專利名稱：環(huán)狀化合物的生產(chǎn)方法
本申請是基于申請?zhí)?6195656.9的專利申請的分案申請。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個目的是提供一種廉價的、步驟少的、具有工業(yè)優(yōu)勢的、生產(chǎn)具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮的雜環(huán)化合物，特別是一種旋光性的氮雜螺[2，4]環(huán)庚烷衍生物的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的公開考慮到上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人進行了充分的研究，發(fā)現(xiàn)式(I)化合物 可以很容易地以高產(chǎn)率從式(IV)已知化合物得到 而且這樣得到的式(I)化合物可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)橄率?II)化合物 本發(fā)明就是在這樣的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。本發(fā)明人也找到了一種容易地從式(III-1)化合物 得到式(VI)目的化合物 的方法，而式(III-1)化合物可通過還原式(II)化合物得到。
還有，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當使化合物(IV)與氰化氫在一種旋光性單一胺或其鹽存在下反應(yīng)時，這樣生成的兩個非對映體之一以優(yōu)勢的比例得到。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，上面得到的兩個非對映體之一，當在質(zhì)子性溶劑中處理時，容易發(fā)生差向異構(gòu)化，因此可以得到兩個非對映體的混合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及式(I)所代表的一種化合物及其鹽 其中n為2-5的整數(shù)R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是其中n為2，R1為氫原子，和R2為乙基的化合物被排除掉。
本發(fā)明還涉及式(II)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數(shù)；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，合有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基。
本發(fā)明還涉及式(III)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數(shù)；和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n為2-5的整數(shù)，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽存在下反應(yīng)NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)式(II)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基還原 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，然后使所得的氨基化合物進行環(huán)化。
本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)式(III-1)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把剛才所說的式(II)化合物還原。
本發(fā)明還涉及一種制備式(VI)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)，包括除去式(III-2)化合物的取代基R12 其中n為2-5的整數(shù)；和R12代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，本發(fā)明還涉及一種以非對映體有擇性方式生產(chǎn)下式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表H原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，所述非對映體有擇性方式。即一種生產(chǎn)方法，其中它的兩個非對映體中的一個以占優(yōu)勢的比例獲得，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n為2-5的整數(shù)，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在一種下式(V)所代表的旋光性單一形式化合物或其鹽存在下反應(yīng)NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)下式(I-1)所代表的化合物的非對映體混合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子；R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括在質(zhì)子性溶劑中處理式(I-1)化合物的旋光性單一化合物，使其發(fā)生異構(gòu)化。
下面將對本發(fā)明作詳細的描述。
這里所用的“旋光性單一的化合物”這個詞意思是當存在旋光異構(gòu)體時，多種旋光異構(gòu)體中的任何一種，它不僅包括完全不合有其它的旋光異構(gòu)體的化合物，也包括具有化學純度的化合物，換句話說，它也可能含有其它的旋光異構(gòu)體，只要它們不影響該化合物的物理常數(shù)和生理活性。
首先，描述式(I)所代表的本發(fā)明的化合物
在這個通式中，n為2-5的整數(shù)，取代基R1為氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，當取代基R1為下式所代表的取代基時 它可以是在將式(I)化合物的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)榘奔谆姆磻?yīng)中不會被改變的任何基團，但優(yōu)選其中Ra，Rb和Rc互不相同的基團。舉例說明這樣的情況包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
這些基團當中，優(yōu)選(R)-和(S)-1-苯乙基，考慮到它簡單和容易制備，它的苯基還可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基。有代表性的這樣的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
取代基R1可以是一個氨基保護基，在這種情況下，R1可以是一個在將式(I)化合物的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)榘奔谆姆磻?yīng)中不會被改變的保護基。有代表的這樣的氨基保護基的例子包括烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等；芳烷氧基羰基如苯甲氧基羰基，對甲氧基苯甲氧基羰基，對硝基苯甲氧基羰基等；脂酰基或芳?；缫阴；籽趸阴；?，三氟乙酰基，氯乙?；谆阴；?，甲?；?，苯甲酰基等；以及芳烷基如芐基，對硝基芐基，對甲氧基芐基，三苯基甲基等。
在這些保護基團中，優(yōu)選芳烷基，考慮到它簡單和容易制備，在芳烷基中，優(yōu)選芐基，芐基中的苯基可以含有其它的取代基，例如可以含有至少一個選自合有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基的取代基，。有代表性的除芐基以外這樣的取代基的例子包括4-甲氧基芐基，4-氯芐基，4-硝基芐基，2，4-二氯芐基，2，4-二硝基芐基，3，5-二氯芐基，3，5-二硝基芐基等。
取代基R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，但該“烷基”可以是直鏈或支鏈的烷基，如果它作為消去基團的話，取代基R2并不總是限于這樣的烷基。
其次，描述式(II)所代表的本發(fā)明的化合物 在這個式子中，n為2-5的整數(shù)，取代基R1為氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自合有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，就下式的取代基來說， 可以使用有關(guān)式(I)的化合物所述同樣的取代基，而且取代基R1可以是與式(I)的化合物中相同的氨基保護基團。
再其次，描述式(III)所代表的本發(fā)明的化合物 在這個式子中，n為2-5的整數(shù)，取代基R11為下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
有代表的下式所代表的取代基的例子 包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
這些基團當中，優(yōu)選(R)-和(S)-1-苯乙基，考慮到它簡單和容易制備，它的苯基還可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基，有代表的這樣的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
再其次，描述生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法，首先是式(I)所代表的化合物的生產(chǎn)方法 按照本發(fā)明，將下式(IV-2)所代表的化合物用于式(I)的一種化合物(其中n為2)的合成，而這種原料化合物可以用已知的方法合成，例如可以用Meyers等人的方法(J.Org.Chem，1973，38，36)，按照下面的反應(yīng)圖從1-氰基-環(huán)丙烷甲酸酯得到它。 從式(IV)化合物生產(chǎn)式(I)化合物，可以通過使式(IV)化合物與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽的存在下反應(yīng)而有效地進行NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
這種情況下的鹽的例子包括酸加成鹽如氫氯化物、氫溴化物、硝酸鹽等無機酸鹽。
Ra，Rb和Rc各自為苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，優(yōu)選Ra，Rb和Rc互不相同，也就是說優(yōu)選含有不對稱碳原子的式(V)化合物，更優(yōu)選兩個旋光異構(gòu)體之一，即旋光性單一化合物的情況。
代表性的式(V)化合物的例子包括(R)-和(S)-1-苯乙胺，(R)-和(S)-1-苯基丙胺，(R)-和(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺等。
本反應(yīng)中所用的氰化氫可以在反應(yīng)體系外產(chǎn)生再引入反應(yīng)體系或者直接在反應(yīng)體系中產(chǎn)生。在反應(yīng)體系中產(chǎn)生氰化氫可以通過使氰化鉀，氰化鈉，氰化鋰等堿金屬氰化物與各種酸性物質(zhì)，一般是鹽酸，在水中發(fā)生鹽交換反應(yīng)而有效地進行，或者也可以通過把亞硫酸氫鈉等還原劑加到剛才所說的堿金屬氰化物中來產(chǎn)生氰化氫。在本反應(yīng)體系中，可以用三甲基氰化硅等有機氰化物或二乙基氰化鋁等有機金屬氰化物來代替氰化氫。
任何相對于本反應(yīng)來說是惰性的溶劑都可用于本反應(yīng)中，優(yōu)選水或能與水混溶的溶劑。能與水混溶的溶劑的例子包括醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等；醚類如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷等；酮類如丙酮等；以及含氮的溶劑如乙腈等。遇需要時，這些溶劑可以用作含水溶劑。
本反應(yīng)在大約-20-100℃，優(yōu)選50℃至所用溶劑沸點的溫度下進行。
當用旋光性單一胺進行該反應(yīng)時，產(chǎn)物變成兩種非對映體的混合物，但其中一種非對映體的形成比另一種占有優(yōu)勢，換句話說，該反應(yīng)具有非對映體選擇性反應(yīng)的特征。例如，當(S)-1-苯乙胺作為胺使用時，產(chǎn)物變成1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷和它的非對映體1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷的混合物，其生成比例為73∶27；在本反應(yīng)體系中，當使用(R)-1-苯乙胺時，產(chǎn)物變成1-[(S)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷和它的非對映體1-[(R)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷的混合物，其生成比例將變?yōu)?∶7。
這樣得到的兩種非對映體可以用通常所用的手段，如硅膠柱色譜，薄層色譜，高效液相色譜等分離。
這樣分離出的旋光異構(gòu)體中有不一定需要的異構(gòu)體，可以在一種質(zhì)子性溶劑中處理，容易使其發(fā)生差向異構(gòu)化，從而將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N含有需要的異構(gòu)體的非對映體混合物，即轉(zhuǎn)變與氰基鍵合的碳原子的構(gòu)型。然后從混合物中分離出具有所要構(gòu)型的化合物。
這樣的處理可以通過加熱而實現(xiàn)。
任何相對于該化合物來說是惰性的質(zhì)子性溶劑都可用于本反應(yīng)中，優(yōu)選的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等，也可以使用這些質(zhì)子性溶劑與其它溶劑的混合物，所述其它溶劑的例子包括醚類如四氫呋喃等，酮類如丙酮等，含氮的溶劑如乙腈等，芳烴溶劑如甲苯等以及脂族烴溶劑如環(huán)己烷等。也就是說，當在乙醇中加熱回流30分鐘前面得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷時，它變成一種73∶27的1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷的混合物，這樣就有可能很容易地將其變?yōu)槠渲幸环N旋光活性體。
在該體系中，式(I)化合物中的一種，其中取代基R1為烷氧基羰基，芳烷氧基羰基或脂?；蚍减；?，可以通過用常用的取代反應(yīng)，很容易從一種式(I)化合物(其中R1為氫原子)轉(zhuǎn)化而成。
其次是描述從式(I)化合物生產(chǎn)式(II)化合物的方法。
式(II)化合物可以通過還原式(I)化合物的氰基，然后使這樣形成的氨基化合物發(fā)生環(huán)化而生成，還原和環(huán)化可以通過在氫氣氣氛中，在催化劑存在下，還原原料化合物，然后在加熱下繼續(xù)進行縮合環(huán)化而實現(xiàn)。另外，通過還原反應(yīng)得到的下式氨基化合物 可以一次分離出來，然后加熱進行環(huán)化。任何對于該酯和R1來說是惰性的并且能把氰基還原為氨甲基的反應(yīng)都可用于本反應(yīng)中，這樣的反應(yīng)的例子包括用Pd-C，阮內(nèi)鎳等催化劑的催化氫化反應(yīng)，其中特別優(yōu)選用阮內(nèi)鎳的反應(yīng)。
任何相對于本反應(yīng)來說是惰性的溶劑都可用于本反應(yīng)中，優(yōu)選溶劑的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類和1，4-二氧雜環(huán)己烷等醚類，也可以通過把氨溶解于這些溶劑中的方式使用這些溶劑，遇必要時，這些溶劑可以與水混合使用。含氨的溶劑可以通過把氨氣溶于一種溶劑中或者把溶劑與氨水混合而制成。
催化氫化反應(yīng)在大約0-40℃，優(yōu)選5℃-室溫的溫度下進行。環(huán)化反應(yīng)在大約0-200℃，優(yōu)選室溫-180℃的溫度下進行。催化氫化時的氫氣壓力可以在1-100大氣壓的范圍，優(yōu)選20-70大氣壓的范圍。當催化氫化反應(yīng)在大約室溫下進行時，有時需要在50-180℃下繼續(xù)加熱反應(yīng)體系而進行環(huán)化反應(yīng)。
再其次是描述從式(II)化合物生產(chǎn)式(III-1)化合物的方法。
式(III-1)化合物可以還原式(II)化合物來生產(chǎn)。一般來說，使一種氫化試劑與酰氨基的羰基反應(yīng)而把酰氨基的羰基還原，用于該反應(yīng)的氫化試劑包括鋁的氫化物如氫化鋁鋰，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等，和各種硼的化合物(例如二硼烷等)，硼的化合物用于硼氫化鈉與甲磺酸，三氟化硼等的復合體系中。其中特別優(yōu)選氫化鋁鋰和雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
本反應(yīng)一般在一種不特別限定的但相對于本反應(yīng)來說是惰性的溶劑中進行，這樣的溶劑的例子包括乙醚，四氫呋喃等醚類和甲苯等烴類溶劑，其中優(yōu)選四氫呋喃。
本反應(yīng)可在0℃至所用溶劑的沸點，優(yōu)選室溫至100℃的溫度下進行。
再其次是描述從式(III-2)化合物生產(chǎn)式(VI)化合物的方法。
式(VI)化合物可以通過式(III-2)化合物的催化氫化或酸水解，從中去掉R12來生產(chǎn)。
例如，用催化氫化法時，Pd-C，氫氧化鈀，阮內(nèi)鎳等可用作催化劑，其中特別優(yōu)選Pd-C和氫氧化鈀。任何相對于本反應(yīng)來說是惰性的溶劑都可用于本反應(yīng)中，優(yōu)選的這樣的溶劑的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類和四氫呋喃等醚類。這些溶劑可以加水使用。遇需要時，這些溶劑可以加乙酸或鹽酸等來使用。
本反應(yīng)在0-100℃，優(yōu)選5℃-50℃的溫度下進行。本反應(yīng)的氫氣壓力可以在1-100大氣壓的范圍，優(yōu)選1-50大氣壓的范圍。
上述方法可以概括如下(例如其中R2為乙基的情況) 式(VI)所代表的化合物的旋光體(對映體) 可以以下列方式生產(chǎn)(例如其中R2為乙基，Ra為甲基，Rb為苯基，Rc為氫原子的情況)差向異構(gòu)化 即式(I)化合物是通過使式(IV)化合物與氰化氫在式(V)化合物的旋光性單一化合物或其鹽的存在下反應(yīng)來生產(chǎn)的?！笆?V)的化合物的旋光性單一的化合物”這個詞指當式(V)的化合物中存在旋光異構(gòu)體時，兩個旋光異構(gòu)體中的任何一個，式(V)中Ra，Rb和Rc互不相同。
當用上面所示的旋光性單一的胺進行反應(yīng)時，式(I)化合物作為兩種非對映體的混合物方式生成，但是當非對映體選擇性反應(yīng)發(fā)生后，其中一種非對映體以優(yōu)于另一種的比例生成，這樣得到的兩種非對映體可以用常用的方法分離，從而只得到所需要的旋光異構(gòu)體。在本反應(yīng)體系中，這樣得到的旋光異構(gòu)體中，有一種不一定需要的異構(gòu)體，可以使其在一種質(zhì)子性溶劑中發(fā)生差向異構(gòu)化，即轉(zhuǎn)變與氰基鍵合的碳原子的構(gòu)型，將其轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰漠悩?gòu)體，以便可能只得到含有其中一種構(gòu)型的旋光物質(zhì)。
其次，式(II)的化合物是通過還原這樣得到的式(I)的旋光性單一化合物，然后使這樣的得到氨基化合物發(fā)生環(huán)化，以一種旋光性單一化合物的形式得到。
其次，式(III-1)化合物是通過還原這樣得到的式(II)旋光性單一化合物，以一種旋光性單一化合物的形式得到的。
最后，式(VI)化合物是通過使式(III-2)的旋光性單一化合物發(fā)生催化氫化或酸水解以脫保護，以一種旋光性單一化合物的形式得到。
另外，用一種旋光活性的酸如酒石酸，形成式(VI)代表的化合物外消旋體的非對映體鹽，然后進行旋光體拆分，可以生產(chǎn)式(VI)化合物的旋光性體(對映體)。由于式(VI)化合物是一個二堿基化合物，得到了兩種非對映體鹽[化合物(VI)∶酒石酸＝1∶1和化合物(VI)∶酒石酸＝1∶2]，這兩種非對映體鹽可以被選擇性地生產(chǎn)。例如，使式(VI)化合物與D-酒石酸形成1∶1的鹽，然后用重結(jié)晶方法分離該鹽來實現(xiàn)光學拆分，可以生產(chǎn)(S)-構(gòu)型的式(VI)化合物。優(yōu)選用于本實驗的溶劑的例子包括甲醇，乙醇等醇類溶劑，這些醇類溶劑可以單獨使用，也可以以與水的混合溶劑的方式使用。這樣得到的式(VI)化合物，可以按照JP-A-2-231475和JP-A-3-95176中公開的方法，制成一種優(yōu)良的抗菌劑。
這樣得到的(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷的光學純度按下列方式測量。分別把一份18mg這樣得到的各結(jié)晶化合物及其外消旋體溶解于1ml四氫呋喃中，并與50mg 3，5-二硝基苯甲酰氯混合，向混合物中滴加0.006ml三乙胺同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下攪拌30分鐘，該溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿混合以進行相分離，所得到的氯仿層用高效液相色譜(HPLC)分析。(HPLC的條件)色譜柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間(S)-構(gòu)型6.8分鐘，(R)-構(gòu)型10.0分鐘.晶體的分析結(jié)果6.8分鐘(97％，(S)-構(gòu)型)10.0分鐘(3％，(R)-構(gòu)型)發(fā)明實施例101-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷(方法1)向茄子型燒瓶中加入134mg氰化鉀，606mg(S)-1-苯乙胺和1ml水，然后在室溫下滴加142mg 1-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸乙酯溶于2mL乙醇的溶液，再將所得混合物與0.2mL濃鹽酸混合并在同樣的溫度下攪拌3個小時，然后在50℃下攪拌2.5小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓蒸去溶劑，之后，把所得殘留物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到245mg(87％)無色油狀非對映體混合物。(方法2)向茄子型燒瓶中加入10g 1-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入12.8g(S)-1-苯乙胺溶于100mL乙醇的溶液，6.9g氰化鉀溶于40mL水的溶液和22g亞硫酸氫鈉，反應(yīng)體系在50℃下攪拌2小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓蒸去溶劑，之后，把所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分離，得到15.7g(82％)的無色油狀的非對映體混合物。在下列的分析條件下計算兩種非對映體的生成比例，而且這些非對映體能夠用薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分離。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL 0J(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A((S)-(S)構(gòu)型)17分鐘(73％)非對映體B((R)-(S)構(gòu)型)23分鐘(27％).非對映體A1H-NMR(CDCl3)δ0.80-0.89(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.66(1H，s)，4.06(1H，q，J＝6.6Hz)，4.2(2H，q，J＝7.3Hz)，7.23-7.37(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1722，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.非對映體B1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.06(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38-1.42(2H，m)，3.41(1H，s)，4.03(1H，q，J＝6.6Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，7.24-7.38(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1724，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.發(fā)明實施例111-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-(1-萘基)乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷向茄子型燒瓶中加入426mg 1-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入771mg(S)-1-(1-萘基)乙胺溶于5mL乙醇的溶液，293mg氰化鉀溶于2mL水的溶液和937mg亞硫酸氫鈉，反應(yīng)體系在50℃下攪拌3.5小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓蒸去溶劑，之后，把所得殘留物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)分離，得到698mg(72％)無色油狀非對映體混合物。在下列分析條件下計算兩種非對映體的生成比例。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相已烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A31分鐘(72％)非對映體B40分鐘(28％).1H-NMR(CDCl3)δ0.73-0.93(2H，m)，1.23(3H×1/4，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H×3/4，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.51(3H×1/4，d，J＝6.3Hz)，1.56(3H×3/4，d，J＝6.6Hz)，2.75(1H×3/4，s)，3.5 3(1H×1/4，s)，4.08-4.28(2H，m)，4.87-4.92(1H，brq)，7.42-8.38(7H，m).發(fā)明實施例121-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯丙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷向茄子型燒瓶中加入136mg氰化鉀，501mg(S)-1-苯基丙氨和1mL水，然后在室溫下滴加152mg 1-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯溶于2mL乙醇的溶液，所得的混合物再與0.2mL濃鹽酸混合并在同樣的溫度下攪拌1小時，然后在50℃下攪拌2小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓蒸去溶劑，之后，把所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到181mg(59％)無色油狀非對映體混合物。在下列分析條件下計算兩種非對映體的生成比例。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A12分鐘(72％)非對映體B16分鐘(28％).非對映體A1H-NMR(CDCl3)δ0.74-0.83(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.70(2H，m)，2.63(1H，s)，3.77(1H，t，J＝6.9Hz)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2 3-7.36(5H，m).發(fā)明實施例131-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯基-2-時甲苯乙氨基]甲基]-1-乙氫基羰基環(huán)丙烷向茄子型燒瓶中加入133mg氰化鉀，1.0g(S)-1-苯基-2-對甲苯基乙胺和1ml水，然后在室溫下滴加146mg 1-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸乙酯溶于2.5mL乙醇的溶液，再將所得的混合物與0.2mL濃鹽酸混合并在同樣的溫度下攪拌1個小時，然后在50℃下攪拌2小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，將反應(yīng)液與冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有機層用水和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓蒸去溶劑，之后，把所得的殘留物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離，得到251mg(67％)無色油狀非對映體混合物。依據(jù)NMR的積分比測出兩種非對映體的生成比例為4∶1.1H-NMR(CDCl3)δ0.62-0.88(2H，m)，1.04(3H×4/5，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H×1/5，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.45(2H，m)，2.30(3H×1/5，s)，2.32(3H×4/5，s)，2.64(1H×4/5，s)，2.73-3.03(2H，m)，3.06(1H×1/5，s)，3.78-4.23(3H，m)，7.03-7.40(9H，m).發(fā)明實施例141-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷的差向異構(gòu)化把發(fā)明實施例10中得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷與1ml乙醇混合，并加熱回流30分鐘，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷的非對映體混合物(生成比例72∶28)。(HPLC的條件)色譜柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間非對映體A((S)-(S)構(gòu)型)17分鐘(反應(yīng)前0％，反應(yīng)后73％)非對映體B((R)-(S)構(gòu)型)23分鐘(反應(yīng)前100％，反應(yīng)后27％).發(fā)明實施例15(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚烷向高壓釜中加入1.0g 1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基環(huán)丙烷，1.7ml阮內(nèi)鎳和17ml氨飽和乙醇，在室溫和35kg/cm2氫氣氣氛下攪拌內(nèi)容物1.5小時。反應(yīng)進行完全后，過濾除去催化劑，將所得濾液減壓濃縮，得到的殘留物溶于20ml乙醇并放入高壓釜中，在180℃下加熱8.5小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸去溶劑，所得殘留物與異丙醇混合并攪拌，得到621mg(74％)微黃色結(jié)晶形態(tài)標題化合物。這樣得到的化合物用乙醇和異丙醇重結(jié)晶，用作分析樣品。熔點126.5-127.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-0.66(1H，m)，0.89-1.01(1H，m)，1.05-1.11(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.6和6.9Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.84(1H，q，J＝6.6Hz)，5.45(1H，brs)，7.21-7.34(5H，m).
用發(fā)明實施例10中得到的非對映體混合物進行同樣的反應(yīng)，以下是這樣生成的產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)。熔點107-110.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-1.25(4H，m)，1.315(1H×27/100，d，J＝6.6Hz)，1.322(1H×73/100，d，J＝6.6Hz)，2.91(1H×27/100，dd，J＝5.3和9.2Hz)，3.14(1H×73/100，dd，J＝4.6Hz和6.9Hz)，3.24(1H×73/100，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.36(1H×27/100，dd，J＝7.3和9.2Hz)，3.44(1H×27/100，dd，J＝5.3Hz和7.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.75(1H×27/100，q，J＝6.6Hz)，3.84(1H×73/100，q，J＝6.6Hz)，7.21-7.34(5H，m).發(fā)明實施例16(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷向燒瓶中加入200mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚烷，用氮氣置換燒瓶中的空氣，然后加入5ml四氫呋喃以溶解燒瓶中的化合物，在0℃下向所得的溶液滴加5.0ml氫化鋁鋰(1M的四氫呋喃溶液)，然后把混合物回流加熱1小時。在證實反應(yīng)已進行完全后，加入飽和氯化胺溶液來終止反應(yīng)，然后過濾除去不溶性物質(zhì)，將所得濾液減壓濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和鹽水之間進行相分配，將所得有機層用無水硫酸鈉干燥，之后，過濾除去不溶性物質(zhì)，將所得濾液減壓濃縮，得到181mg(96％)無色油狀物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.50(3H，m)，0.68-0.80(1H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝3.3和5.0Hz)，2.68(1H，d，J＝10.9Hz)，2.93(1H，dd，J＝3.3Hz和11.2Hz)，3.07(1H，d，J＝10.9Hz)，3.10(1H，d，＝5.0和11.2Hz)，3.74(1H，q，J＝6.6Hz)，7.19-7.35(5H，m).發(fā)明實施例17(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷二鹽酸鹽向高壓釜中加入79mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷，37mg 20％氫氧化鈀，2ml乙醇，1ml水和0.5ml濃鹽酸，在室溫和氫氣氣氛(40kg/cm2)下，攪拌內(nèi)容物過夜。反應(yīng)進行完全后，過濾除去催化劑，將所得濾液減壓濃縮，得到72mg(82％)無色結(jié)晶標題化合物。這樣得到的結(jié)晶化合物用乙醇和乙醚重結(jié)晶，用作分析樣品。熔點240-248℃.(分解)1H-NMR(D2O，H2O＝4.65ppm)δ0.86-1.16(4H，m)，3.16(1H，d，J＝12.2Hz)，3.59(1H，dd，J＝3.3和13.9Hz)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝3.3和7.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝7.6和13.9Hz).
這樣得到的(S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷的光學純度按下列方式測量。
分別把一份18mg這樣得到的各結(jié)晶化合物及其外消旋體溶解于1ml四氫呋喃中并與50mg 3，5-二硝基苯甲酰氯混合，向混合物中滴加0.06ml三乙胺同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下攪拌30分鐘，該溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿混合進行相分離，所得到的氯仿層用高效液相色譜(HPLC)分析。(HPLC的條件)色譜柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流動相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分鐘；檢測器紫外線吸收檢測器(254nm)；保留時間(S)-構(gòu)型6.8分鐘，(R)-構(gòu)型10.0分鐘.晶體分析結(jié)果6.8分鐘(＞99％，(S)-構(gòu)型)10.0分鐘(＜1％，(R)-構(gòu)型).
工業(yè)適用性本發(fā)明是為了提供一種新的用于生產(chǎn)喹諾酮衍生物(該衍生物預期是一種優(yōu)良的抗菌劑)的原料化合物及其新的合成方法，也為了提供一種廉價的、步驟少的、具有工業(yè)生產(chǎn)優(yōu)勢的含氮雜環(huán)化合物，該化合物從式(I)所代表的化合物得到，具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)，特別是一種旋光性的氮雜螺[2.4]庚烷衍生物。
權(quán)利要求
1.式(II)所代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數(shù)；和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，具有下列構(gòu)型 其中R1和m的定義同權(quán)利要求1。
4.式(III)代表的化合物及其鹽 其中n為2-5的整數(shù)和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc互不相同。
5.按照權(quán)利要求4的化合物或其鹽，具有下列構(gòu)型
6.一種生產(chǎn)式(III-1)所代表的化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)和R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(II)所代表的化合物還原 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子原子的烷基。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中式(II)化合物是旋光性單一化合物。
9.按照權(quán)利要求6的方法，其中一種生產(chǎn)式(II)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基還原 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基；和R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，然后使產(chǎn)生的氨基化合物環(huán)化。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中式(I)化合物是旋光性單一化合物。
12.按照權(quán)利要求9的方法，其中一種生產(chǎn)式(I)所代表化合物的方法 其中n為2-5的整數(shù)；R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，該方法包括使式(IV)代表的化合物 其中n為2-5的整數(shù)，R2代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，與氰化氫在下式(V)所代表的化合物或其鹽的存在下反應(yīng)NH2R1(V)其中R1代表氫原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，芐基或萘基(它們可以被至少一個選自含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，鹵素原子和硝基取代基取代)，氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，條件是Ra，Rb和Rc不同時為氫原子。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中式(V)的化合物是旋光性單一化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物(式中各基團定義參見說明書),及式(Ⅲ－1)所示化合物的合成方法,該方法是一種廉價的、步驟少的,具有工業(yè)化生產(chǎn)化勢的新方法。
文檔編號C07C271/22GK1326930SQ0112101
公開日2001年12月19日 申請日期1996年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日
發(fā)明者秋葉敏文, 江幡勉, 齊藤立, 清水貞博, 平井啟一, 太田直樹, 東條俊明 申請人:第一制藥株式會社