合物 其中Y和R定義如上。
在Y的含義中烷基、芳基、雜環(huán)基包括未取代的烷基、芳基或雜環(huán)基；或被氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、烷基、芳基、硝基、鹵素、烷氧羰基或脲基取代的烷基、芳基或雜環(huán)基。Y優(yōu)選表示叔丁基、苯基、萘基或嘧啶基。
如果沒有另作說明，在此烷基包括具有1至22個碳原子，例如1至12，如1至8個碳原子的烷基，優(yōu)選低級烷基，如(C1-4)烷基。烷基基團可以是未取代的，或是被在相應(yīng)反應(yīng)條件下是惰性的基團所取代。甲硅烷基優(yōu)選甲硅烷基保護基并包括一般的甲硅烷基保護基，如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。芳基基團包括具有6至18個碳原子的芳基，優(yōu)選苯基、萘基。芳基基團可以是未取代的，或是被在相應(yīng)反應(yīng)條件下是惰性的基團所取代。雜環(huán)基包括下述R5和R6含義中的雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是未取代的，或是被在相應(yīng)反應(yīng)條件下是惰性的基團所取代。
式中Ra和Rd表示氫的式Ia化合物是式中R1表示氫的游離堿形式的式I化合物的互變異構(gòu)醛形式；式II化合物可用作制備式I化合物的中間體。
式IA化合物，特別式I，Ia或II化合物是制備高活性抗菌素的有用中間體。可用它制備多種頭孢菌素，這些頭孢菌素在其結(jié)構(gòu)的7位氮原子上和3位上被多種就相應(yīng)的頭孢菌素的活性而論是有益的基團所取代。
式I化合物是本身，或是與式中R表示甲硅烷基基團的式Ia互變異構(gòu)醛形式于相平衡狀態(tài)，適于用作原料，例如Wittig反應(yīng)，脫羰反應(yīng)，以制備最多樣的醛衍生物。同時，它不能例如通過?；伤璧?位衍生物。
高活性抗菌素的實例(它可用常規(guī)方法由本發(fā)明化合物得到)是ceftibuten，作為脫羰反應(yīng)產(chǎn)物的例子；頭孢克肟，頭孢地尼，E-1077或EP620225的化合物，例如EP620225的化合物A至P，作為Wittig產(chǎn)物的例子；或在EP392796中公開了的具有式A結(jié)構(gòu)的化合物，如硫縮醛(式A硫縮醛結(jié)構(gòu)例如可按J.Antibiotics 44(4)，415-21(1991)制備 制備3-甲?；?頭孢菌素或7位氮原子被?；说氖絀化合物的方法是從文獻已知的。這些方法僅從7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(酯)，7-亞芐基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(酯)，7-酰氨基-3-鹵甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯或從7-酰氨基-3-頭孢菌素內(nèi)酯開始。
例如，按照H.Peter和H.Bickel的方法(Helvetica Chimica Acta，Vol.57，no.219，P.2044ff(1974))7位上氮原子被?；说?-甲酰基-頭孢菌素用氧化相應(yīng)的7-苯基-乙酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯制得，接著用三氟乙酸，在原甲酸甲酯存在下解離制備7位氮原子被苯乙?；；说氖絀(R1＝H或甲基)類似物。除了使用復(fù)雜的保護基工藝外，本方法還具有特別的缺點，就是醇氧化為醛時伴隨著不期望的Δ-2異構(gòu)化和內(nèi)酯化。此外，使用的氧化劑，如氧化鉻(VI)，和解離劑，如三氟乙酸由于生態(tài)學(xué)的原因不能在工業(yè)生產(chǎn)范圍內(nèi)使用。
在Synlett，PP.660，NOV.1990中，由H.Tanaka公開了由相應(yīng)的3-碘甲基化合物開始制備7-苯基乙酰氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸-P-甲氧芐酯的方法。使用的氧化劑是O2，用氯化銠和鋁作催化劑。氧化產(chǎn)物必需用色譜法純化，最大產(chǎn)率66％。
在DE2360620中，用鉻酸/硫酸氧化7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯以得到相應(yīng)的內(nèi)酯。提及相應(yīng)的互變異構(gòu)醛相對于式I內(nèi)酯形式的穩(wěn)定性問題。由于生態(tài)學(xué)的原因，將使用鉻化合物排除在工業(yè)生產(chǎn)范圍之外。
Chem.Pharm.Bull.Vol.28，P.1339ff，1980，描述了制備7-酰氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸羥基乳醚的方法，從相應(yīng)的內(nèi)酯開始經(jīng)過溴化，接著再經(jīng)鹵素-羥基交換。必需細心選擇防止噻嗪核溴化的條件。
按照本發(fā)明令人吃驚地制備出式IA，特別是式I，Ia和II化合物而不需要復(fù)雜的保護基工藝和沒有上面詳述的先有技術(shù)的缺點。這可以用非常簡單的方法實現(xiàn)并得到高產(chǎn)率。
于是，另一方面本發(fā)明從而涉及制備上面定義的式IA化合物的方法a)制備式IA，基團α)化合物，在臭氧存在下裂開下式化合物環(huán)結(jié)構(gòu)3位上的雙鍵 其中R2和R3相同或不同并各自獨立地表示氫或有機基團，X-如式I所定義，如果需要，將這樣得到的其中Re表示烷基的式IA，基團α)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的下式游離堿 其中Re表示烷基，如果需要，將此式Ib游離堿轉(zhuǎn)化為式IA鹽，與所用的式III起始化合物相比它具有不同的鹽陰離子，或b)制備式IA，基團β)化合物，用至少一種強有機堿與甲硅烷基化試劑聯(lián)合處理下式化合物 其中R表示甲硅烷基，Z表示P+(R4)3I-或P(O)(OR4)2和R4表示低級烷基或芳基，并與下式亞硝基化合物反應(yīng)Y-N＝O V其中Y如式IA中定義，如果需要，將這樣得到的式IA游離形式轉(zhuǎn)化為式IA鹽形式，或c)制備式IA，基團α)化合物，它是下式化合物 其中X-定義如上，用至少一種強無機酸水溶液或至少一種強有機酸處理下式化合物 其中R表示甲硅烷基，或處理下式脫甲硅烷基形式化合物 其中Y如上定義，或d)制備式IA，基團γ)化合物γα)用堿處理下式化合物 得到下式化合物 其中R表示氫，如果需要，將式中R表示氫的式Ia化合物用甲硅烷基化試劑處理，得到式中R表示甲硅烷基基團的式Ia化合物，或γβ)用甲硅烷基化試劑處理式Ic化合物，得到式中R表示甲硅烷基基團的式Ia化合物，如果需要，將按a)至d)所得游離形式化合物轉(zhuǎn)化為其鹽形式或反過來。
方法a)遵循下面的反應(yīng)圖解式III化合物 方法a)是臭氧分解反應(yīng)。它可在溶劑或溶劑混合物內(nèi)進行，溶劑含醇或無醇，有水或無水存在?？墒褂玫娜軇┌ù?，如直鏈或支鏈(C1-4)醇；或有機溶劑，它在反應(yīng)條件下是惰性的，如鹵代烴，例如二氯甲烷；或酯，如乙酸酯；與(C1-4)醇相混合；有或無水存在。例如，將式III化合物(它可按照例如EP503453制備)，其中優(yōu)選R2或R3表示氫和相應(yīng)的R3或R2優(yōu)選表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，或下式基團-CH2-A其中A優(yōu)選表示氫、羥基、烷氧基、酰氧基、鹵素和X-如上定義，或者將在醇或含醇溶劑混合物中用無機或有機酸處理過的式III化合物游離堿懸浮或溶于醇或含醇和溶劑的溶劑混合物中，它在臭氧存在時是穩(wěn)定的，并用一般方式進行臭氧分解。如果需要，在臭氧分解期間或之后可將還原劑，如硫醚或磷化氫，加入反應(yīng)混合物中。式IA，基團α)化合物，其中Ra＝H(＝其中R1如上定義的式I化合物)，可以被分離，例如，用反溶劑沉淀，如果需要，(局部)除去溶劑(混合物)后。如果臭氧分解在無醇介質(zhì)中進行，可得到R1表示氫的式I化合物。如果臭氧分解在含醇介質(zhì)中進行，可以得到式中R1表示氫的式I化合物或式中R1表示氫或烷基的式I化合物。在醇作溶劑和于低溫下進行臭氧分解可得到式中R1表示氫的式I化合物。如果于升高的溫度，例如室溫下，特別是在過量的酸HX(其中X表示無機或有機酸陰離子)存在下放置反應(yīng)混合物，則可以得到式中R1表示烷基的式I化合物。如果在含醇溶劑中還外加有水存在，或加入了水而未加入過量的酸HX，則可以分離出式中R1表示氫的式I化合物。通過加入少量水或在含醇介質(zhì)中冷凝放置可將式中R1表示氫的式I化合物轉(zhuǎn)化為R1表示烷基的式I化合物。將式中R1表示烷基的式I化合物轉(zhuǎn)化為R1表示氫的式I化合物和反過來，可在下面所述的分離步驟中完成。
分離出的式中R1表示烷基的式I化合物可按下述容易地轉(zhuǎn)化為R1表示氫的式I化合物將R1表示烷基的式I化合物溶解或懸浮于水或與少量水混合的有機溶劑中?？梢粤硗饧铀?，并生成R1表示氫的式I化合物和相應(yīng)的醇。通?？梢詫⒃摦a(chǎn)物沉淀，或進行分離，例如非強制性地于除去溶劑和水后，通過加入反溶劑來完成。合適的溶劑包括與至少一種醇，腈，例如乙腈，或酮，例如丙酮相混合的水。反溶劑包括完成沉淀或增加收率的溶劑，如無水有機溶劑，例如烴、酮、腈、醚或酯。
另一方面，R1表示氫的式I化合物可以溶解或懸浮于醇或含醇的溶劑混合物中，非強制性地外加酸，式中R1表示烷基的式I產(chǎn)物或者可通過簡單的過濾分離，或者通過加入反溶劑，非強制性地濃縮后，沉淀出來。合適的溶劑包括例如相應(yīng)的醇；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯；酮，如有相應(yīng)的醇存在的丙酮；特別是醇。反溶劑例如醚或烴。為進行沉淀可用烴酮、腈、醚或酯稀釋反應(yīng)混合物。合適的酸包括例如(強)無機酸如氫鹵酸、硝酸或高氯酸和(強)有機酸，包括例如有機磺酸如苯磺酸或甲苯磺酸。
意外的是，在臭氧分解反應(yīng)中沒有異構(gòu)亞砜生成，同樣地，分離出的式I化合物沒有不希望的Δ-2化合物污染。此外避免了式I化合物(它可看成是氨基醛衍生物)聚合。
由于按本發(fā)明方法制備，在式IA化合物中一個新的不對稱中心在乳醇環(huán)中形成。根據(jù)反應(yīng)條件可以得到兩種非對應(yīng)異構(gòu)體混合物或一種或另一種非對映異構(gòu)體。通過1H-NMR可以確定具體的非對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明涉及兩種非對映異構(gòu)體及其包括外消旋混合物的混合物。可用常規(guī)方法分離非對映異構(gòu)體，如果需要，例如可用色譜法分離。
使用堿可將R1表示烷基的式I化合物轉(zhuǎn)化為Re表示烷基的式Ib化合物，然后用酸HX(其中X表示需要的無機或有機酸陰離子)再將其轉(zhuǎn)化為式中X-不同于式III化合物原來的X-的式I化合物。合適的堿包括有機胺，例如芳族胺如吡啶，或者脂族胺如三乙胺。適于制備式Ib化合物的溶劑包括非強制性地與酯、酮、醚或腈相混合的相應(yīng)的醇。
方法b)涉及式中R表示甲硅烷基的式IV化合物(例如它可以通過EP503453所述方法得到)與式V亞硝基化合物的反應(yīng)，得到游離堿形式的式IA，基團β)(＝式II化合物)化合物。反應(yīng)可在與甲硅烷基化試劑和溶劑相結(jié)合的至少一種強有機堿存在下進行。強有機堿包括如胍和脒，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)；含氮化合物堿金屬鹽，如六甲基二硅氮烷Li或Na鹽或亞氨基正膦Li或Na鹽；羧酸Li鹽，如乙酸Li鹽；或環(huán)氧化物，如環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷；優(yōu)選環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷。甲硅烷基化試劑的例子包括雙三甲基甲硅烷基乙酰胺，雙三甲基甲硅烷基脲。優(yōu)選在于反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中進行反應(yīng)。合適的溶劑包括鹵代烴，如二氯甲烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；醚，如四氫呋喃。在使用環(huán)氧化物的情況下，它可以用作堿。
每摩爾式IV起始化合物可用約1至1.5摩爾，優(yōu)選約1.2摩爾有機堿和約0.5至2摩爾，優(yōu)選約1.5摩爾甲硅烷基化試劑。
亞硝基化合物的化學(xué)性質(zhì)不是關(guān)鍵。合適的亞硝基化合物包括脂族、芳族或雜環(huán)亞硝基化合物，優(yōu)選芳族亞硝基化合物，更優(yōu)選硝基苯化合物，如對硝基苯。亞硝基化合物可以是未取代的或在任一位置被下述基團取代例如鹵素、硝基、烷基、烷氧基、含取代基或官能團的氮，如烷氧羰基或羧酰胺。可以使用等當(dāng)量的式IV起始化合物和式V亞硝基化合物。過量的一種或另一種是有益的?？梢栽趯挏囟确秶鷥?nèi)實施此方法，例如于+5和-20℃之間。
這樣得到的在式IA，基團β)化合物中的甲硅烷基基團Ra和Rd可用簡單地水解或醇解除去，例如于式IV化合物與式V化合物反應(yīng)之后向反應(yīng)混合物中加入醇如(C1-4)醇。可以沉淀出脫甲硅烷基的式IIa亞氨基化合物。
可將得到的游離形式的式IA化合物用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽形式的式IA化合物且反之亦然。
方法c)是水解反應(yīng)且得到鹽形式的式IA，基團α)化合物，式中Ra表示氫，即式Ic化合物。通過用至少一種強無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸，或至少一種強有機酸，如磺酸例如對甲苯磺酸或甲磺酸在含水溶劑或溶劑混合物中進行水解。水解反應(yīng)的溶劑是已知的。本方法或者在分離出式II，依次式IIa化合物后進行，或者直接在已制得式II化合物的反應(yīng)混合物中進行。式Ic化合物可以從在反應(yīng)過程中生成的胺中分離出來，例如用水不溶混溶劑萃取水液反應(yīng)混合物或者例如用丙酮、乙腈或異丙醇等水溶混反溶劑沉淀式Ic化合物，如果需要，除去至少一部分溶劑濃縮后進行。例如用冷凍干燥可分離式Ic化合物。
用式II中間體將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式Ic化合物的反應(yīng)是新的和意想不到的。按照本發(fā)明的方法制備式I化合物是可能的，盡管在含羥條件下有很大的趨勢朝向β-內(nèi)酰胺系統(tǒng)開環(huán)(Y.Fvjisawa和T.Kanzaki，J.Antibiotics 28，376，377；J.E.Baldwin，R.M.Adlington，N.P.Crouch和I.A.C.Pereira，Tetrahedron Vol.49，no.22，4915(1993)；J.E.Baldwin，K.C.Goh和C.J.Schofield，J.Antibiotics Vol.45，No.8，1378-1380，(1992))和由于縮合反應(yīng)，有非常強的趨勢使氨基醛聚合(Houben Weyl，Methodender Organischen Chemie，7/1，P.156和403，Beilstein H 14，P.23，28，30；和EII，P22)。
方法d)以制備式IA，基團γ)醛為目的 并涉及影響式IA，基團α)(式Ic)化合物和式IA，基團γ)(式Ia)化合物之間互變平衡的方法。例如按照方法a)或方法c)制備的式Ic化合物可用于制備式Ia化合物?？梢允褂梅蛛x出的式Ic化合物，或在其制備過程中就地生成的式Ic化合物。通過向反應(yīng)混合物中加堿進行該反應(yīng)，優(yōu)選在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑或溶劑混合物存在下進行。合適的惰性溶劑包括例如醇如甲醇，腈，如乙腈，酮，如丙酮，酯或鹵代溶劑，水或上述溶劑混合物。合適的堿包括脂族或芳族胺，其共軛酸可溶于所用溶劑中，例如三乙胺或吡啶。如果用水作溶劑，或如果在反應(yīng)混合物中存在水，則可以使用無機堿，如碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱有機酸鹽，如乙酸鈉。所用堿可以近似等當(dāng)量或者過剩，就用式Ic化合物作為起始物質(zhì)而論優(yōu)選近似等當(dāng)量。可以分離反應(yīng)過程中生成的R表示氫的式Ia氨基醛羧酸，例如如果它不溶于反應(yīng)介質(zhì)可過濾分離。
用甲硅烷基試劑甲硅烷基化可從R表示氫的式Ia化合物或從式Ic化合物獲得R表示甲硅烷基的式Ia化合物。
甲硅烷基化試劑包括例如N，O-雙-三烷基甲硅烷基乙酰胺，如N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺，N，O-雙-三甲基甲硅烷基甲酰胺，N，O-雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺和甲硅烷基化脲如雙-三甲基甲硅烷基脲。合適的溶劑包括對甲硅烷基化試劑呈惰性的溶劑，例如鹵代烴；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯；醚，如叔丁基甲基醚，四氫呋喃；環(huán)氧化物，如環(huán)氧丙烷，環(huán)氧丁烷。優(yōu)選的甲硅烷基化試劑的量是足夠?qū)?位羧酸及7位氨基進行甲硅烷基化的近似量。業(yè)已發(fā)現(xiàn)可以避免自由氨基與醛官能團自己縮合。特別是例如每摩爾將要甲硅烷基化的原料可以使用二至三摩爾甲硅烷基化試劑。
R表示氫的式Ia化合物意外地足夠穩(wěn)定以從水溶液中分離；如果需要，可加入甲硅烷基化試劑將其轉(zhuǎn)化為R1表示甲硅烷基基團的式I雙甲硅烷基化合物。R1表示甲硅烷基基團的式I化合物是穩(wěn)定的并可在溶液中進一步反應(yīng)，如果需要的話。這表明式I和式Ia化合物用于制備抗菌素，例如通過?；?位的胺或3位的醛基與醛試劑反應(yīng)。這些反應(yīng)可用常規(guī)方法進行。
合適的?；瘎┌ǎ缁罨聂人?，如?；?、混合酐或活性酯。?；梢杂贸Ｒ?guī)方法進行?？扇绯Ｒ?guī)進行分離N-?；说幕衔铮缬梅琴|(zhì)子惰性溶劑如醇或水脫甲硅烷基化。酰化了的化合物可以直接沉淀，或者用反溶劑沉淀或者以羧酸鹽形式沉淀。也可將它以相應(yīng)的羧酸酯形式，例如二苯甲基酯，分離出來，通過使脫甲硅烷基化產(chǎn)物與二苯基重氮甲烷反應(yīng)。
R如上定義的式Ia化合物的醛官能團及R1表示氫的式I互變異構(gòu)形式的潛伏醛官能團可以與醛試劑反應(yīng)。在多種離析物，即，例如R表示氫的式Ia化合物；或與式Ia化合物于互變異構(gòu)平衡中的化合物，即R1表示氫的式I化合物；或R表示甲硅烷基基團的式Ia化合物之間的選擇取決于反應(yīng)類型和各情況下使用的反應(yīng)條件。
如果使用一般的含氮醛試劑，例如胺、羥胺、肼、胍或氨基脲，所有R如上定義的式Ia離析物；或R1表示氫的式I化合物；可以使用。
如果使用R1表示甲硅烷基基團的式Ia化合物，即環(huán)系統(tǒng)的7位氨基及4位羧酸基的兩個基團應(yīng)幾乎定量甲硅烷基化，因為發(fā)現(xiàn)在羧酸基上單甲硅烷基化可以引起聚合和分解。
如果醛試劑含可以被甲硅烷基化的基團，則醛試劑可以被方便地用作它的甲硅烷基化了的類似物。與相應(yīng)的醛試劑的反應(yīng)例如可在上面提及的甲硅烷基化試劑中進行。如果需要，通過加入偶極非質(zhì)子溶劑如DMF或四氫噻吩砜可以增加醛試劑的可溶性。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵。例如反應(yīng)可以于室溫或冷卻下進行?？捎贸Ｒ?guī)方法分離反應(yīng)產(chǎn)物，例如或者用質(zhì)子傳遞溶劑如醇或水脫甲硅烷基化，或者通過萃取并接著從水或有機溶劑(混合物)中分離。該產(chǎn)物可以沉淀。
如果需要將R1表示氫的式I化合物的醛官能團進行反應(yīng)，則可以在合適的溶劑中直接與希望的醛試劑進行反應(yīng)。如果，例如使用如上定義的含氮醛試劑，它可作為游離化合物或其鹽使用。合適的溶劑包括例如水、極性有機溶劑如有機酰胺、酮、酯、鹵代烴、醇、有機酸，如乙酸。特別可以以與水的混合物的形式使用醇。反應(yīng)產(chǎn)物可以沉淀或可用常規(guī)方法分離，例如通過加反溶劑，或通過從有機溶劑或溶劑混合物中萃取。
如果需要使R表示氫的式Ia化合物的醛官能團反應(yīng)，可向反應(yīng)混合物中加入酸以提高式Ia化合物的可溶性并增加它的反應(yīng)活性。反應(yīng)可以如上所述在與R1表示氫的式I化合物的互變平衡中進行。
具有3位醛基的頭孢菌素的不穩(wěn)定性是已知的，式Ia化合物存在的可能性是新的和最意外的。
已知有些式Ia 7-酰基衍生物以它們的下式羥基內(nèi)酯異構(gòu)體形式存在 其中Ac表示?；?。
將這些羥基內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為下式7-?；被?3-甲?；?4-羧酸異構(gòu)體鹽 其中Ac如上定義而W表示陽離子，于不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)下可以引起分解，特別在水存在下。
由于自身縮合，所以有非常強的氨基醛聚合的趨勢，因此式Ia化合物的存在是意想不到的(見Houben-Weyl；Methoden der OrganischenChemie 7/1，P.156，403和Beilstein H 14，P.23，28，30；EII，P22)。
下式化合物 在US-PS 3997528中提出，作為由它的式II定義的一大類的一部分。未提及分離或特性。在給定的它的制備條件下這化合物的存在在此是可疑的。先前所有的分離下式化合物的嘗試都失敗了 它于環(huán)系統(tǒng)3位具有游離的醛，它相當(dāng)于頭孢菌素C，是一種設(shè)想的CefC生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物(見例如Y.Fvjisawa和T.Kanzaki，J.Antibiotics 28，P.376至377；J.E.Baldwin，R.M.AdLington，N.P.Crouch和I.A.C.Pereira，Tetrahedron.Vol.49，No.22，P.4915；J.E.Baldwin，K.C.Goh和C.J.Schofield，J.Antibiotics 45，P.1378-1380)。在所有情況下分離出下式開環(huán)結(jié)構(gòu)不是所期望的結(jié)構(gòu) 如已經(jīng)指出的，在制備頭孢菌素時式I或式Ia化合物可以用作原料或中間體。在進一步的特定方面，本發(fā)明涉及在制備頭孢菌素中式Ia化合物的用途。
在另一更特定方面本發(fā)明涉及R1表示氫的如權(quán)利要求2中定義的式I化合物；或如權(quán)利要求5中定義的Re表示氫的式Ib游離形式；或權(quán)利要求3中定義的式Ia化合物；在環(huán)系統(tǒng)3位游離或潛在的醛官能團與含氮醛試劑的反應(yīng)中的用途，該反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
在本發(fā)明另一特定方面，式I或式Ia化合物適于制備下式化合物 其中R5和R6相同或不同并表示氫或有機基團或R5和R6共同表示取代的或未取代的環(huán)。
R5和R6含義中的有機基團包括例如未取代或取代的烷基、芳基或雜環(huán)基?？梢栽谌魏挝恢眠M行取代，例如被鹵素、烷氧基、芳氧基、含氮或硫的取代基或官能團，如烷氧羰基或羧酰胺取代。R5和R6可以是未取代或取代的環(huán)系統(tǒng)的一部分，它可含有如氮、氧、硫雜原子。
例如R5或R6中的一個取代基可以表示氫和其他a)氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈炔基；b)環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；這些基團可以是未取代的或被下面的基團取代一次或幾次，例如一次或三次低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、低級烷基、硝基、羥基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、低級烷基羰基、低級烷基磺酰基、低級烷氧磺?；?、低級氨基烷基氨基、酰胺基；c)式-CH2R7基團，其中R7表示α)羥基、低級烷氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、低級烷基磺酰氧基、鹵素、N-單(低級)烷基氨基甲酰氧基或N，N-二(低級)烷基氨基甲酰氧基，β)雜環(huán)基，γ)式-S(O)mR8基團，其中R8表示脂族基、芳代脂族基、脂環(huán)基或雜環(huán)基，m表示0，1或2或者δ)無環(huán)或環(huán)銨基。
在本文中“低級”意指C1-6，優(yōu)選C1-4。
合適的雜環(huán)基包括例如在各環(huán)中具有如4至7例如5或6個環(huán)原子的未稠合或稠合的環(huán)。各環(huán)可以例如含多至4個雜原子，如氧、氮或硫。雜環(huán)基可以是取代了的，例如多至3次。合適的取代基包括例如(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、三鹵-(C1-4)烷基、羥基、氧代、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、二(C1-4)烷基氨基、羧甲基、氨基甲?；谆⒒羌谆图籽趸驶被?。
雜環(huán)基的例子包括未取代的和取代的咪唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、三唑基吡啶基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基和三嗪基；例如未取代或取代的4-羥基-4-吡啶酮-2-基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基；特別1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基、5-羥基-1-甲基-4-吡啶酮-2-基、5-羥基-4-吡啶酮-1-基、1-甲基-1H-四唑-5-基-2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1-羧甲基-1H-四唑-4-基、6-羥基-2-甲基-5-氧代-2H-1，2，4-三嗪-3-基、1，2，3-三唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基。
無環(huán)銨基的實例包括(1-氨基甲?；?2-羥乙基)二甲基銨、(氨基甲?；谆?(乙基)-甲基銨、三甲基銨。
環(huán)銨基的實例包括吡咯烷鎓，它可在氮原子上被烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、羧基烷基單或雙取代；吡啶鎓或環(huán)戊烯吡啶鎓，它可在氮原子上被烷基、鹵素、羥基、羧酰胺、烷氧基羰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基取代。
作為未取代或取代的環(huán)系統(tǒng)(在各環(huán)中它可含雜原子如氮、氧、硫)的一部分R5和R6的實例包括例如具有3至7個環(huán)原子，如5或6個環(huán)原子的未稠合或稠合的環(huán)。這些環(huán)可以是未取代的或取代的，例如被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、三鹵(C1-4)烷基、羥基、氧代、巰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、二(C1-4)烷基氨基、羧甲基、氨基甲?；谆?、磺甲基、甲氧基羰基氨基。
制備式VI化合物的方法是已知的。然而，按照先有技術(shù)僅只能用復(fù)雜的保護基工藝經(jīng)過幾個反應(yīng)步驟制備式VI化合物。例如，特另通過在制備3-乙烯基-頭孢菌素中的Wittig或Horner反應(yīng)兩種方法。
第一方案是使下式化合物 或下式化合物 其中R9表示酰基或保護基，R10表示芳基，特別是苯基或低級烷基，R11表示可裂解的酯保護基和Cat+表示堿金屬陽離子或強有機堿質(zhì)子化形式，與下式醛或酮反應(yīng) 其中R5和R6如上定義，得到相應(yīng)的3-乙烯基頭孢菌素。解離R9和R11后，得到式VI化合物。
第二方案是使下式化合物 其中R12表示?；蛲檠豸驶蚏11如上定義與下式Wittig試劑 或與下式Horner試劑反應(yīng) 其中R5，R6，R10和Cat+如上定義。離去保護基后可得到式VI化合物。
第二方案，3-甲?；^孢烯化合物的反應(yīng)，與第一方案相比看起來在經(jīng)濟上是有利的，這是就產(chǎn)率、就式IX相應(yīng)醛或酮的可獲得性(第一方案)、就產(chǎn)物的純度或就產(chǎn)物相對Z/E含量而言，即用兩種方案都可得到3-乙烯基化合物。
然而，按先有技術(shù)第二方案具有下述缺點J.A.Webber，J.L.Ott和R.T.V.Vasileff在Joumal of Medical Chemistry Vol.18，no.10，P.986ff說明7-苯氧基乙酰胺-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸叔丁酯-亞砜與正膦的反應(yīng)。將這樣得到的亞砜還原并用色譜法純化。此后必得除去酯保護基和除去苯氧基乙酸以轉(zhuǎn)化亞砜為相應(yīng)的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸。進一步用色譜純化的步驟是必須的。
在DOS 2103014，實驗部分B，實施例1(b)中公開了7-(2-噻吩基)乙酰胺-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯與乙氧羰基三亞丙基三苯基正膦反應(yīng)得到相應(yīng)的3-乙烯基-頭孢菌素。經(jīng)色譜純化后得到不純的E-異構(gòu)體，僅21％產(chǎn)率。
在EP103264中公開了將第一步中的7-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯轉(zhuǎn)化為在第二步中于Wittig反應(yīng)中進行反應(yīng)的相應(yīng)的Δ-2-化合物，得到相應(yīng)的3-乙烯基化合物。必須將3-乙烯基化合物用色譜法純化，氧化以得到相應(yīng)的Δ-3-亞砜并進行還原以得到期望的Δ-3-化合物。
按照本發(fā)明的方法避免了先有技術(shù)中的缺陷并使第二方案在經(jīng)濟方面是有益的。
另一方面，本發(fā)明因此涉及制備下式化合物的方法 其中R5和R6相同或不同并表示氫或有機基團或R5和R6共同表示取代的或未取代的環(huán)用下式化合物 其中R表示甲硅烷基，與下式化合物反應(yīng) 式與下式化合物反應(yīng) 其中R5和R6定義如上，R10表示芳基或低級烷基，而Cat+表示堿金屬陽離子或強有機堿質(zhì)子化形式，得到下式化合物 其中R，R5和R6如上定義并使式XIII化合物脫甲硅烷基化，得到式VI化合物。
用非常簡單的方法可以進行Wittig或Homer反應(yīng)。例如，使原料N，O-雙甲硅烷基化的7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸與相應(yīng)的膦葉立德反應(yīng)，方法是將膦葉立德加入原料中或者將下式的堿加入原料中就地進行反應(yīng) 其中R5，R6和R10定義如上，Hal-表示鹵素陰離子，如氯、溴，碘，以得到相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽；或者將相應(yīng)的二烷氧(二芳氧)氧膦基化合物加入原料中。反應(yīng)終止后可以分離式VI化合物，例如用常規(guī)的方法，即用質(zhì)子溶劑如水或醇水解甲硅烷基基團或者，分離該化合物，用萃取和用環(huán)繞等電pH沉淀的方法。
Wittig或Horner反應(yīng)的合適的溶劑包括對甲硅烷基化試劑呈惰性的溶劑，例如鹵代烴，如二氯甲烷；N，N-二烷基胺，如DMF；腈，如乙腈；酯，如乙酸烷基酯，如乙酸乙酯；醚，如四氫呋喃或甲基叔丁基醚；環(huán)氧化物(它可于同時也起堿的作用)，如環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷；或其混合物。Wittig或Horner反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵。反應(yīng)可以例如冷卻至低于0℃或0℃附近。根據(jù)所用的葉立德可以使用較低或較高溫度。
適于從相應(yīng)鏻鹽就地生成葉立德的溶劑包括例如環(huán)氧化物(它可以同時起溶劑作用)，如環(huán)氧丙烷；或者與甲硅烷基化試劑相結(jié)合的羧酸?？梢允褂眉坠柰榛噭┤ブ泻驮诜磻?yīng)過程中作為甲硅烷基化合物生成的羧酸。合適的甲硅烷基化試劑包括例如N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(＝BSA)，N，O-雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺。
如果所使用的鏻鹽，膦葉倫化合物或氧膦基化合物(＝磷化合物)含有可以被甲硅烷基化的基團，則在Wittig或Horner反應(yīng)之前可以將磷化合物甲硅烷基化。
可以被使用的醛化合物和磷化合物的化學(xué)計量取決于所使用的磷化合物的堿強度。醛或磷化合物可以過量使用或兩者以近似等摩爾量使用。如果葉立德或氧膦基陰離子具有高堿強度并被使用，則式Ia化合物寧可應(yīng)較葉立德或氧膦基陰離子過量使用。
式Ia化合物或式VIII化合物于反應(yīng)條件下具有意外低的生成Δ-2化合物的趨勢。如果使用穩(wěn)定的葉立德不能或幾乎不能生成Δ-2化合物。此外，在反應(yīng)過程中可能生成的Δ-2化合物在處理過程中被消耗。
就反應(yīng)中形成的雙鍵而言，按照本發(fā)明的方法顯示出高的反式選擇性。如果，例如，將式Ia化合物與乙氧羰基亞甲基三苯基正膦反應(yīng)，出人意外地實際上僅分離出反式化合物。這與S.C.M.Fell等，J.Chem.Soc..Perkin I，1361ff，1991的結(jié)果相反，其中7-苯基乙酰胺基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯與甲氧羰基亞甲基三苯基正膦反應(yīng)生成的產(chǎn)物含約8-9％順式異構(gòu)體。
與先有技術(shù)相比本發(fā)明方法的優(yōu)點是反應(yīng)簡單可行；簡單的處理；就Δ-2異構(gòu)化本系統(tǒng)的高不敏感性；和Wittig或Horner反應(yīng)中的反式選擇性。
下面實施例更詳細地解釋本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。所陳述的溫度全部未攝氏度并未經(jīng)換算。按照實施例得到的異構(gòu)體混合物可被分離，例如用色譜法。實施例16-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽羥內(nèi)酯)(方法a)將13.8g 7-氨基-3-[Z(/E)-丙-1-烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(7-PACA)溶于200ml甲醇中并將此淡黃色溶液冷至-50℃。于此溫度下，將含大約2％體積臭氧的O2以每分鐘8l導(dǎo)入該溶液并同時攪拌。大約20分鐘后完成臭氧分解。HPLC顯示起始化合物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的實驗定量的和均勻的反應(yīng)。在約2分鐘內(nèi)將8l N2通過反應(yīng)混合物，將微渾濁的溶液傾入1400ml甲基叔丁基醚并同時攪拌。氮氣下過濾沉淀出的產(chǎn)物，用少量叔丁基醚和乙腈洗滌，并于裝有干燥劑的真空干燥箱內(nèi)干燥。得到白色粉狀6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪，純度(HPLC)95％以上。
1H-NMR(D2O+DCl)3.62(ABq，J＝16Hz，2H，S-CH2)；5.10(2d，J＝5Hz，2H，β-內(nèi)酰胺H)；6.20(s，broad，1H，O-CH-O).實施例26-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]二噻嗪甲苯磺酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸甲苯磺酸鹽羥內(nèi)酯)(方法a)將12g 7-PACA懸浮于200ml甲醇中，并通過加入9.5g對甲苯磺酸水合物將其轉(zhuǎn)化為溶液。并將此溶液臭氧化按實施例1中所述進行處理。得到淺黃色粉狀6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。1H-NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H，CH3)；3.7-3.9(m，2H，S-CH2)；5.1-5.4(m，2H，β-內(nèi)酰胺H)；6.3(d，broad，1H，O-CH-O)；7.1和7.5(A2B2，J＝7Hz，4H，Ar-H).實施例36-氨基-1，4，5a，6-二氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽甲氧內(nèi)酯)(方法a)將13.8g 7-PACA鹽酸鹽溶于250ml甲醇中，按實施例1中所述臭氧化，并用甲基叔丁基醚沉淀。濾出產(chǎn)物，并將其于潮濕含甲醇狀態(tài)懸浮于200ml乙腈中，并將懸浮液攪拌約30分鐘。在裝填有五氧化磷(淺黃色粉末)的真空干燥箱中干燥分離出的沉淀6-氨基-1，4，5a，6-二氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)335(s，3H，O-CH3)；3.8(ABq，J＝4Hz，2H，S-CH2)；5.3(2d，J＝5Hz，2H，β-內(nèi)酰胺H)；6.2(s，1H，O-CH-O).實施例46-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽甲氧內(nèi)酯)(方法a)將13.3g 7-氨基-3-[(Z/E)-3-乙酰氧基-1-丙-1-烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于約230ml甲醇中。加入13.1g三苯基膦，加入10ml含約1g干燥HCl的二異丙醚后，接著再加入100ml甲醇，得到一種溶液。按實施例1臭氧化該溶液，但在約30分鐘過程中導(dǎo)入總量為約2.4摩爾當(dāng)量臭氧。用N2除去最后臭氧殘留物，將反應(yīng)混合物排到約1800ml甲基叔丁醚。沉淀出6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。1H-NMR譜表明與實施例3中圖譜相同。實施例56-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽甲氧內(nèi)酯)
將1g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽溶于5ml甲醇中。加與HCl氣混合的約0.5ml二異丙基醚，并將混合物攪拌約10分鐘。加入約50ml乙腈沉淀出6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽。僅得到與3位有關(guān)的一種非對映異構(gòu)體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.48(s，3H，O-CH3)；3.73 and 3.89(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH3)；5.22和5.32(ABq，J＝5Hz，2H，β-內(nèi)酰胺H)；6.17(s，1H，O-CH-O).實施例66-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-乙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽乙氧基內(nèi)酯)將5g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽溶于30ml乙醇中。加入與HCl氣混合了的約2ml二異丙醚并將混合物攪拌約10分鐘。真空除去溶劑，將殘留物用甲基叔丁基醚處理并濾出。此沉淀是9∶11的與3位有關(guān)的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-乙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪鹽酸鹽的非對映異構(gòu)體的混合物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)1.18(2t，J＝7Hz，3H，CH3)；3.37(2q，2H，CH2-CH3)；3.9(m，2x ABq，2H，S-CH2)；5.20(d)，resp.5.22(d)and 5.31(2等穩(wěn)線d)(2x ABq，J＝5Hz，2H，B-內(nèi)酰胺H)；6.21 and 6.31(s，1H，O-CH-O).實施例76-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-丙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸丙氧基內(nèi)酯)將5g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽溶于50ml正丙醇中。加入約2ml與HCl氣混合的二異丙醚并將混合物攪拌約10分鐘。真空除去溶劑，將殘留物用甲基叔丁基醚處理并濾出。該沉淀是約1∶1的與3位有關(guān)的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-丙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽的非對映異構(gòu)體混合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.85(2t，J＝7Hz，3H，CH3)；1.6(m，2H，CH2-CH3)；3.7(m，2H，O-CH2)；4.9(m，2x ABq，2H，S-CH2)；520(d)，resp.5.21(d)和5.31(2等穩(wěn)線d)(ABq，J＝5Hz，2H， B-內(nèi)酰胺H)；6.21和6.3(s，1H，O-CH-O).實施例86-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸甲苯磺酸鹽甲氧基內(nèi)酯)將15g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽溶于30ml甲醇中。于0℃加入20ml三丁基胺并將混合物攪拌約15分鐘。濾出沉淀并用少量甲醇(0°)洗滌。這樣得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪游離堿是褐色粉末，僅含與3位有關(guān)的一種非對映異構(gòu)體。1H-NMR(300MHz，CD2Cl2)3.51 and 3.61(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.56(s，3H，CH3)；4.91(s，broad)和4.97(ABq，J＝5Hz，2H， B-內(nèi)酯H)；5.82(s，1H，O-CH-O).
將1g如上所述得到的游離堿溶于10ml二氯甲烷中并用在1ml甲醇中的780mg對甲苯磺酸單水合物溶液處理。5分鐘后真空除去溶劑，將殘留物用二乙醚處理并過濾。這樣得到淺色的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸鹽的一種非對映異構(gòu)體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.48(s，3H，CH3)；3.75 and 3.88(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；5.23和5.32(ABq，J＝5Hz，2H，B-內(nèi)酰胺H)；6.2(s，1H，O-CH-O)；7.1和7.48(A2B2，J＝8Hz，4H， ArH).實施例97-氨基-3-(N-苯基亞氨基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(方法b)
于0°將106.5ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺和412ml環(huán)氧丙烷加到在460ml干燥二甲基甲酰胺中的212.8g 7-三甲基甲硅烷基氨基-3-三苯基鏻甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-三甲基甲硅烷基酯碘化物中。于此溫度下將該溶液接著攪拌3小時。加入119.6g對亞硝基苯。于-13°攪拌16小時后，于同一溫度將深色反應(yīng)溶液攪拌到2400ml乙醇中。沉淀出產(chǎn)物。在冷浴中攪拌30分鐘后濾出沉淀，用冷乙醇洗滌并干燥。1H-NMR(CDCl3+BSA)0.09(s，9H，N-Si(CH3)3)；0.25(s，9H，O-Si(CH3)3)；1.87(d，J＝9.4Hz，1H，NH-Si(CH3)3)；4.04(ABq，J＝18.5Hz，2H，S-CH2)；4.87(2d，J＝9.4Hz，J＝5.3Hz，11H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.06(d，J＝5.3Hz，1H，β內(nèi)酰胺-H)；7.14-7.41(m，5H，芳族-H)；8.72(s，1H，CH＝N).實施例106-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽羥基內(nèi)酯)(方法c)于0°將5g 7-氨基-3-(N-苯基亞氨基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸導(dǎo)入150ml 2N鹽酸中。于此溫度攪拌10分鐘后，過濾分離出少量不溶的起始物質(zhì)。用異丁醇洗滌透明的濾液數(shù)次以除去苯胺，并凍干。這樣得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b][3，4-d][1，3]噻嗪是淺黃色粉末。1H-NMR(D2O+DCl)3.77(ABq，J＝18Hz，2H， S-CH2)；5.22(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；5.27(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；6.35(s，broad，1H，O-CH-O).實施例116-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽羥基內(nèi)酯)(方法b+c)將13.4ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺和51.5ml環(huán)氧丙烷于0°加入于50ml含六甲基二硅氮烷的二氯甲烷中的26.6g 7-三甲基甲硅烷基氨基-3-三苯基鏻甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯碘化物中。于此溫度下將該溶液攪拌一小時。加入7.9g對亞硝基苯。于0°攪拌18小時后，真空蒸餾環(huán)氧丙烷。將反應(yīng)混合物攪拌入100ml冷1N鹽酸中。分離出該相后，用異丁醇洗滌水相數(shù)次以分離苯胺并凍干。這樣得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽為淡黃色粉末。
可按下述處理反應(yīng)混合物將蒸發(fā)后的殘留物攪拌入100ml冷1N鹽酸中并于0°攪拌10分鐘。將該2-相混合物過濾。相分離后，用異丁醇洗滌含產(chǎn)物的水相數(shù)次。真空濃縮水相并在吸附樹脂HP20上純化。合并含產(chǎn)物的餾分并冷凍干燥。這樣得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽為白色粉末。1H-NMR譜與實施例1圖譜一樣。實施例12(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(＝7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸)(方法d)將2.64g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽(7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽羥內(nèi)酯)溶于50ml甲醇。將于10ml甲醇中的0.78g吡啶溶液滴加到該溶液中并同時攪拌和用冰冷卻。在氮氣氛下濾出沉淀同時隔絕潮汽，用少量甲醇洗滌并于室溫下在干燥劑上真空干燥。這樣得到的(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為淡褐色粉末狀。IR(KBr)1799cm-1(β-內(nèi)酰胺)，1672cm-1(CHO)，1606 and 1542cm-1(羧酸酯)UV譜λmaxin H2O＝302nm.實施例137-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯(方法d)將100mg 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪(7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽羥內(nèi)酯)在1ml氘代氯仿中的懸浮液于室溫下與0.28ml BSA混合。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。得到清澈的溶液。該反應(yīng)溶液具有下述1H-NMR譜1.40(d，J＝12Hz，1H，NH-[TMS]2)；3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；4.80(2d，J＝12Hz，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；4.90(d，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；9.81(s，1H，CH＝O).從該溶液蒸發(fā)得到7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。實施例147-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯將2.28g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸于0°在50ml二氯甲烷和20ml乙腈的混合物中與5.4ml N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一起攪拌。得到淺黃色溶液。用蒸發(fā)的方法從該溶液中可得到7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。實施例15(6R-反式)-7-氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸)(方法a+d)將956g 7-氨基-3[(E/Z)-丙-1-烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽在7l甲醇中的溶液按實施例1中所述(溫度-50°，每分鐘導(dǎo)入10l含約4％體積臭氧的氧)臭氧化。約4小時后終止臭氧化。在約5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中通過40l N2。反應(yīng)溫度升至-35°并加入5.615％乙酸鈉水液同時攪拌，不需進一步冷卻。在氮氣下立刻過濾沉淀，同時隔絕潮汽，用2.5l乙腈洗滌2次并于30°在干燥箱中進行干燥5小時。這樣得到(6R-反式)-7-氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為淺黃色粉末。IR(KBr)1799cm-1(B-內(nèi)酰胺)，1672cm-1(CHO)，1606 and 1542cm-1(羧酸酯)UV-譜λmaxin H2O＝302nm.
式I、Ia和II化合物可用于制備頭孢菌素，例如制備16)N-(1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)苯乙酰胺將2g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸鹽溶于冷至0°的二氯甲烷并用1.85g N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理。30分鐘后加入1.4g苯乙酰氯并于室溫將反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘。加入2ml甲醇接著于室溫攪拌5分鐘并過濾。除去溶劑后將殘留物用50ml甲基叔丁基醚和20ml甲醇處理并過濾。這樣得到N-(1，4，5a，6-四氫-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)苯乙酰胺的一種非對映異構(gòu)體為無色粉末狀。1H-NMR(300 MHz，CD2Cl2)3.50 and 3.60(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.57(s，3H，CH3)；3.63(AB，2H，CH2)；5.0(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；5.80(s，1H，O-CH-O)；5.94(dd，J＝9Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；6.4(dbroad，J＝9Hz，NH)；7.23-7.4(m，5H，Ar-H).1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)3.40(s，3H，CH3)；3.49和3.55(ABq，J＝13Hz，2H，CH2)；3.61和3.76(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；5.11(d，J＝5Hz，1H，B-內(nèi)酰胺H)；5.87(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；6.12(s，1H，O-CH-O)；7.2-7.3(m，5H，Ar-H)；9.20(d，J＝8Hz，1H，NH).17)7-氨基-3-(N-苯基亞氨基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸將0.50g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽在5ml氯仿中的懸浮液于0°與2.3ml BSA混合并攪拌15分鐘。得到透明溶液。加入0.35ml苯胺。于0°攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物攪拌入30ml冷乙醇中。沉淀出亞氨基化合物。在冷浴中攪拌30分鐘后濾出沉淀用乙醇洗滌并干燥。1H-NMR(CDCl3+BSA)1.87(d，J＝9.4Hz，1H，NH-(TMS)2；4.04(ABq，J＝18.5Hz，2H，S-CH2)；4.87(2d，J＝9.4Hz，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；5.06(d，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；7.14-7.41(m，5H，芳族的H)；8.72(s，1H，CH＝N).IR(KBr)1789cm1(C＝O，β-內(nèi)酰胺).18)[5aR(5aα，6β)]-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-6-苯乙酰氨基-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮(＝7-苯乙酰氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸羥內(nèi)酯)將2.85ml N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于0°加入到1.39g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪在50ml二氯甲烷和10ml乙腈的混合物中的懸浮液中。攪拌10分鐘后，得到透明溶液，向其中滴加入0.6ml苯乙酰氯。于0°將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并加入0.2ml水。分離沉淀出的乙酰胺-HCl后，在真空中進行蒸發(fā)。用甲基叔丁基醚處理殘留物并干燥。這樣得到的[5aR(5aα，6β)]-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-6-苯乙酰氨基-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮為淺黃色粉末狀。1H-NMR(60 MHz，d6-DMSO)3.5(s，2H，-CH2-CO)；3.75(s，broad，2H，SCH2)；5.1(d，J＝5Hz，1H)；5.9(dd，J＝5和8Hz，1H)；6.25(d，J＝6Hz，1H，O-CH-O)；7.25-7.3(s，broad，5H，Ar-H)；9.2(d，J＝7Hz，1H，NH).19)7-苯乙酰氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽將2.28g 7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸于0°在50ml二氯甲烷和20ml乙腈的混合物中與5.4ml N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺攪拌15分鐘。將1.32ml苯乙酰氯滴加到所得淺黃色溶液中。于0°將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用0.4ml水水解。將渾濁的褐色溶液過濾直至透明，并真空除去二氯甲烷。用20ml乙腈稀釋殘留物，然后與1.7g 2-乙基己酸鈉混合并同時攪拌。于室溫持續(xù)攪拌10分鐘，濾出沉淀出的產(chǎn)物。真空干燥后，得到7-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。1H-NMR(60 MHz，d6-DMSO)3.45(ABq，J＝15Hz，2H，SCH2)；3.60(s，2H，-CH2-CO)；5.1(d，J＝5Hz，1H)；5.65(dd，J＝5和8Hz，1H)；7.2-7.5(s，broad，5H，Ar-H)；9.2(d，J＝7Hz，1H，NH)；9.7(s，1H，CH＝O).20)7-苯乙酰氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯用5.4ml N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺按實施例19中所述雙甲硅烷基化2.28g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸，與苯乙酰氯反應(yīng)，然后用0.4ml水水解。用1g活性碳處理水解反應(yīng)混合物，然后過濾。將該黃色濾液與20ml 10％二苯基重氮基甲烷的二氯甲烷溶液混合，然后真空濃縮至10ml。加入100ml正己烷從這樣得到的蒸后殘留物中沉淀出產(chǎn)物。這樣得到的7-苯基乙酰氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯為淡黃色產(chǎn)物。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)3.15和3.90(ABq，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.55(s，2H，-CH2-CO)；4.9(d，J＝5Hz，1H，H-6)；5.90(dd，J＝5和8Hz，1H，H-7)；6.6(d，J＝8Hz，1H，NH)；7.0(s，1H，CHPh2)；7.25和7.30(2s，15H，Ar-H)；9.62(s，1H，CH＝O).21)7-氨基-3-[[(氨基羰基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸將1.3g氨基脲-鹽酸鹽溶于30ml水中并將該溶液冷至0°。向此溶液中加入分成若干小份的3.0g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。于3至5°將反應(yīng)混合物攪拌4小時。濾出沉淀7-氨基-3-[[(氨基羰基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，并用10ml丙酮洗滌。1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.35(s，1H，CH＝N)；5.31(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.14(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.28和3.84(ABq，J＝17.9Hz，S-CH2).22)7-氨基-3-(甲氧亞氨基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于0°將0.25g O-甲基羥胺-鹽酸鹽在7ml水中的溶液與0.79g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽混合。于0°攪拌15小時后，過濾得到的懸浮液。用冷水和丙酮洗滌晶塊。真空干燥后，得到幾乎白色的晶體粉末7-氨基-3-(甲氧亞氨基)甲基-3-頭孢烯-4羧酸。1H-NMR(CD3COOD+CF3COOD)3.99(2H，S-CH2)4.01(s，3H，CH3O)；5.39(2H，β-內(nèi)酰胺-H)；8.67(s，1H，CH＝N).IR(KBr)1799cm-1(C＝O，β-內(nèi)酰胺).23)7-氨基-3[(E)-2-叔丁氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用3.6ml BSA處理1g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪在10ml二氯甲烷中的懸浮液。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷卻至0°并用0.37g乙酸鋰和1.5ml DMF處理。15分鐘后，于冰浴冷卻下，同時攪拌下加入1.42g叔丁氧基-羰基亞甲基-三苯基正膦。于0°攪拌24小時后，將該反應(yīng)混合物攪拌入30ml甲醇內(nèi)。將產(chǎn)物結(jié)晶。于室溫攪拌30分鐘后過濾該晶體懸浮液并用甲醇洗滌濾餅。干燥后得到0.76g(65.4％)7-氨基-3[(E)-2-叔丁氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸為淺色結(jié)晶粉末。IR-譜(KBr)1803cm-1(C＝OB-內(nèi)酰胺)，1705cm-1(C＝O酯)1H-NMR-譜(90MHz，D2O+K2CO3)1.50(s，9H，C(CH3)3)；3.61(2H，S-CH2)；4.82(d，J＝4.5Hz，1H，B-內(nèi)酰胺-H)；5.31(d，J＝4.5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.97(d，J＝15.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.65(d，J＝15.0Hz，1H，CH＝C-CO).24)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用4.7ml BSA處理1g 7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸在10ml環(huán)氧丙烷中的懸浮液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將溶液冷至室溫并用1.45g乙氧羰基甲基三苯基鏻氯化物處理。于0°攪拌44小時后，按實施例23)中所述處理反應(yīng)混合物。將0.90g(71.7％)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]亞乙基-3-頭孢烯-4-羧酸干燥后得到淺色結(jié)晶粉末。IR-譜(KBr)1801cm-1(C＝OB-內(nèi)酰胺)，1709cm-1(C＝O酯)UV-譜(H2O)λmax＝316.1nm1H-NMR-譜(90MHz，DMSO-d2+CF3COOD)2.24(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；3.90(ABq，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；4.18(q，J＝7.0Hz，2H，O-CH2-)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，B-內(nèi)酰胺-H)；5.36(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.30(d，J＝16.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.80(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝C-CO).25)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用4.7ml BSA處理1g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在10ml環(huán)氧丙烷中的懸浮液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用1.32g乙氧羰基甲基三苯基正膦處理。于0°攪拌24小時后按實施例23)中所述處理反應(yīng)混合物。
IR-譜(KBr)1803cm-1(C＝Oβ-內(nèi)酰胺)，1736cm-1(C＝O酯)UV-譜(H2O)λmax＝316.1nm1H-NMR，UV和IR譜與實施例23)的圖譜相同。26)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用1.08ml BSA處理200mg 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在2ml THF中的懸浮液。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用197mg二乙基乙氧羰基甲基正磷和98mg叔丁醇鉀在2ml THF中的混合物滴加處理。于0°攪拌18小時后按實施例23)中所述處理該反應(yīng)混合物。這樣得到39mg(15.5％)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸為褐色粉末。1H-NMR，UV和IR譜與實施例23)圖譜相同。27)7-氨基-3[(E)-2-N-二乙基氨基甲?；鵠乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用1.4ml BSA處理300mg 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在3ml環(huán)氧丙烷中的懸浮液。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用377mgN，N-二乙基氨基甲?；鶃喖谆⑻幚怼Ｓ?°攪拌24小時后，按實施例23)所述處理該反應(yīng)混合物。這樣得到205mg(49.8％)7-氨基-3[(E)-2-N-二乙基氨基甲?；鵠乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸為淺黃色粉末。
IR-譜(KBr)1798cm-1(C＝Oβ-內(nèi)酰胺)，1635cm-1(C＝O酰胺)UV-譜(H2O)λmax＝315.7nm1H-NMR-譜(90MHz，DMSO-d6+CF3COOD)1.03-1.33(m，6H，2×CH3)；3.60-3.66(m，4H，2×N-CH2-)；3.87(ABq，2H，S-CH2-)；5.10(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.31(d，J＝4.8Hz，1H，β-丙酰胺-H)；6.67(d，J＝15.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.88(d，J＝15.0Hz，1H，CH＝C-CO).28)7-氨基-3-(2-苯基)乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸室溫下用1.4ml BSA處理0.3g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在3ml THF中的懸浮液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用0.53g苯基亞甲基三苯基正膦在4ml THF中的溶液處理。于0°攪拌24小時后，按實施例23)中所述處理反應(yīng)混合物。得到異構(gòu)體混合物(6份Z-異構(gòu)體和11份E-異構(gòu)體)。29){6R-[3(E)α，7β(Z)]}-7-{[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基}-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]辛-2-烯-4-羧酸(＝7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸)于0°將0.34g三乙胺滴加到0.5g 7-氨基-3-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸和0.67g(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯并噻唑基酯在5ml乙醇中的懸浮液。于此溫度下將反應(yīng)混合物攪拌5小時。得到透明溶液。滴加稀鹽酸將pH值調(diào)至約2.5。生成沉淀。于0°攪拌1小時后，過濾結(jié)晶體懸浮液，用乙醇洗滌濾餅。干燥后得到0.27g(33.6％)7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-頭孢烯-4-羧酸為淺色結(jié)晶粉末。1H-NMR譜(90MHz，DMSO-d5)1.22(t，J＝7.0Hz，3H，-CH3)；3.80(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.87(s，3H，O-CH3)；4.18(q，J＝7.0Hz，2H，O-CH2)；5.25(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；5.86(dd，J＝8.5Hz，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；6.24(d，J＝16.0Hz，1H，C＝CH- CO)；7.73(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝C-CO)；9.70(d，J＝8.5Hz，1H).30)7-氨基-3[(E)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮-3-亞基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用572mg BSA處理126mg 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在2ml環(huán)氧丙烷中的懸浮液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用152mg N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮-3-基-三苯基鏻-溴化物處理。于0°攪拌24小時后，按實施例23)中所述處理反應(yīng)混合物。干燥后得到119mg(57％)7-氨基-3[(E)-N-(2，2，2-三氟甲基)吡咯烷-2-酮-3-亞基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸為淺色結(jié)晶粉末。IR-spectrum(KBr)1791cm-1(C＝O B-Lactam)，1692cm-1(C＝O Amid)UV-譜(H2O)λmax＝324.3nm1H-NMR-譜(90MHz，DMSO-d2+CF3COOD)2.91-3.23(m，2H，C-CH2-C-吡咯烷酮)；3.47-3.58(m，2H，N-CH2-吡咯烷酮)；3.99(q，J＝15Hz，2H，S-CH2-)；4.17(ABq，J＝15Hz，N-CH2-CF3)；5.25(d，J＝3.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.32(d，J＝3.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7.47(t，J＝3Hz，1H，CH＝C).31)7-氨基-3[(E)-N-甲基吡咯烷-2-酮-3-亞基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸于室溫用1.6ml BSA處理300mg 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在3ml環(huán)氧丙烷中的懸浮液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。得到含N，O-雙三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的透明溶液。將該溶液冷至0°并用445mg N-甲基吡咯烷-2-酮-3-基亞甲基三苯基正膦處理。于0°攪拌15小時后按實施例23中所述處理該反應(yīng)混合物。干燥后得到328mg(83.9％)7-氨基-3-[(E)-N-甲基吡咯烷-2-酮-3-亞基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸為淺色粉末。IR-譜(KBr)1783cm-1(C＝Oβ-內(nèi)酰胺).1H-NMR-譜(90MHz，DMSO-d6+CF3COOD)2.88(s，3H，N-CH3)；2.80-3.56(m，4H，H-吡咯烷酮)；3.95(ABq，J＝19.3Hz，2H，S-CH2)；5.21(d，J＝5.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺H)；5.29(d，J＝5.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7.32(t，J＝3Hz，1H，CH＝C).
權(quán)利要求
1.一種游離形式或鹽形式的下式化合物 其中Ra表示氫或甲硅烷基；Rb表示式-ORe基團，其中Re表示氫或烷基；和Rc和Rd共同表示一個鍵。
2.按照權(quán)利要求1的下式化合物 其中X-表示無機或有機酸陰離子和R1表示氫或烷基。
3.一種制備如權(quán)利要求1中定義的式IA化合物的方法，包括制備式IA化合物，在臭氧存在下裂開下式III化合物環(huán)結(jié)構(gòu)3位上的雙鍵 其中R2和R3相同或不同并各自獨立地表示氫或有機基團，X-如權(quán)利要求2中所定義，如果需要，將這樣得到的其中Re表示烷基的式IA化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的下式游離堿 其中Re表示烷基，如果需要，將此式Ib游離堿轉(zhuǎn)化為式IA鹽，它與所用的式III起始化合物相比，具有不同的鹽陰離子。
4.一種制備權(quán)利要求1定義的式IA化合物，所說化合物是下式化合物 其中X-如權(quán)利要求2中所定義，該方法用至少一種強無機酸水溶液或至少一種強有機酸處理下式化合物 其中R表示甲硅烷基，或處理下式脫甲硅烷基形式化合物 其中Y表示烷基、芳基或雜環(huán)基，如果需要，將所得游離形式化合物轉(zhuǎn)化為其鹽形式，或者與此相反。
5.一種制備頭孢菌素的方法，包括制備作為中間體的權(quán)利要求1中定義的式IA化合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，包括使用如權(quán)利要求3中定義的式中Re表示氫或烷基的式Ib化合物。
7.按照權(quán)利要求5的方法，包括使用權(quán)利要求2定義的式I化合物。
8.按照權(quán)利要求5的方法，包括使用權(quán)利要求2中定義的式中R1表示氫的式I化合物；或如權(quán)利要求3中定義的其中Re表示氫的式Ib化合物游離形式；并使環(huán)系統(tǒng)3位的游離或潛在的醛官能團與含氮醛試劑反應(yīng)以得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
9.7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸羥內(nèi)酯(3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-羥基-)酸加成鹽和7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸烷氧內(nèi)酯(3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-烷氧-)酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是選自下列一組的化合物3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-羥基-鹽酸鹽3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-羥基-甲苯磺酸鹽，3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-甲氧基-鹽酸鹽和3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮，6-氨基-5a，6-二氫-3-甲氧基-甲苯磺酸鹽。
11.下式化合物 其中ANI-表示無機或有機酸陰離子。
全文摘要
制備式(IA)游離形式或鹽形式頭孢菌素中間體,其中或者R
文檔編號C07F7/10GK1344720SQ0112075
公開日2002年4月17日 申請日期1995年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月25日
發(fā)明者G·阿舍爾, J·盧迪舍, H·施圖爾姆, J·韋澤 申請人:生化企業(yè)