專利名稱：新的1,1－和1,2－二取代的環(huán)丙烷化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，1-和1，2-二取代的環(huán)丙烷化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
從藥理學(xué)角度來看，本發(fā)明化合物具有特別的價值，這是由于它們能與α4β2型中樞煙堿性受體發(fā)生特異的相互作用，能用于治療與腦老化有關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)疾病、情緒障礙、疼痛和煙草脫癮。
由于在出生時的估計壽命延長而造成的人口老齡化已經(jīng)使得與年齡有關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)疾病、尤其是阿爾茨海默氏病的發(fā)病率有了顯著增加。腦老化、尤其是與年齡有關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)疾病的主要臨床表現(xiàn)是記憶和認(rèn)知功能缺乏，這樣的功能缺乏可導(dǎo)致癡呆。人們已經(jīng)廣泛證實了各種神經(jīng)遞質(zhì)中乙酰膽堿在記憶功能中起主要作用，并且在一些神經(jīng)變性疾病中或者對于腦老化有不充分的激活時，膽堿能神經(jīng)元路徑被嚴(yán)重破壞。出于該原因，已經(jīng)有大量治療方法把目標(biāo)定在通過抑制乙酰膽堿酯酶阻止神經(jīng)遞質(zhì)的破壞，或者尋求有缺陷的神經(jīng)遞質(zhì)的替代物。對于后一種情況，所提出的膽堿能激動劑一直為毒蕈堿型激動劑，它們對突觸后M1受體有特異性。
最近有人提出，與阿爾茨海默氏病有關(guān)的膽堿能損傷對攜帶煙堿性受體的神經(jīng)元的影響要大于對攜帶毒蕈堿性受體的神經(jīng)元的影響(Schroder等人，“阿爾茨海默氏病治療策略”，BirkhauserBoston，1994，181-185)。此外，已經(jīng)有很多研究證實了煙堿具有記憶促進(jìn)特性(Prog.Neuropsychopharmacol.，1992，16，181-191)，并且對記憶功能(Psychopharmacol.，1996，123，88-97)和注意力與警覺能力(Psychopharmacol.，1995，118，195-205)施以了相同程度的作用。此外，煙堿產(chǎn)生了針對興奮毒性劑例如谷氨酸鹽的神經(jīng)保護(hù)作用(Brain Res.，1994，644，181-187)。
很自然，可以將所有這些發(fā)現(xiàn)與表明在吸煙者中阿爾茨海默氏病與帕金森氏病的發(fā)病率較低的流行病學(xué)研究聯(lián)系起來。此外，有幾項研究已經(jīng)表明了煙堿在治療情緒障礙例如抑郁、焦慮或精神分裂方面的價值。還有人證明煙堿具有止痛特性。煙堿的所有治療特性和其它煙堿劑的特性是基于它們在中樞受體—這些受體在結(jié)構(gòu)和藥理方面與外周受體(肌肉和神經(jīng)節(jié))不同—方面的活性。α4β2型中樞受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具代表性的中樞受體，并且牽涉煙堿的大多數(shù)治療作用(Life Sci.，1995，56，545-570)。
有幾個文件例如Synlett.，1999，7，1053-1054；J.Med.Chem，1985，28(12)，1953-1957和1980，23(3)，339-341；1970，13(5)，820-826；1972，15(10)，1003-1006；J.Am.Chem.Soc.，1987，109(13)，4036-4046，或一些專利或?qū)＠暾埨鏒E 3608727、EP 124208或WO 94/10158描述了并要求保護(hù)含有1，1-或1，2-二取代的環(huán)丙烷部分的化合物。這些參考文獻(xiàn)沒有一篇描述或提出這些化合物具有對于煙堿性受體、尤其是α4β2型中樞煙堿性受體有特異性的藥理活性，這樣的藥理活性是本申請描述的化合物的新特性。因此，現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何內(nèi)容能預(yù)測本申請所要求保護(hù)的產(chǎn)品的特異且令人驚奇的特征。
因此，本發(fā)明化合物是新的，并且代表中樞受體亞型α4β2的強(qiáng)效選擇性煙堿配體。本發(fā)明化合物可用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病以及額葉和皮質(zhì)下癡呆有關(guān)的記憶缺陷，和用于治療情緒障礙、圖雷特氏綜合征、注意力不足的活動過強(qiáng)綜合征、煙草脫癮和疼痛。
更具體來說，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽 (I)，其中p代表0-6的整數(shù)，并且包括0和6，n代表0-6的整數(shù)，并且包括0和6，R1和R2可相同或不同，并彼此獨立地代表選自下述的基團(tuán)氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成飽和3元-10元單環(huán)或二環(huán)體系，所述體系可任選含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，X代表選自下述的基團(tuán)氧原子、硫原子、基團(tuán)-CH＝CH-、亞甲基、式-HC＝N-O-基團(tuán)和式-O-CH2-CH＝CH-的基團(tuán)，其中在所述基團(tuán)中氧原子連接到式(I)化合物的Y部分上，Y代表選自下述的基團(tuán)芳基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、-C(O)-A和-C(S)-A，A代表選自下述的基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、和NR3R4，其中R3和R4可相同或不同，并分別代表選自下述的基團(tuán)氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)或二環(huán)(C3-C10)體系，條件是◆對于1，1-二取代的式(I)化合物，-當(dāng)X代表亞甲基，n為0，Y代表芳基或雜芳基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、芐基、苯基乙基，或者與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉基、硫代嗎啉基或5元-7元飽和碳環(huán)體系時，p不是0，-當(dāng)X代表亞甲基，n為0，Y代表乙?；⑶铱梢韵嗤虿煌腞1和R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基、芐基，或者與攜帶它們的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基時，p不是0，-在下述兩種情況下，R1和R2不能同時代表甲基*當(dāng)p和n分別為1，X代表氧原子，且Y代表選自對硝基苯甲?；?、對氨基苯甲?；?、對氯苯基氨基羰基和乙?；幕鶊F(tuán)時，*或者當(dāng)p為0，n為1，X代表氧原子或硫原子，且Y代表在3-位被直鏈或支鏈(C3-C4)烷基取代的2-喹啉基、或苯基時，-當(dāng)n為1，p為0，且X代表氧原子時，Y不能代表1，2-苯并異噁唑-3-基，◆對于1，2-二取代的式(I)化合物，-當(dāng)p和n分別為0，且X-Y一起代表苯氧基(可任選被一個或兩個相同或不同的選自甲氧基、二甲基氨基、鹵素、甲基、三氟甲基、硝基和氨基的基團(tuán)取代)、苯硫基、芐氧基、芐基或2-苯基乙基時，R1和R2不能同時代表氫原子，-當(dāng)p和n分別為0，且X-Y一起代表苯氧基(可任選被選自氯原子和三氟甲基的基團(tuán)取代)、苯硫基或芐基時，R1和R2不能同時代表甲基，以及條件是式(I)化合物不是下述化合物-(1-芐基環(huán)丙基)甲胺，-(1-芐基環(huán)丙基)-N，N-二甲基甲胺，-2-(苯氧基環(huán)丙基)甲胺，-2-(苯氧基甲基)環(huán)丙胺，-(N，N-二甲基)-2-(乙酰氧基甲基)環(huán)丙烷甲胺，-N-{2-[2-(芐氧基)乙基]環(huán)丙基}-N，N-二甲基胺。
芳基是指苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、二氫茚基或茚基，每一這些基團(tuán)可任選被一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C7)?；⒅辨溁蛑ф?C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基和氨基，其中所述氨基可任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代。
雜芳基是指含有1-3個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子的5元-12元單環(huán)芳族或二環(huán)體系，對于二環(huán)體系，其中的一個環(huán)是芳環(huán)，另一個環(huán)可以是芳環(huán)或部分氫化的，每一這些基團(tuán)可任選被一個或多個相同或不同的選自如上文對芳基定義的取代基的基團(tuán)取代。
1，1-二取代和1，2-二取代的化合物通常分別涉及具有結(jié)構(gòu) 的化合物。
在可藥用酸當(dāng)中，可提及的有(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在可藥用堿當(dāng)中，可提及的有(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中n為0-2(包括0和2)的整數(shù)的那些化合物。
有利的是，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中p為整數(shù)0或1的那些化合物。
依據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的取代基R1和R2是氫原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
依據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的取代基X是氧原子。
依據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的取代基Y是選自下述的基團(tuán)其中R3和R4如式(I)所定義的-C(O)NR3R4、乙?；?、-C(O)-雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和雜芳基。有利的是，在Y的定義中，優(yōu)選的雜芳基是吡啶基。
依據(jù)本發(fā)明有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是式(IA)所示1，1-二取代的化合物 (IA)，其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定義。
依據(jù)本發(fā)明另一有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是式(IB)所示1，2-二取代的化合物 (IB)，其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定義。
在尤其有利的方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是定義如下的式(IB)化合物其中p代表0或1，n代表0或1，R1和R2可相同或不同，并代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X代表氧原子，且Y代表選自下述的基團(tuán)其中烷基部分是直鏈或支鏈的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基和-C(O)-A，其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的單(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。
在另一非常有利的方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是定義如下的式(IA)化合物其中p代表0或1，n是0-3(包括0和3)的整數(shù)，R1和R2可相同或不同，并代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者二者與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基，X代表氧原子、硫原子或基團(tuán)-CH＝CH-，且Y代表選自下述的基團(tuán)苯基(可任選被羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子取代)、吡啶基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的吡啶基-(C1-C6)烷基(在每一這些基團(tuán)中的吡啶基可任選被選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代)、和-C(O)-A，其中A代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈單(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈二(C1-C6)烷基氨基和吡啶基的基團(tuán)。
在尤其有利的方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是■甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯，■煙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺，■4-({2-[1-二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基}硫基)苯酚，■甲基氨基甲酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■乙酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■乙酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺，■(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺，■乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯，■1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽，■N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽，■N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]環(huán)丙基}-N-甲基胺鹽酸鹽，■二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽，■甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽，■N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]環(huán)丙胺富馬酸鹽，■二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲基酯富馬酸鹽，■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺鹽酸鹽，■3-{[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲氧基}吡啶富馬酸鹽，■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺富馬酸鹽，■二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯鹽酸鹽，和■二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙基酯富馬酸鹽。
這些優(yōu)選化合物的異構(gòu)體、以及與可藥用酸或堿的加成鹽構(gòu)成了本發(fā)明的整體部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于使用式(II)化合物作為原料 (II)，其中G代表在有機(jī)合成中常用的羥基官能團(tuán)保護(hù)基，R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，且n1代表0或1，將式(II)化合物進(jìn)行如下反應(yīng)*在堿金屬氰化物存在下在醇溶劑中將式(II)化合物與液氨反應(yīng)，以生成式(III)化合物 (III)，其中G代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基，且n1代表0或1，在堿例如氫氧化鈉存在下將式(III)化合物與二鹵化物反應(yīng)，以生成式(IV)化合物 (IV)，其中G和n1如上所定義，通過在有機(jī)化學(xué)中常用的保護(hù)基G2例如基團(tuán)BOC(叔丁氧基羰基)將式(IV)化合物的伯胺官能團(tuán)選擇性地保護(hù)，以生成式(V)化合物 (V)，其中n1、G和G2如上所定義，然后將式(V)化合物依次進(jìn)行下述反應(yīng)●在堿性介質(zhì)中用式(VIA)化合物處理式(V)化合物R1-L1(VIA)其中R1如式(I)中所定義，且L1代表有機(jī)合成中的常規(guī)離去基團(tuán)，●然后將其胺官能團(tuán)脫保護(hù)，所得化合物不進(jìn)一步處理，結(jié)果獲得了式(VIIA)化合物 (VIIA)，其中R1、n1和G如上所定義，或者將所得化合物與式(VIB)化合物反應(yīng)R2a-L1(VIB)其中R2a具有與式(I)中R2相同的、除氫原子之外的含義，且L1如上所定義，以生成式(VIIB)化合物 (VIIB)，其中R1、R2a、n1和G如上所定義，式(VIIA)與(VIIB)化合物的全體組成了式(VII)化合物 (VII)，其中n1、G、R1和R2如上所定義，將式(VII)化合物的羥基官能團(tuán)脫保護(hù)，然后進(jìn)行如下反應(yīng)◆用式(VIII)化合物處理脫保護(hù)的式(VII)化合物Y-L1(VIII)其中Y如式(I)中所定義，且L1如上所定義，以生成式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/a)，其中n1、Y、R1和R2如式(I)中所定義，◆或者使SOCl2與脫保護(hù)的式(VII)化合物反應(yīng)，以生成式(IX)化合物 (IX)，其中n1、R1和R2如上所定義，將式(IX)化合物與式(X)化合物在堿性介質(zhì)中反應(yīng)Y1-SH(X)其中Y1代表芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，以生成式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/b)，其中Y1、n1、R1和R2如上所定義，◆或者，當(dāng)n1是1時，用有機(jī)合成中的常規(guī)氧化劑將脫保護(hù)的式(VII)化合物氧化，以生成式(XI)化合物 (XI)，其中R1和R2如上所定義，將式(XI)化合物進(jìn)行如下反應(yīng) 用式(XII)羥基胺處理式(XI)化合物H2N-OY2(XII)其中Y2代表氫原子或定義同上的基團(tuán)Y1，以生成式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/c)，其中Y2、R1和R2如上所定義，將其中Y2代表氫原子的式(I/c)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)Y3-L1(XIV)其中L1如上所定義，且Y3代表如在式(I)中定義的式-C(O)-A或-C(S)-A基團(tuán)，以生成式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/d)，其中Y3、R1和R2如上所定義， 或者在維蒂希反應(yīng)條件下處理式(XI)化合物，然后用有機(jī)合成中的常用還原劑還原，以生成式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/e)，其中Y1、R1和R2如上所定義， 或者將式(XI)化合物與式Ph3P＝CH-CO2Et化合物反應(yīng)，然后用有機(jī)合成中的還原劑還原，以生成式(XV)化合物 (XV)，其中R1和R2如上所定義，將式(XV)化合物用定義同上的式(VIII)化合物處理，以生成式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/f)，其中Y、R1和R2如式(I)中所定義，◆或者，當(dāng)n1為1時，在常規(guī)有機(jī)合成條件下將脫保護(hù)的式(VII)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代衍生物，然后在二甲亞砜存在下與堿金屬氰化物反應(yīng)，以生成式(XVI)化合物 (XVI)，其中R1、R2如上所定義，在常規(guī)條件下將式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化成酯，然后用還原劑還原，以生成式(XVIIA)化合物 (XVIIA)，其中R1和R2如上所定義，可以以重復(fù)的方式將式(XVIIA)化合物再次進(jìn)行一系列生成式(XVI)和(XVIIA)化合物的相同反應(yīng)，以生成式(XVIIB)化合物 (XVIIB)，其中R1和R2如上所定義，且n3是3-6(包括3和6)的整數(shù)，式(XVIIA)與式(XVIIB)化合物的全體組成了式(XVIII)化合物 (XVIII)，其中R1和R2如上所定義，且n2是2-6(包括2和6)的整數(shù)，式(XVIII)化合物進(jìn)行如下反應(yīng) 將式(XVIII)化合物與定義同上的式Y(jié)-L1化合物反應(yīng)，以生成式(I/g)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/g)，其中Y、n2、R1和R2如上所定義， 或者將式(XVIII)化合物與SOCl2反應(yīng)，然后用如上所述的式(X)化合物處理，以生成式(I/h)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/h)，其中Y1、n2、R1和R2如上所定義， 或者用氧化劑將式(XVIII)化合物氧化，然后將所得醛中間體與其中Y2具體代表氫原子的如上所述的式(XII)羥基胺反應(yīng)，之后如果需要的話，將所得化合物與如上所述的式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成式(I/i)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/i)，其中R1、R2和Y如式(I)中所定義，且n4代表具有(n2－1)值的整數(shù)，其中n2如上所定義， 或者在用氧化劑將式(XVIII)化合物氧化后，在維蒂希反應(yīng)條件下進(jìn)行處理，然后在有機(jī)合成的常規(guī)還原條件下進(jìn)行處理，以生成式(I/j)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/j)，其中Y1、n4、R1和R2如上所定義，*或者，在Me3Al存在下在非極性溶劑中將式(II)化合物與式(XIX)化合物反應(yīng)HNR1R2(XIX)其中R1和R2如式(I)中所定義，以生成式(XX)化合物 (XX)，其中n1、G、R1和R2如上所定義，用有機(jī)合成中常用的還原劑將式(XX)化合物還原，以生成式(XXI)化合物 (XXI)，其中G、n1、R1和R2如上所定義，將式(XXI)化合物進(jìn)行式(VII)化合物所進(jìn)行的全部反應(yīng)，以生成式(I/k)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/k)，其中X、Y、n、R1和R2如式(I)中所定義，*或者，當(dāng)R代表氫原子時，將式(II)化合物與亞硫酰氯反應(yīng)，然后在重氮甲烷存在下置于含水介質(zhì)中，以生成式(XXII)化合物 (XXII)，其中n1和G如上所定義，可將式(XXII)化合物再進(jìn)行數(shù)次相同反應(yīng)系列，以生成式(XXIII)化合物 (XXIII)，其中n1和G如上所定義，且p1代表2-6(包括2和6)的整數(shù)，將式(XXIII)化合物與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)，水解，然后用如上所述的式(VIA)化合物處理，以生成式(XXIV)化合物 (XXIV)，其中R1如式(I)中所定義，且G、n1和p1如上所定義，可將式(XXIV)化合物進(jìn)行式(VII)化合物所進(jìn)行的全部反應(yīng)，以生成式(I/l)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/l)，其中X、Y、R1和n如式(I)中所定義，且p1如上所定義，式(I/a)-(I/l)化合物的全體組成了全部本發(fā)明化合物，適當(dāng)時，可依據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其純化，可依據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成不同異構(gòu)體，并且適當(dāng)時，可用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽。
應(yīng)當(dāng)注意，對于式(XI)化合物，當(dāng)R1和R2分別代表甲基時，該醛是不穩(wěn)定的。
依據(jù)本發(fā)明制備方法的一個實施方案，一些本發(fā)明式(IA)化合物可由式(a1)化合物制得 (a1)，其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，將式(a1)化合物的一個酯官能團(tuán)水解，然后將所得化合物與二苯基磷?；B氮化物和甲醇或叔丁醇在極性非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中反應(yīng)，以生成式(b1)化合物 (b1)，其中R如上所定義，且R10代表甲基或叔丁基，通過與式(c1)化合物反應(yīng)將式(b1)化合物的氨基甲酸酯官能團(tuán)取代R1-Hal(c1)其中R1如式(I)中所定義，且Hal代表鹵素原子，以生成式(d1)化合物 (d1)，其中R、R1和R10如上所定義，將式(d1)化合物還原，以生成式(e1)化合物(當(dāng)R10代表甲基時)，或生成式(e2)化合物(當(dāng)R10代表叔丁基時) (e1)， 其中R1如上所定義，在常規(guī)有機(jī)合成條件下將式(e2)化合物的氨基甲酸酯基脫保護(hù)，以生成式(e3)化合物 (e3)，其中R1如上所定義，可將式(e1)和(e3)化合物進(jìn)行式(VII)化合物在形成式(I)化合物的一般過程中所進(jìn)行的任何反應(yīng)，以生成式(I/m)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/m)，其中R1、n、X和Y如式(I)中所定義，并且根據(jù)所用的化合物是式(e1)化合物還是式(e3)化合物，R20代表甲基或叔丁基。
式(II)、(VIA)、(VIB)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVIII)、(a1)和(c1)化合物是市售產(chǎn)品，或者可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)有機(jī)合成方法制得。
1，2-二取代的式(II)化合物可尤其由其中通過有機(jī)合成中的常規(guī)保護(hù)基將羥基官能團(tuán)保護(hù)了的羥基烯丙基或羥基乙烯基化合物制得。在四乙酸銠存在下，將式(II/a)化合物 (II/a)，其中G是保護(hù)基，且n1代表0或1，與式N2CH2CO2R化合物反應(yīng)，其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以生成預(yù)期的式(II)化合物 (II)。
關(guān)于將羥基或氨基官能團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)的常規(guī)方法(在制備式(I)化合物的一般過程中定義的基團(tuán)G和G2)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可方便地查閱參考書T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，Willey-Interscience，New York，1981。
本發(fā)明化合物的異構(gòu)體通常是指旋光異構(gòu)體，例如對映體和非對映并構(gòu)體。更具體來說，本發(fā)明化合物的純對映體形式可通過下述方法由對映體的混合物分離到將對映體的混合物與可釋放下來的外消旋體分離劑反應(yīng)，其中所述外消旋體分離劑自身是純的對映體形式，獲得了相應(yīng)的非對映異構(gòu)體。然后依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的分離技術(shù)例如結(jié)晶法或色譜法分離非對映異構(gòu)體，之后使用常規(guī)有機(jī)合成技術(shù)除去分離劑，獲得了純的對映體。
可使用常規(guī)分離技術(shù)例如色譜法將以非對映異構(gòu)體混合物形式存在的本發(fā)明化合物分離成純的非對映異構(gòu)體形式。
在一些特定情況下，制備本發(fā)明化合物的方法可導(dǎo)致其中一種對映體或非對映異構(gòu)體優(yōu)于另一種形成。
由于具有作為煙堿配體的藥理性質(zhì)，并且對受體亞型α4β2有選擇性，因此本發(fā)明化合物可用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病以及額葉和皮質(zhì)下癡呆有關(guān)的記憶缺陷，和用于治療情緒障礙、圖雷特氏綜合征、注意力不足的活動過強(qiáng)綜合征、煙草脫癮和疼痛。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有至少一種式(I)化合物、其異構(gòu)體、或其與可藥用酸或堿的加成鹽作為活性組分，所述藥物組合物可僅含活性組分，或者還含有一種或多種可藥用惰性無毒賦形劑或載體。
在本發(fā)明藥物組合物當(dāng)中，可尤其提及的是適于口服給藥、非胃腸道給藥(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥)、經(jīng)皮或透皮給藥、陰道內(nèi)給藥、直腸給藥、鼻給藥、經(jīng)舌給藥、頰給藥、眼給藥或呼吸給藥的藥物組合物。
用于非胃腸道注射的藥物組合物尤其包括含水和非水無菌溶液、分散液、懸浮液和乳液，以及用于重新配制成可注射溶液或分散液的無菌粉末。
用于口服給藥固體形式的本發(fā)明藥物組合物尤其包括片劑或糖錠劑、舌下片、小藥囊、明膠膠囊和顆粒劑，用于口服給藥、鼻給藥、頰給藥或眼給藥的液體形式的本發(fā)明藥物組合物尤其包括乳劑、溶液、懸浮劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
用于直腸或陰道給藥的藥物組合物優(yōu)選為栓劑，用于經(jīng)皮或透皮給藥的藥物組合物尤其包括粉劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
上述藥物組合物舉例說明了本發(fā)明，但不是以任何方式對本發(fā)明的限制。
在可藥用惰性無毒賦形劑或載體當(dāng)中，可提及的有(但不限于)稀釋劑、溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、延遲劑、潤滑劑、吸收劑、懸浮劑、著色劑、矯味劑等。
適用的劑量隨患者的年齡和體重、給藥途徑、所用的藥物組合物、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所施用的任何聯(lián)合治療的不同而變。劑量介于1mg-500mg/天之間，每天給藥一次或多次。
下述實施例舉例說明本發(fā)明，但不是以任何方式限制本發(fā)明。
所用原料是已知的產(chǎn)品，或者可依據(jù)已知方法制得。各制備例生成了用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
在實施例和制備例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)是依據(jù)常用的分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等等)確定的。
熔點是用Kofler熱板或在顯微鏡下的熱板測定的。當(dāng)化合物是鹽形式時，所給出的熔點和元素微分析是指該化合物鹽形式的熔點和元素微分析。制備例A(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙醇鹽酸鹽步驟12-(乙烯氧基)四氫-2H-吡喃將1.52mol 2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃、93g氫氧化鈉粉末和25g一硫酸四丁基銨的混合物攪拌1小時，然后在50℃和20乇蒸餾。用硫酸鈉將餾出液干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟22-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙烷甲酸乙酯向0.75mol步驟1所得化合物在200ml乙醚內(nèi)的溶液中加入1.5g乙酸銠，然后用6小時加入93g重氮基乙酸乙酯在50ml乙醚中的溶液。在室溫攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物過濾，然后在50-90℃和0.5乇蒸餾。將所得殘余物在80-84℃和0.2乇再次蒸餾，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟32-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙烷甲酰胺在高壓反應(yīng)釜中，將0.25mol步驟2所得化合物、2g氰化鈉、300ml 2N氨在甲醇中的溶液和80ml液氨的溶液在65℃加熱5天，然后濃縮至干。將殘余物溶于二氯甲烷/飽和碳酸鉀溶液的混合物中，經(jīng)由硅藻土過濾，然后以常規(guī)方式處理。減壓蒸發(fā)后，將殘余物在石油醚中研制，過濾，洗滌并干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟42-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙基胺向2.2mol氫氧化鈉在800ml水中的冷卻溶液內(nèi)加入33g氯，然后加入52g步驟3所得化合物。升至室溫后，將該反應(yīng)混合物在65℃加熱16小時，然后冷卻至20℃，用碳酸鉀飽和。用乙醚萃取后，將合并的有機(jī)相干燥，然后減壓濃縮，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟52-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯將0.65mol三乙胺加到0.25mol步驟4所得化合物在300ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。將該混合物冷卻至0℃，用1小時加入在250ml二氯甲烷中的0.3mol二碳酸二叔丁酯。升至室溫后，將該反應(yīng)混合物攪拌20小時，然后加入200ml飽和碳酸鈉溶液。分離后，將有機(jī)相以常規(guī)方式處理，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)純化殘余物，分離到了非對映異構(gòu)體混合物形式的預(yù)期產(chǎn)物。步驟6順式-N-甲基-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙基]氨基甲酸叔丁酯和反式-N-甲基-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙基]氨基甲酸叔丁酯將在20ml二甲基甲酰胺中的26g步驟5所得化合物加到4.4g氫化鈉在250ml二甲基甲酰胺內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中。升至室溫后，將該混合物攪拌2小時，然后用15分鐘加入15.6g甲基碘。攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物濃縮，溶于乙醚/飽和碳酸鈉溶液的混合物中。然后將有機(jī)相以常規(guī)方式處理，之后濃縮。進(jìn)行硅膠色譜處理(環(huán)己烷/四氫呋喃)，依次分離到了預(yù)期產(chǎn)物的反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體。步驟7順式-N，N-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙胺將46ml在甲苯中的65％Red-Al加到7.5g前一步驟所得順式異構(gòu)體在75ml四氫呋喃中的冷卻至0℃的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌16小時，之后冷卻至0℃，用100ml蒸餾水水解。用乙醚萃取后，以常規(guī)方式處理合并的有機(jī)相，然后濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃90/10)純化殘余物，分離出來預(yù)期產(chǎn)物。步驟8(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙醇鹽酸鹽在惰性氣氛下，將6ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液加到在30ml乙醚中的1.8g步驟7所得化合物中。在室溫反應(yīng)16小時后，將該混合物過濾，用乙醚洗滌，然后減壓干燥，分離出來預(yù)期產(chǎn)物。熔點160-162℃制備例B(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙醇鹽酸鹽步驟1反式-N，N-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙胺按照制備例A步驟7的方法，使用制備例A步驟6所得反式異構(gòu)體作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。步驟2(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙醇鹽酸鹽按照制備例A步驟8的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。將該產(chǎn)物從乙腈中重結(jié)晶。熔點118-120℃制備例C(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸甲酯步驟12-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙烷甲酸乙酯借助于推進(jìn)式注射器將31.2g重氮基乙酸乙酯加到0.3mol烯丙基芐基醚在150ml乙醚內(nèi)的溶液中。攪拌16小時后，再加入31.2g重氮基乙酸乙酯。24小時后，將該混合物過濾。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后以常規(guī)方式處理。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟22-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙烷甲酸將0.23mol步驟1所得化合物在500ml乙醇、230ml 1N氫氧化鈉溶液和5ml二甲亞砜中的溶液加熱回流2小時，然后濃縮。把殘余物溶于水/乙醚的混合物中。常規(guī)處理后，將合并的有機(jī)相濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化殘余物，分離到了所得產(chǎn)物的順式/反式異構(gòu)體混合物，一些級分是順式異構(gòu)體占優(yōu)勢，一些級分是反式異構(gòu)體占優(yōu)勢。步驟3(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基氨基甲酸甲酯將14.7g二苯基磷?；B氮化物加到在100ml甲苯和5.4g三乙胺中的11g步驟2所得產(chǎn)物的反式異構(gòu)體中。將該混合物在80℃加熱2.5小時，然后加入2.6g甲醇。在80℃攪拌16小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化殘余物，分離到了反式/順式非對映異構(gòu)體比例為94/6的預(yù)期產(chǎn)物。步驟4(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸甲酯將2.1g氫化鈉分批加到10.2g步驟3所得化合物在150ml二甲基甲酰胺中的冷卻至0℃的溶液中。在0℃保持30分鐘后，在室溫保持24小時，加入7.24g甲基碘，并攪拌72小時。將溶劑蒸發(fā)以后，把殘余物溶于乙醚中，并依次用飽和碳酸氫鈉溶液和10％氯化鋰溶液洗滌，常規(guī)處理后，通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。制備例D(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸甲酯步驟1(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基氨基甲酸甲酯按照制備例C步驟3的方法，使用制備例C步驟2所得順式異構(gòu)體作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。分離到了順式/反式非對映異構(gòu)體比例為77/23的產(chǎn)物。步驟2(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸甲酯按照制備例C步驟4的方法，使用步驟1所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。制備例E反式-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙醇鹽酸鹽步驟1N，N-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙烷甲酰胺在-15℃，將6.1g二甲胺加到70ml 2M三甲基鋁的甲苯溶液和250ml甲苯中。20分鐘后，將該混合物升至室溫，1.5小時后，加入在75ml甲苯中的26.3g制備例A步驟2所得化合物。然后將該反應(yīng)混合物在85℃加熱16小時，之后在冰浴中冷卻；加入270ml 0.5N鹽酸溶液，將該混合物過濾并分離。以常規(guī)方式處理合并的有機(jī)相，然后減壓濃縮，分離到了反式/順式非對映異構(gòu)體比例為80/20的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N，N-二甲基-N-{[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)丙基]甲基}胺將在50ml乙醚中的14g步驟1所得化合物緩慢地加到3.1gAlLiH4在120ml乙醚內(nèi)的懸浮液中?；亓?6小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，水解，過濾，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇90/10)純化殘余物，分離到了反式/順式非對映異構(gòu)體比例為99/1的預(yù)期產(chǎn)物。步驟3反式-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙醇鹽酸鹽按照制備例A步驟8的方法，使用步驟2所得化合物作為反應(yīng)物，并且向反應(yīng)混合物中加入乙醇，獲得了該產(chǎn)物。熔點93-96℃制備例F[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲醇步驟11-(甲氧基羰基)環(huán)丙烷甲酸將1.45升1N氫氧化鈉溶液加到1.45ml 1，1-環(huán)丙烷二甲酸甲酯在2.5升甲醇中的冷卻至5℃的溶液中。在室溫攪拌4天后，將該混合物濃縮掉四分之三體積，用乙醚萃取，然后以常規(guī)方式處理，分離出來預(yù)期產(chǎn)物。步驟21-[(甲氧基羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸甲酯將300g二苯基磷?；B氮化物加到1.09mol步驟1所得化合物在1.09升甲苯和153ml三乙胺中的加熱至80℃的溶液中。該反應(yīng)為顯著的放熱反應(yīng)。當(dāng)不再有氣體釋放出來時，將該反應(yīng)混合物冷卻至50℃，加入66.3ml甲醇，再將該混合物在70℃加熱2小時。冷卻并且常規(guī)處理后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97/3)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟31-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙烷甲酸甲酯將24.7g氫化鈉分批加到99.7g步驟2所得化合物在1.7升無水二甲基甲酰胺中的冷卻至5℃的溶液中。在5℃保持15分鐘后，在室溫保持3小時，滴加38.2ml甲基碘。反應(yīng)20小時后，將該混合物蒸發(fā)。把殘余物溶于乙醚中，然后以常規(guī)方式處理。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟4[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲醇用30分鐘將溶于350ml四氫呋喃中的44g步驟3所得化合物加到44g LiAlH4在1.05升四氫呋喃內(nèi)的溶液中?；亓?0小時后，將該混合物冷卻至5℃，依次加入44ml水、44ml 4N氫氧化鈉溶液和132ml水。過濾，然后減壓濃縮，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點＜50℃制備例G1-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙醇鹽酸鹽步驟11-羥基-N，N-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺將17.1ml三甲基甲硅烷基氯滴加到6g 1-羥基環(huán)丙烷甲酸在120ml二氯甲烷和10.5ml吡啶內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌4小時后，將該混合物冷卻至0℃，加入10滴二甲基甲酰胺，然后加入5.4ml草酰氯。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，然后加入2.4g二甲胺在10ml吡啶中的溶液。繼續(xù)攪拌20小時，冷卻至0℃，然后加入在120ml甲醇中的14g檸檬酸。升至室溫并保持1小時后，依次用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌該反應(yīng)混合物。以常規(guī)方式處理有機(jī)相，通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃90/10)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟21-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙醇鹽酸鹽將在20ml乙醚中的1.5g步驟1所得化合物緩慢地加到0.9gAlLiH4在30ml乙醚內(nèi)的溶液中?；亓?小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻，并用冰水解。分離出水相，用碳酸鉀飽和，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥，然后減壓濃縮。把殘余物溶于25ml乙醚和2ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液。濾出沉淀，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。制備例H2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙醇鹽酸鹽步驟11-(氯甲基)-N，N-二甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽將80ml氯化氫乙醚溶液加到18.4g制備例F化合物在240ml乙醚內(nèi)的溶液中。過濾出所形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥，然后用320ml甲苯稀釋，向其中滴加32ml亞硫酰氯。在60℃反應(yīng)3小時后，將該混合物冷卻至5℃，過濾，用甲苯洗滌，干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點198℃步驟2[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙腈將30.3g步驟1所得化合物加到43g氰化鈉和3.5g碘化鉀在400ml二甲亞砜內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌20小時后，依次加入490ml 10％碳酸鈉水溶液和氯化鈉。用乙醚萃取該混合物。將有機(jī)相常規(guī)處理后，通過硅膠色譜純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟3[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙酸甲酯向14.5g步驟2所得化合物在230ml無水甲醇中的冷卻至5℃的溶液中加入40ml 2N HCl的無水甲醇溶液，然后通入HCl氣體直至飽和。將該混合物在室溫攪拌20小時，然后蒸發(fā)。把殘余物溶于碳酸鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相常規(guī)處理后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃95/5)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟42-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙醇鹽酸鹽將溶于200ml四氫呋喃中的10.2g步驟3所得化合物緩慢地加到5g AlLiH4在300ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中?；亓?小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至5℃，依次加入10.7ml水、10.7ml 4N氫氧化鈉和32.1ml水。過濾并減壓濃縮后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過加入氯化氫在二噁烷中的溶液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。制備例I1-(羥基甲基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯步驟11-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸甲酯向80g 1-(甲氧基羰基)環(huán)丙烷甲酸和78ml三乙胺在550ml甲苯內(nèi)的溶液中加入152g二苯基磷酰基疊氮化物，然后在80℃加熱。當(dāng)不再有氣體釋放出來后，將溫度降至50℃，加入61g叔丁醇。在80℃反應(yīng)7小時后，將該混合物濃縮。把殘余物溶于乙醚中，依次用飽和碳酸鈉溶液、1N鹽酸溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)后，把殘余物溶于300ml環(huán)己烷中，然后濃縮至干。將所得殘余物在戊烷中研制，過濾，然后干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟21-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙烷甲酸甲酯按照制備例F步驟3的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。步驟31-(羥基甲基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯將100ml 2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液加到23g步驟2所得化合物在100ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌20小時，然后回流8小時，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，水解，用乙醚稀釋，分離，干燥并濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃95/5)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。制備例J1-(2-氯乙基)-N，N-二甲基環(huán)丙胺按照制備例H步驟1的方法，使用制備例H的化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備例K1-(羥基甲基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯按照制備例I步驟3的方法，使用制備例I步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點80-82℃制備例L3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]-1-丙醇步驟11-甲?；h(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在-60℃，將8.3g二甲亞砜在25ml二氯甲烷中的溶液加到6.2g草酰氯在110ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。20分鐘后，加入稀釋在二氯甲烷中的8.9g制備例I化合物，反應(yīng)30分鐘后，將20ml三乙胺加到該反應(yīng)混合物中。升至室溫后，加入50ml水，將該混合物進(jìn)行常規(guī)處理。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟23-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙基}-2-丙烯酸乙酯將在30ml二氯甲烷中的1.15g步驟1所得產(chǎn)物與2.01g(乙氧基羰基亞甲基)三苯基正膦加熱回流20小時，減壓濃縮，然后通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點52℃步驟33-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙基}丙酸乙酯在1.0g 10％披鈀炭存在下，將溶于200ml乙醇中的8.0g步驟2所得產(chǎn)物在20℃和5巴壓力下氫化4小時。過濾并濃縮至干后，然后通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物(液體)。步驟43-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]-1-丙醇將溶于100ml四氫呋喃中的8.5g步驟3所得產(chǎn)物加到懸浮在200ml四氫呋喃中的6.9g氫化鋁鋰中?；亓?6小時后，將該混合物冷卻至5℃，并依次用6.9ml水、6.9ml 4N氫氧化鈉溶液和20.7ml水水解。常規(guī)處理后，通過硅膠色譜純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物(液體)。制備例M1-(溴甲基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在20℃，依次將7.9g三苯基膦和9.9g四溴甲烷加到4g制備例I化合物在100ml乙醚內(nèi)的溶液中。攪拌24小時后，過濾并濃縮至干，通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點62-64℃制備例N(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸叔丁酯將氯化氫乙醚溶液加到45g(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸在300ml乙醚內(nèi)的溶液中直至pH呈酸性。過濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，并減壓干燥。然后將產(chǎn)物溶于600ml亞硫酰氯中，并加熱回流2小時，然后減壓濃縮，并依次溶于甲苯和乙醚中。然后用1升四氫呋喃將所得殘余物稀釋，在5℃攪拌，加入在2.5升四氫呋喃中的67g叔丁醇鉀。在5℃反應(yīng)3小時和在20℃反應(yīng)1小時后，將該反應(yīng)混合物進(jìn)行常規(guī)處理，減壓蒸發(fā)后，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。熔點油狀物制備例0氯化三苯基(3-吡啶基甲基)鏻將13.1g三苯基膦加到8.2g 3-吡啶甲基氯鹽酸鹽在120ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。攪拌5分鐘后，將該混合物在微波裝置中加熱回流30分鐘，然后冷卻至5℃。過濾出所得晶體，依次用二甲基甲酰胺和乙醚洗滌，減壓干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點315-318℃制備例P[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲醇步驟11-(1-吡咯烷基)環(huán)丙烷甲腈將在65ml甲醇中含有一滴三甲基甲硅烷基氯和67.8g[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷的混合物加到溶于260ml甲醇中的62.6g吡咯烷鹽酸鹽和28.7g氰化鉀中。在20℃攪拌20分鐘后，在50℃攪拌20小時，將該反應(yīng)混合物濃縮至干，溶于二氯甲烷中，過濾并再次濃縮至干。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化殘余物，分離到了所需產(chǎn)物。步驟21-(1-吡咯烷基)環(huán)丙烷甲酰胺在20℃，向含有溶于100ml甲醇中的5.2g步驟1所得產(chǎn)物的混合物中通5小時HCl氣流。將該混合物濃縮至干，溶于20ml碳酸鈉水溶液和20ml二氯甲烷中。常規(guī)處理后，通過硅膠色譜純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點62℃步驟31-(1-吡咯烷基)環(huán)丙烷甲酸乙酯在0℃，將含有11.4g三乙基氧鎓四氟硼酸鹽和40ml二氯甲烷的溶液滴加到含有1.54g步驟2所得產(chǎn)物、10g磷酸氫二鈉和120ml二氯甲烷的懸浮液中。在20℃反應(yīng)20小時后，加入40ml 10％碳酸鈉水溶液。分離該混合物，并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后濃縮至干。把殘余物溶于1N鹽酸中，將所得溶液在20℃放置3小時。用碳酸鈉將該混合物堿化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的二氯甲烷相，并濃縮至干。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃95/5)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟4[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲醇用5分鐘將20.5g步驟3所得產(chǎn)物和100ml四氫呋喃倒入含有8.57g氫化鋁鋰和400ml四氫呋喃的懸浮液中。將該混合物加熱回流2小時，冷卻至5℃，通過依次加入9ml水、9ml 4N氫氧化鈉溶液和27ml水來進(jìn)行水解。過濾出鋁化合物，并用四氫呋喃洗滌。將合并的濾液濃縮至干，獲得了所需產(chǎn)物(液體)。制備例Q1-(2-羥基乙基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯步驟11-(溴甲基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯依次將100.1g三苯基膦和125.5g四溴甲烷加到在1.25升乙醚中含有50.7g制備例I產(chǎn)物的溶液中。在20℃攪拌20小時，過濾出不溶物，并濃縮至干。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點53℃步驟21-(氰基甲基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯將在264ml二甲亞砜中含有26.4g步驟1產(chǎn)物、26g氰化鉀和2.6g碘化鉀的混合物在70℃攪拌20小時。將該混合物冷卻，加入400ml 10％碳酸鈉水溶液。用乙醚萃取并常規(guī)處理后，將殘余物減壓蒸發(fā)，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟3[1-(甲基氨基)環(huán)丙基]乙酸甲酯將89ml 4N氯化氫甲醇溶液加到含有溶于450ml甲醇中的22.2g步驟2所得產(chǎn)物的溶液中。在40℃以下溫度通入200g HCl氣體。將該混合物在室溫放置20小時，然后濃縮至干；把殘余物溶于80ml 10％碳酸鈉中。常規(guī)處理后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇97/3)純化，分離到了所需產(chǎn)物。步驟4{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙基}乙酸甲酯在5℃，將含有17.5g二碳酸二叔丁酯和120ml二氯甲烷的溶液滴加到在120ml二氯甲烷中含有9.5g步驟3所得產(chǎn)物和0.88g(3-二甲基氨基)吡啶的溶液中。在5℃反應(yīng)2小時，然后在20℃反應(yīng)2小時，依次用氯化銨水溶液和10％碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物。常規(guī)處理后，減壓蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物。步驟51-(2-羥基乙基)環(huán)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在20℃，用20分鐘將20ml 2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液倒入含有4.86g步驟4所得產(chǎn)物和20ml四氫呋喃的混合物中。在室溫攪拌20小時，然后在回流狀態(tài)下攪拌1小時，將該混合物冷卻至5℃，然后用含有8ml水和4ml 10％碳酸鈉水溶液的混合物水解。將水相用乙醚萃取數(shù)次。常規(guī)處理后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃98/2)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物(液體)。制備例R2-[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙醇步驟11-(溴甲基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯按照制備例M的方法，使用制備例K產(chǎn)物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點96℃步驟21-(氰基甲基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯按照制備例H步驟2的方法，使用上面獲得的產(chǎn)物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點89℃步驟3[1-(氨基)環(huán)丙基]乙酸甲酯按照制備例H步驟3的方法，使用上面獲得的產(chǎn)物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。步驟4[1-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙酸甲酯將在30ml甲苯中含有1.29g前一步驟所得產(chǎn)物和1g琥珀酸酐的溶液加熱回流1小時，然后加入2.8ml三乙胺?；亓?0小時后，將該混合物濃縮至干。把殘余物置于甲苯中，然后減壓蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟52-[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙醇按照制備例L步驟4的方法，使用上面獲得的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物(液體)。制備例S甲基-[1-(2-氧代乙基)環(huán)丙基]氨基甲酸叔丁酯按照制備例L步驟1的方法，使用制備例Q產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點93℃實施例1乙酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯鹽酸鹽在惰性氣氛下，將加入了0.22g乙酰氯的0.28g制備例A化合物在4ml乙酸中的溶液在室溫攪拌16小時，然后濃縮。把殘余物溶于10ml二噁烷中，并再次濃縮至干。重復(fù)該操作直至發(fā)生結(jié)晶。將所得結(jié)晶稀釋在10ml乙醚中，過濾并干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點無定形元素微分析CH NCl％計算值46.117.907.6819.44％實測值46.017.707.4819.63實施例2甲基氨基甲酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯鹽酸鹽將0.4g制備例A化合物在30ml乙腈和0.25g異氰酸甲酯中的溶液在80℃加熱8小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于水/乙醚的混合物中，并用碳酸鉀飽和。以常規(guī)方式處理有機(jī)相，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97/3)純化殘余物。通過常規(guī)方法將所得化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，所得產(chǎn)物從5％乙腈在乙醚中的混合物中結(jié)晶出來。熔點105-110℃元素微分析C H N Cl％計算值41.657.8913.8817.56％實測值41.687.8813.9318.25實施例3乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用制備例B化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點148-150℃元素微分析C H N Cl％計算值46.807.857.8019.83％實測值46.677.827.5019.97實施例4甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯鹽酸鹽按照實施例2的方法，使用制備例B化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點158-160℃元素微分析CH N Cl％計算值42.607.8114.19 17.96％實測值42.547.6913.97 18.09實施例5(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽將60ml Red-Al65％甲苯溶液加到7g制備例C化合物在140ml四氫呋喃中的冷卻至5℃的溶液中，將該混合物在5℃攪拌2小時，在室溫攪拌16小時，然后冷卻至0℃并水解。然后用乙醚將該溶液稀釋，過濾并分離，將有機(jī)相濃縮。通過常規(guī)方法將殘余物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。熔點118-120℃元素微分析CHN Cl％計算值64.598.345.7914.66％實測值64.148.465.7814.54實施例6(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽按照實施例5的方法，使用制備例D化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點90-92℃元素微分析CHN Cl％計算值64.598.345.7914.66％實測值64.358.075.8414.84實施例7乙酸(±)-反式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽步驟1(±)-反式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲醇鹽酸鹽將1.2g鈉分批加到4g實施例5化合物在200ml冷凝液氨內(nèi)的溶液中。3小時后，依次加入100ml乙醚和5ml乙醇。攪拌16小時，然后濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷中。以常規(guī)方式處理有機(jī)相，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇90/10)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽形式。熔點88-90℃步驟2乙酸(±)-反式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點144-146℃元素微分析C H N Cl％計算值49.618.337.2318.31％實測值49.588.347.1118.09實施例8乙酸(±)-順式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽步驟1(±)-順式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲醇鹽酸鹽按照實施例7步驟1的方法，使用實施例6化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點112-114℃步驟2乙酸(±)-順式-[2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點108-110℃元素微分析C H N Cl％計算值49.618.337.2318.31％實測值49.378.347.1618.24實施例9乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用制備例E化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點100-105℃元素微分析C H N Cl％計算值49.618.337.2318.31％實測值49.328.377.1118.26實施例10乙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用制備例F化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點100-102℃元素微分析CHN Cl％計算值49.618.337.2318.31％實測值49.278.377.1618.28實施例11二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽在惰性氣氛下，向2.1g制備例F化合物在20ml吡啶內(nèi)的溶液中加入1.95g二甲基氨基甲酰氯，在室溫反應(yīng)48小時后，加入相同量的該試劑。將該反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后蒸發(fā)。把殘余物溶于二噁烷中，然后再次濃縮，將殘余物溶于乙醚中，并用碳酸氫鈉溶液洗滌。然后用0.1N鹽酸溶液萃取有機(jī)相，用碳酸鈉將水相堿化，之后用乙醚萃取。以常規(guī)方式處理有機(jī)相并濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃90/10)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽形式。熔點166-168℃元素微分析
C H N Cl％計算值48.548.6012.5815.92％實測值48.558.5312.2215.61實施例12乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用制備例G化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點166-170℃元素微分析C H N Cl％計算值49.618.337.2318.31％實測值49.528.467.2118.88實施例13乙酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯鹽酸鹽按照實施例1的方法，使用制備例H化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點79-81℃元素微分析CHN Cl％計算值51.168.786.6316.78％實測值51.058.606.9016.94實施例14二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯富馬酸鹽在5℃，將0.4g氫化鈉加到1.3g制備例H化合物在25ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中，將該混合物在5℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌1小時，然后在40℃攪拌2小時，最后冷卻至5℃。然后緩慢地加入1.2g二甲基氨基甲酰氯，將該混合物在5℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，然后在40℃攪拌7小時，最后減壓濃縮。把殘余物溶于二氯甲烷中，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮。通過硅膠色譜(乙酸乙酯)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽形式。熔點148-149℃元素微分析C H N％計算值53.157.658.86％實測值52.717.528.56實施例15甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯富馬酸鹽將0.63g異氰酸甲酯加到1.3g制備例H化合物在26ml乙醚中的冷卻至5℃的溶液中，然后將該混合物加熱回流4小時。重復(fù)三次異氰酸甲酯的加入，每加入一次后都回流4小時。反應(yīng)停止后，將該混合物減壓濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽形式。熔點118-119℃元素微分析C H N％計算值51.657.339.27％實測值51.677.389.08實施例16煙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯鹽酸鹽將0.9g煙酰氯鹽酸鹽、0.76g制備例F化合物和0.06g 4-二甲基氨基吡啶在15ml吡啶中的溶液在80℃加熱5小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶于乙醚與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中。以常規(guī)方式處理有機(jī)相，然后濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽形式。熔點＞130℃元素微分析C H N Cl％計算值 45.01 6.61 8.7522.14％實測值 45.06 6.70 8.6121.03實施例17N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽將1.32g氫化鈉加到3.4g制備例F化合物在55ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在45℃保持1.5小時，然后冷卻至室溫，再冷卻至0℃；加入0.036mol 3-吡啶甲基氯。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，然后在50℃攪拌5小時，之后減壓濃縮。將殘余物溶于飽和碳酸鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。以常規(guī)方式處理有機(jī)相并蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，以常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。熔點205-210℃元素微分析C H N Cl％計算值51.627.2210.0325.40％實測值51.727.229.78 25.46實施例18N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽步驟1N-甲基-{1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯將4.7ml偶氮二甲酸二乙酯加到7.9g三苯基膦在80ml四氫呋喃中的冷卻至0℃的溶液中。45分鐘后，將該反應(yīng)混合物升至室溫，并加入懸浮在40ml四氫呋喃中的2.9g 3-羥基吡啶和4g制備例I化合物。攪拌24小時后，將該混合物減壓濃縮，然后加入100ml 1N鹽酸。用乙酸乙酯萃取水相，通過加入固體碳酸鉀堿化，并用乙醚反萃取。以常規(guī)方式處理合并的有機(jī)相，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽將在3ml二噁烷和3ml 4N氯化氫的二噁烷溶液中含有0.32g步驟1所得化合物的溶液在室溫和惰性氣氛下攪拌，然后用乙醚稀釋。然后分離出液體相，把殘余物溶于25ml乙醇中。將該溶液濃縮至2ml，然后用20ml乙醚稀釋并攪拌；過濾出形成的沉淀，洗滌并干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點152-155℃元素微分析C H N Cl％計算值46.826.5210.9227.64％實測值46.836.4810.6827.68實施例19N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽將稀釋在1.2ml水中的1.07g實施例18化合物加到1.38g甲酸、1.12ml 37％甲醛水溶液和0.15ml蒸餾水的冷卻至0℃的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時，然后冷卻至0℃，并加入10ml4N氫氧化鈉溶液。用乙醚萃取該混合物。以常規(guī)方式處理有機(jī)相并蒸發(fā)。把殘余物溶于乙醇中，再次濃縮，然后用20ml乙醚和4ml 4N氯化氫的二噁烷溶液稀釋。將該混合物攪拌20分鐘，用乙醚洗滌并干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點215-220℃實施例20N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽將在5ml二甲亞砜中含有0.58g 3-羥基吡啶鈉鹽的溶液與0.46g制備例J化合物加熱回流16小時，然后冷卻至室溫，把殘余物溶于乙醚/飽和碳酸鈉溶液的混合物中。分離后，用乙酸乙酯萃取水相，然后依次用1N氫氧化鈉溶液和10％氯化鋰溶液洗滌。濃縮后，把殘余物溶于20ml乙醚中，以常規(guī)方式獲得了預(yù)期產(chǎn)物的二鹽酸鹽。熔點173-175℃元素微分析C H N Cl％計算值50.757.3111.3424.97％實測值50.767.289.7224.37實施例214-({2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基}硫基)苯酚鹽酸鹽將在10ml二甲基甲酰胺中含有0.4g 90％4-羥基苯硫酚、0.46g制備例J化合物的溶液與0.7g碳酸鉀在室溫攪拌24小時，然后用乙醚稀釋。通過加入15ml 1N鹽酸將該混合物酸化，然后分離。用15ml 1N鹽酸反萃取有機(jī)相，將水相堿化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酰化相干燥并濃縮后，所得殘余物與預(yù)期產(chǎn)物符合，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽形式。熔點193-195℃實施例221-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽步驟11-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯按照實施例18步驟1的方法，使用制備例K化合物作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點112-114℃步驟21-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點120-122℃實施例23N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽步驟1甲基(1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照實施例18步驟1的方法，使用制備例I化合物和6-甲基吡啶-3-醇作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點62-64℃步驟2N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點172-175℃實施例24N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽步驟1甲基(1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照實施例18步驟1的方法，使用制備例I化合物和2-氯-5-羥基吡啶作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。熔點70-72℃步驟2N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點120-122℃實施例25N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]環(huán)丙基}-N-甲基胺鹽酸鹽步驟1甲基(1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照實施例18步驟1的方法，使用制備例I化合物和3-氟苯酚作為反應(yīng)物制得了該產(chǎn)物。步驟2N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]環(huán)丙基}-N-甲基胺鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點98-100℃實施例26二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽按照實施例11的方法，使用制備例L化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點110-111℃實施例27甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽按照實施例15的方法，使用制備例L化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點150-151℃實施例28N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽步驟1甲基{1-[(2-吡啶基硫基)甲基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯將1.75g碳酸鉀加到1.33g 2-巰基吡啶與2.65g制備例M化合物在25ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。在20℃攪拌24小時后，將該反應(yīng)混合物溶于乙醚中，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點62-64℃步驟2N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點174-178℃實施例29N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽步驟1甲基{1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯按照實施例18步驟1的方法，使用制備例L化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。步驟2N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用步驟1所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點118-120℃實施例30N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽步驟1甲基{1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯將24.7g制備例O所得產(chǎn)物加到在100ml二甲亞砜中含有6.5g叔丁醇鉀的混合物中。攪拌1小時后，加入在20ml二甲亞砜中的5.5g制備例L步驟1所得產(chǎn)物。反應(yīng)1.5小時后，用乙醚將該混合物稀釋，加入120ml水。用1N鹽酸萃取有機(jī)相，然后以常規(guī)方式處理。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2甲基{1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯將溶于120ml甲醇中的5.1g步驟1所得產(chǎn)物在1g 10％披鈀炭存在下氫化(20℃，1巴，3小時)。過濾出催化劑，用甲醇洗滌；濃縮至干，并在45℃和0.5乇干燥，獲得了所需產(chǎn)物。步驟3N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽將20ml 4N氯化氫的二噁烷溶液加到在20ml二噁烷中含有4.4g步驟2所得產(chǎn)物的混合物中。在20℃攪拌4小時，然后加入20ml乙醚。觀察到了結(jié)晶。過濾出結(jié)晶，用乙醚洗滌，并在50℃和0.5乇干燥，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。熔點202-205℃實施例31N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]環(huán)丙胺富馬酸鹽將12ml 4N氯化氫的二噁烷溶液加到含有溶于12ml二噁烷中的2.3g實施例30步驟1所得產(chǎn)物的混合物中；在20℃攪拌4小時，然后加入30ml乙醚，繼續(xù)在20℃攪拌16小時。形成了沉淀，分離出上清液。把殘余物溶于碳酸鈉水溶液中，然后用乙醚萃取數(shù)次。將合并的乙醚相用硫酸鈉干燥，并濃縮至干。把殘余物溶于乙醇中，加入溶于乙醇中的1.2g富馬酸，過濾出形成的結(jié)晶，并用乙醚洗滌，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點116-118℃實施例32二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲基酯富馬酸鹽將0.62g氫化鈉加到1.98g制備例P產(chǎn)物在40ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該混合物在5℃攪拌20分鐘，在20℃攪拌1小時，在40℃攪拌2小時，然后冷卻至5℃，加入溶于10ml四氫呋喃中的1.8g二甲基氨基甲酰氯。30分鐘后，將該混合物升至室溫，保持20小時，然后蒸發(fā)。把殘余物溶于二氯甲烷中，以常規(guī)方式處理。通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過加入0.95g富馬酸將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽。熔點123-124℃實施例33N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺鹽酸鹽將1.5g實施例30化合物溶于10％碳酸鈉水溶液中；用乙醚萃取該混合物，用硫酸鈉干燥，并濃縮至干。然后在5℃將1.17ml甲醛溶液和1.43g甲酸加到所得殘余物中，之后加入0.15ml水。將該混合物加熱回流5小時，冷卻至5℃，加入4N氫氧化鈉溶液將其堿化。用乙醚萃取，然后將水相蒸發(fā)，把所得殘余物溶于20ml乙醚與3ml二噁烷/4N氯化氫的混合物中。用50ml乙醚將所得混合物稀釋，并攪拌20小時，然后過濾并干燥，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點200-203℃實施例343-{[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲氧基}吡啶富馬酸鹽在-15℃，將15.2g偶氮二甲酸二異丙酯滴加到含有19.7g三苯基膦和300ml四氫呋喃的混合物中，將混合物冷卻至-20℃；然后以少量多次的方式依次加入溶于25ml四氫呋喃中的4.95g 3-羥基吡啶和溶于25ml四氫呋喃中的7.06g制備例P化合物。在-20℃反應(yīng)20小時后，將該混合物濃縮至干，然后將環(huán)己烷加到殘余物中。過濾并將濾液濃縮后，通過硅膠色譜(甲苯/乙醇85/15)純化殘余物，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過加入富馬酸的乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽形式。熔點118-120℃實施例35N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺富馬酸鹽步驟1甲基{1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯向1.7g三苯基膦與0.6g 3-羥基吡啶在25ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中依次加入1.3g制備例Q化合物和1.35g偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫反應(yīng)20小時后，將該混合物濃縮，然后溶于乙醚中，并用1N鹽酸萃取。常規(guī)處理后，將有機(jī)相減壓蒸發(fā)。通過硅膠色譜(二氯甲烷/四氫呋喃97/3)純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺富馬酸鹽將溶于5ml二噁烷與4ml 4N氯化氫的二噁烷溶液中的1.2g步驟1所得產(chǎn)物的溶液在室溫攪拌20小時，然后加入10ml乙醚。分離出形成的沉淀，溶于15ml水中，并通過加入碳酸鉀將其堿化。然后用二氯甲烷萃取水相。將有機(jī)相進(jìn)行常規(guī)處理，減壓濃縮后，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過用富馬酸的乙醇溶液處理將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽形式。熔點110-112℃實施例36二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯鹽酸鹽步驟1二甲基氨基甲酸2-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丙基}乙基酯按照實施例11的方法，使用制備例Q化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。步驟2二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯鹽酸鹽按照實施例18步驟2的方法，使用前一步驟所得化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點104-108℃實施例37二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙基酯富馬酸鹽按照實施例36的方法，使用制備例R化合物作為反應(yīng)物，制得了該嚴(yán)物。熔點108-110℃本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例38替換[125I]-α-銀環(huán)蛇毒素與電鰩(torpedo fish)放電器官的煙堿性受體的結(jié)合依據(jù)J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271；624-631中描述的方法進(jìn)行的該研究的目的是測定本發(fā)明化合物對“肌肉”型煙堿性受體的親和力。
在系列濃度(0.01-10μM)的每一本發(fā)明化合物(由在DMSO中的10mM儲備溶液開始稀釋)存在下，在[125I]-α-銀環(huán)蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol0.2nM)存在下，在含有0.01％BSA的Krebs緩沖液(Tris-HCl 50mM，KCl 5mM，MgCl21mM，CaCl22mM，NaCl 100mM，pH7.4)中(終體積為500μl)培養(yǎng)(1小時，22℃)電鰩放電器官的膜(1-5μg/ml)。通過在α-銀環(huán)蛇毒素(1μM)存在下培養(yǎng)膜來測定非特異性結(jié)合。
所得結(jié)果表明，在高達(dá)10μM濃度下，本發(fā)明化合物對“肌肉”型煙堿性受體沒有任何顯著的親和力。實施例39替換[3H]-epibatidine與IMR32細(xì)胞的煙堿性受體的結(jié)合依據(jù)Molec.Pharmacol.，1995，48；280-287中描述的技術(shù)進(jìn)行的該研究的目的是測定本發(fā)明化合物對“神經(jīng)節(jié)”型煙堿性受體的親和力(American Soc.Neuroscience，2000，26，138)。
在系列濃度(0.01-10μM)的每一本發(fā)明化合物(由在DMSO中的10mM儲備溶液開始稀釋)和(±)-[3H]-epibatidine(S.A.2464 GBq/mmol1.5nM)存在下，在磷酸鹽緩沖液(NaH2PO420mM，pH7.4)中(終體積為250μl)培養(yǎng)(2小時，20℃)IMR-32成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的膜(250μg/ml)。通過在300μM(-)煙堿存在下培養(yǎng)膜來測定非特異性結(jié)合。
所得結(jié)果表明，在高達(dá)10μM濃度下，本發(fā)明化合物對“神經(jīng)節(jié)”型煙堿性受體沒有任何顯著的親和力。實施例40替換[3H]-氧化震顫素-M與大鼠腦的毒蕈堿性受體的結(jié)合依據(jù)Naumyn-Schmiederberg的Arch.Pharmacol.，2001，363，429-438中描述的方法進(jìn)行的該研究的目的是測定本發(fā)明化合物對毒蕈堿性受體的親和力。
在系列濃度(0.01-10μM)的每一本發(fā)明化合物(由在DMSO中的10mM儲備溶液開始稀釋)和[3H]-氧化震顫素-M(S.A.3174GBq/mmol2nM)存在下，在磷酸鹽緩沖液(NaH2PO420mM，pH7.4)中(終體積為250μl)培養(yǎng)(2小時，20℃)大鼠腦的膜(250μg/ml)。通過在阿托品(1μM)存在下培養(yǎng)膜來測定非特異性結(jié)合。通過測定Ki來表征本發(fā)明化合物對毒蕈堿性受體的親和力。
所得結(jié)果表明，在高達(dá)10μM濃度下，大多數(shù)本發(fā)明化合物對毒蕈堿性受體沒有任何親和力。一些本發(fā)明化合物的Ki值為10μM數(shù)量級。實施例41替換[125I]-α-銀環(huán)蛇毒素與大鼠腦的“α7型”煙堿性受體的結(jié)合依據(jù)Molec.Pharmacol.，1986，30；427-436中描述的方法進(jìn)行的該研究的目的是測定本發(fā)明化合物對α7型中樞煙堿性受體的親和力。
在系列濃度(0.01-10μM)的每一本發(fā)明化合物(由在DMSO中的10mM儲備溶液開始稀釋)和[125I]-α-銀環(huán)蛇毒素(S.A.7.4TBq/mmol1nM)存在下，在含有0.05％BSA的Krebs緩沖液(Tris-HCl 50mM，KCl 5mM，MgCl21mM，CaCl22mM，NaCl100mM，pH7.4)中(終體積為500μl)培養(yǎng)(5小時，37℃)大鼠腦的膜(1000μg/ml)。通過在α-銀環(huán)蛇毒素(1μM)存在下培養(yǎng)膜來測定非特異性結(jié)合。通過測定Ki來表征本發(fā)明化合物對α7型煙堿性受體的親和力。
所得結(jié)果表明，在高達(dá)10μM濃度下，大多數(shù)本發(fā)明化合物對α7型中樞煙堿性受體沒有任何親和力。一些本發(fā)明化合物的Ki值為10μM數(shù)量級。實施例42替換[3H]-野靛堿與大鼠腦的“α4β2型”煙堿性受體的結(jié)合依據(jù)Molec.Pharmacol.，1990，39；9-12中描述的方法進(jìn)行的該研究的目的是測定本發(fā)明化合物對α4β2型中樞煙堿性受體的親和力。
在系列濃度(0.01-10μM)的每一本發(fā)明化合物(由在DMSO中的10mM儲備溶液開始稀釋)和[3H]-野靛堿(S.A.1184GBq/mmol2nM)存在下，在磷酸鹽緩沖液(NaH2PO420mM，pH7.4)中(終體積為250μl)培養(yǎng)(2小時，20℃)大鼠腦的膜(250μg/ml)。通過在10μM(-)煙堿存在下培養(yǎng)膜來測定非特異性結(jié)合。通過測定Ki來表征本發(fā)明化合物對α4β2型中樞煙堿性受體的親和力。
所得結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對α4β2型中樞煙堿性受體有很強(qiáng)的親和力，為10-100nM數(shù)量級。
這些結(jié)果，以及在實施例39-42中獲得的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是對α4β2型受體有特異性的高效中樞煙堿配體。實施例43通過在清醒的Wistar大鼠中進(jìn)行的皮質(zhì)內(nèi)微透析來體內(nèi)測定乙酰膽堿的釋放系統(tǒng)施用煙堿和煙堿激動劑在體內(nèi)引起腦不同區(qū)域中乙酰膽堿增多(Neurochem.Res.，1996，21，1181-1186；Eur.J.Pharmacol.，1998，351，181-188；Br.J.Pharmacol.，1999，127，1486-1494)。將微透析探針植入到雄性Wistar大鼠的中間前額皮質(zhì)中。植入6或7天后，用林格溶液(NaCl 147mM，KCl 2.7mM，CaCl21.2mM，MgCl21mM，新斯的明20nM)以1μl/分鐘的流速灌注探針，讓大鼠能自由運動。在動物飼養(yǎng)區(qū)中呆2小時后，通過腹膜內(nèi)途徑施用測試產(chǎn)物。對照組動物接受用于產(chǎn)物的溶劑。然后在4小時期間內(nèi)每30分鐘收集一次透析液(30μl)，以通過具有電流測定的HPLC測定乙酰膽堿的皮層突觸外濃度。所得結(jié)果以Pg乙酰膽堿/透析液表示，通過延長時間來重復(fù)測定，并使用2個因子(治療×?xí)r間)的方差分析來進(jìn)行組間比較。
所得結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在0.3-3mg/kg IP的劑量范圍內(nèi)以劑量-依賴方式在體內(nèi)增加了乙酰膽堿的皮層釋放(+74％-+138％)，這證實了本發(fā)明化合物的α4β2-激動劑特征。實施例44通過苯基對苯醌(PBQ)在NMRI小鼠中誘導(dǎo)腹部收縮在小鼠中腹膜內(nèi)施用PBQ的乙醇溶液引起腹部痙攣(Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。該痙攣的特征是腹部肌肉系統(tǒng)反復(fù)收縮，并伴有后肢伸長。大多數(shù)止痛劑會拮抗這些腹部痙攣(Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分鐘，稱重動物，并通過IP途徑施用待研究化合物。給對照組動物施用用于化合物的溶劑。在t＝30分鐘，通過IP途徑以0.25ml/小鼠的體積施用PBQ的乙醇溶液(0.2％)。施用PBQ后，立即將動物置于有機(jī)玻璃圓筒(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)中。從t＝35分鐘-t＝45分鐘，觀察動物的反應(yīng)，并且實驗人員記錄下來每只動物腹部痙攣的總次數(shù)。所得結(jié)果以在測試化合物的活性劑量下，在對照動物中測定的腹部痙攣次數(shù)的抑制百分?jǐn)?shù)表示。
所得結(jié)果表明，對于3-20mg/kg IP的活性劑量，抑制百分?jǐn)?shù)為50-80％，這證實了本發(fā)明化合物具有止痛特性。實施例45在Wistar大鼠中的社交認(rèn)識最初是在1982年描述在J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006中，之后有多名作者提出了社交認(rèn)識測試(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)來測定新化合物在記憶認(rèn)識方面的作用。該測試是基于大鼠的嗅覺記憶的自然表達(dá)及其天生的忘記趨向，并能通過成年動物對幼小同類動物的認(rèn)識評價記憶力。將幼小大鼠(21天)隨機(jī)在成年大鼠居住的籠子中放置5分鐘。借助于視頻裝置，實驗人員觀察成年大鼠的社交認(rèn)識行為，并測定其總的持續(xù)時間。然后將幼小大鼠從成年大鼠的籠子里取出，并置于其自己的籠子里直至第二次引入。給成年大鼠施用測試化合物，2小時后，再次讓幼小大鼠在成年大鼠面前出現(xiàn)(5分鐘)。然后再次觀察社交認(rèn)識行為，并測定其持續(xù)時間。評價標(biāo)準(zhǔn)是這2次相遇的“認(rèn)識時間”之間的差異(T2-T1)(以秒表示)。
所得結(jié)果表明，對于1-3mg/kg IP的劑量，差異(T2-T1)為-31秒到-45秒，這證實了即使在低劑量下，本發(fā)明化合物也能極大地提高記憶力。實施例46在Wistar大鼠中的物體認(rèn)識在Wistar大鼠中的物體認(rèn)識測試(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)是基于動物的自發(fā)探察活動，并且在人中有插曲記憶特征。該記憶測試對衰老(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和膽堿能機(jī)能障礙(Pharma.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)很靈敏，并且是基于在探察兩個形狀相當(dāng)類似的物體(一個是熟悉的，另一個是新的)中的差異。在測試前，讓動物習(xí)慣環(huán)境(沒有物體的室)。在第一次物體接觸期間，將大鼠置于其中有兩個相同物體的室中(3分鐘)。測定對每一物體的探察持續(xù)時間。在第二次物體接觸期間(3分鐘)，24小時后，用新物體替換原來的2個物體之一。測定對每一物體的探察持續(xù)時間。評價標(biāo)準(zhǔn)是在第二次物體接觸期間，對新物體和對熟悉物體的探察時間的差異—Δ(以秒表示)。在每次接觸物體前60分鐘先通過口服途徑用載體治療的對照動物以相同方式探察熟悉物體和新物體，這意味著較早引入的物體已經(jīng)忘記了。用促進(jìn)記憶認(rèn)識的化合物治療的動物優(yōu)先探察新物體，這意味著記住了較早引入的物體。
所得結(jié)果表明，對于0.3-1mg/kg PO的劑量，差異—Δ的數(shù)量級為6秒，這證實了即使在非常低的劑量下，本發(fā)明化合物也能大大地提高記憶力。實施例47用于制備1000片每片含有10mg活性組分的片劑的藥物組合物實施例18化合物.................................10g羥丙基甲基纖維素...............................10g小麥淀粉.......................................15g乳糖...........................................90g硬脂酸鎂.......................................2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽 (I)，其中p代表0-6的整數(shù)，并且包括0和6，n代表0-6的整數(shù)，并且包括0和6，R1和R2可相同或不同，并彼此獨立地代表選自下述的基團(tuán)氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成飽和3元-10元單環(huán)或二環(huán)體系，所述體系可任選含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，X代表選自下述的基團(tuán)氧原子、硫原子、基團(tuán)-CH＝CH-、亞甲基、式-HC=N-O-基團(tuán)和式-O-CH2-CH＝CH-的基團(tuán)，其中在所述基團(tuán)中氧原子連接到式(I)化合物的Y部分上，Y代表選自下述的基團(tuán)芳基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、-C(O)-A和-C(S)-A，A代表選自下述的基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、和NR3R4，其中R3和R4可相同或不同，并分別代表選自下述的基團(tuán)氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成單環(huán)或二環(huán)(C3-C10)體系，條件是◆對于1，1-二取代的式(I)化合物，-當(dāng)X代表亞甲基，n為0，Y代表芳基或雜芳基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、芐基、苯基乙基，或者與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉基、硫代嗎啉基或5元-7元飽和碳環(huán)體系時，p不是0，-當(dāng)X代表亞甲基，n為0，Y代表乙?；?，并且可以相同或不同的R1和R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基、芐基，或者與攜帶它們的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基時，p不是0，-在下述兩種情況下，R1和R2不能同時代表甲基*當(dāng)p和n分別為1，X代表氧原子，且Y代表選自對硝基苯甲?；Π被郊柞；?、對氯苯基氨基羰基和乙酰基的基團(tuán)時，*或者當(dāng)p為0，n為1，X代表氧原子或硫原子，且Y代表在3-位被直鏈或支鏈(C3-C4)烷基取代的2-喹啉基、或苯基時，-當(dāng)n為1，p為0，且X代表氧原子時，Y不能代表1，2-苯并異噁唑-3-基，◆對于1，2-二取代的式(I)化合物，-當(dāng)p和n分別為0，且X-Y一起代表苯氧基(可任選被一個或兩個相同或不同的選自甲氧基、二甲基氨基、鹵素、甲基、三氟甲基、硝基和氨基的基團(tuán)取代)、苯硫基、芐氧基、芐基或2-苯基乙基時，R1和R2不能同時代表氫原子，-當(dāng)p和n分別為0，且X-Y一起代表苯氧基(可任選被選自氯原子和三氟甲基的基團(tuán)取代)、苯硫基或芐基時，R1和R2不能同時代表甲基，以及條件是式(I)化合物不是下述化合物-(1-芐基環(huán)丙基)甲胺，-(1-芐基環(huán)丙基)-N，N-二甲基甲胺，-2-(苯氧基環(huán)丙基)甲胺，-2-(苯氧基甲基)環(huán)丙胺，-(N，N-二甲基)-2-(乙酰氧基甲基)環(huán)丙烷甲胺，-N-{2-[2-(芐氧基)乙基]環(huán)丙基}-N，N-二甲基胺，還應(yīng)當(dāng)理解■芳基是指苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、二氫茚基或茚基，每一這些基團(tuán)可任選被一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C7)?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基和氨基，其中所述氨基可任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，■雜芳基是指含有1-3個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子的5元-12元單環(huán)芳族或二環(huán)體系，對于二環(huán)體系，其中的一個環(huán)是芳環(huán)，另一個環(huán)可以是芳環(huán)或部分氫化的，每一這些基團(tuán)可任選被一個或多個相同或不同的選自如上文對芳基定義的取代基的基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于n是0-2并且包括0和2的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R1和R2可相同或不同，并分別代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于X代表氧原子。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于Y代表選自下述的基團(tuán)其中R3和R4如式(I)所定義的-C(O)NR3R4、乙?；?、-C(O)-雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和雜芳基。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于Y代表吡啶基。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于所述化合物代表式(IA)化合物 (IA)，其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定義。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于所述化合物代表式(IB)化合物 (IB)，其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定義。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于p是0或1。
10.權(quán)利要求8的式(IB)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于p代表0或1，n代表0或1，R1和R2可相同或不同，并代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X代表氧原子，且Y代表選自下述的基團(tuán)其中烷基部分是直鏈或支鏈的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基和-C(O)-A，其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的單(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。
11.權(quán)利要求7的式(IA)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于p代表0或1，n是0-3并且包括0和3的整數(shù)，R1和R2可相同或不同，并代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者二者與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基，X代表氧原子、硫原子或基團(tuán)-CH＝CH-，且Y代表選自下述的基團(tuán)苯基(可任選被羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子取代)、吡啶基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的吡啶基-(C1-C6)烷基(在每一這些基團(tuán)中的吡啶基可任選被選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代)、和-C(O)-A，其中A代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈單(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈二(C1-C6)烷基氨基和吡啶基的基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是■甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸2-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯，■乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯，■煙酸[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]環(huán)丙胺，■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺，■4-({2-[1-二甲基氨基)環(huán)丙基]乙基}硫基)苯酚，■甲基氨基甲酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基酯，■乙酸(±)-順式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)環(huán)丙基]甲基酯，■(±)-順式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺，■(±)-反式-2-[(芐氧基)甲基]-N，N-二甲基環(huán)丙胺，■乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)丙基酯，■1-[(3-吡啶基氧基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽，■N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽，■N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]環(huán)丙基}-N-甲基胺鹽酸鹽，■二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽，■甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]丙基酯富馬酸鹽，■N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽，■N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]環(huán)丙胺富馬酸鹽，■二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲基酯富馬酸鹽，■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]環(huán)丙胺鹽酸鹽，■3-{[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]甲氧基}吡啶富馬酸鹽，■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]環(huán)丙胺富馬酸鹽，■二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)環(huán)丙基]乙基酯鹽酸鹽，和■二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)環(huán)丙基]乙基酯富馬酸鹽，它們的異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的鹽。
13.制備式(I)化合物的方法，特征在于使用式(II)化合物作為原料 (II)，其中G代表在有機(jī)合成中常用的羥基官能團(tuán)保護(hù)基，R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，且n1代表0或1，將式(II)化合物進(jìn)行如下反應(yīng)*在堿金屬氰化物存在下在醇溶劑中將式(II)化合物與液氨反應(yīng)，以生成式(III)化合物 (III)，其中G代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基，且n1代表0或1，在堿例如氫氧化鈉存在下將式(III)化合物與二鹵化物反應(yīng)，以生成式(IV)化合物 (IV)，其中G和n1如上所定義，通過在有機(jī)化學(xué)中常用的保護(hù)基G2例如基團(tuán)BOC(叔丁氧基羰基)將式(IV)化合物的伯胺官能團(tuán)選擇性地保護(hù)，以生成式(V)化合物 (V)，其中n1、G和G2如上所定義，然后將式(V)化合物依次進(jìn)行下述反應(yīng)●在堿性介質(zhì)中用式(VIA)化合物處理式(V)化合物R1-L1(VIA)其中R1如式(I)中所定義，且L1代表有機(jī)合成中的常規(guī)離去基團(tuán)，●然后將其胺官能團(tuán)脫保護(hù)，所得化合物不進(jìn)一步處理，結(jié)果獲得了式(VIIA)化合物 (VIIA)，其中R1、n1和G如上所定義，或者將所得化合物與式(VIB)化合物反應(yīng)R2a-L1(VIB)其中R2a具有與式(I)中R2相同的、除氫原子之外的含義，且L1如上所定義，以生成式(VIIB)化合物 (VIIB)，其中R1、R2a、n1和G如上所定義，式(VIIA)與(VIIB)化合物的全體組成了式(VII)化合物 (VII)，其中n1、G、R1和R2如上所定義，將式(VII)化合物的羥基官能團(tuán)脫保護(hù)，然后進(jìn)行如下反應(yīng)◆用式(VIII)化合物處理脫保護(hù)的式(VII)化合物Y-L1(VIII)其中Y如式(I)中所定義，且L1如上所定義，以生成式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/a)，其中n1、Y、R1和R2如式(I)中所定義，◆或者使SOCl2與脫保護(hù)的式(VII)化合物反應(yīng)，以生成式(IX)化合物 (IX)，其中n1、R1和R2如上所定義，將式(IX)化合物與式(X)化合物在堿性介質(zhì)中反應(yīng)Y1-SH(X)其中Y1代表芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，以生成式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/b)，其中Y1、n1、R1和R2如上所定義，◆或者，當(dāng)n1是1時，用有機(jī)合成中的常規(guī)氧化劑將脫保護(hù)的式(VII)化合物氧化，以生成式(XI)化合物 (XI)，其中R1和R2如上所定義，將式(XI)化合物進(jìn)行如下反應(yīng) 用式(XII)羥基胺處理式(XI)化合物H2N-OY2(XII)其中Y2代表氫原子或定義同上的基團(tuán)Y1，以生成式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/c)，其中Y2、R1和R2如上所定義，將其中Y2代表氫原子的式(I/c)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)Y3-L1(XIV)其中L1如上所定義，且Y3代表如在式(I)中定義的式-C(O)-A或-C(S)-A基團(tuán)，以生成式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/d)，其中Y3、R1和R2如上所定義， 或者在維蒂希反應(yīng)條件下處理式(XI)化合物，然后用有機(jī)合成中的常用還原劑還原，以生成式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/e)，其中Y1、R1和R2如上所定義， 或者將式(XI)化合物與式Ph3P＝CH-CO2Et化合物反應(yīng)，然后用有機(jī)合成中的還原劑還原，以生成式(XV)化合物 (XV)，其中R1和R2如上所定義，將式(XV)化合物用定義同上的式(VIII)化合物處理，以生成式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/f)，其中Y、R1和R2如式(I)中所定義，◆或者，當(dāng)n1為1時，在常規(guī)有機(jī)合成條件下將脫保護(hù)的式(VII)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代衍生物，然后在二甲亞砜存在下與堿金屬氰化物反應(yīng)，以生成式(XVI)化合物 (XVI)，其中R1、R2如上所定義，在常規(guī)條件下將式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化成酯，然后用還原劑還原，以生成式(XVIIA)化合物 (XVIIA)，其中R1和R2如上所定義，可以以重復(fù)的方式將式(XVIIA)化合物再次進(jìn)行一系列生成式(XVI)和(XVIIA)化合物的相同反應(yīng)，以生成式(XVIIB)化合物 (XVIIB)，其中R1和R2如上所定義，且n3是3-6(包括3和6)的整數(shù)，式(XVIIA)與式(XVIIB)化合物的全體組成了式(XVIII)化合物 (XVIII)，其中R1和R2如上所定義，且n2是2-6(包括2和6)的整數(shù)，式(XVIII)化合物進(jìn)行如下反應(yīng) 將式(XVIII)化合物與定義同上的式Y(jié)-L1化合物反應(yīng)，以生成式(I/g)化合物，式(I)化合物的特例 (I/g)，其中Y、n2、R1和R2如上所定義， 或者將式(XVIII)化合物與SOCl2反應(yīng)，然后用如上所述的式(X)化合物處理，以生成式(I/h)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/h)，其中Y1、n2、R1和R2如上所定義， 或者用氧化劑將式(XVIII)化合物氧化，然后將所得醛中間體與其中Y2具體代表氫原子的如上所述的式(XII)羥基胺反應(yīng)，之后如果需要的話，將所得化合物與如上所述的式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成式(I/i)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/i)，其中R1、R2和Y如式(I)中所定義，且n3代表具有(n2－1)值的整數(shù)，其中n2如上所定義， 或者在用氧化劑將式(XVIII)化合物氧化后，在維蒂希反應(yīng)條件下進(jìn)行處理，然后在有機(jī)合成的常規(guī)還原條件下進(jìn)行處理，以生成式(I/j)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/j)，其中Y1、n4、R1和R2如上所定義，*或者，在Me3Al存在下在非極性溶劑中將式(II)化合物與式(XIX)化合物反應(yīng)HNR1R2(XIX)其中R1和R2如式(I)中所定義，以生成式(XX)化合物 (XX)，其中n1、G、R1和R2如上所定義，用有機(jī)合成中常用的還原劑將式(XX)化合物還原，以生成式(XXI)化合物 (XXI)，其中G、n1、R1和R2如上所定義，將式(XXI)化合物進(jìn)行式(VII)化合物所進(jìn)行的全部反應(yīng)，以生成式(I/k)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/k)，其中X、Y、n、R1和R2如式(I)中所定義，*或者，當(dāng)R代表氫原子時，將式(II)化合物與亞硫酰氯反應(yīng)，然后在重氮甲烷存在下置于含水介質(zhì)中，以生成式(XXII)化合物 (XXII)，其中n1和G如上所定義，可將式(XXII)化合物再進(jìn)行數(shù)次相同反應(yīng)系列，以生成式(XXIII)化合物 (XXIII)，其中n1和G如上所定義，且p1代表2-6(包括2和6)的整數(shù)，將式(XXIII)化合物與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)，水解，然后用如上所述的式(VIA)化合物處理，以生成式(XXIV)化合物 (XXIV)，其中R1如式(I)中所定義，且G、n1和p1如上所定義，可將式(XXIV)化合物進(jìn)行式(VII)化合物所進(jìn)行的全部反應(yīng)，以生成式(I/l)化合物，為式(I)化合物的特例 (I/I)，其中X、Y、R1和n如式(I)中所定義，且p1如上所定義，式(I/a)-(I/l)化合物的全體組成了全部本發(fā)明化合物，適當(dāng)時，可依據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其純化，可依據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成不同異構(gòu)體，并且適當(dāng)時，可用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽。
14.藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求1-12任一項的化合物作為活性組分，所述藥物組合物可僅含活性組分，或者還含有一種或多種可藥用惰性無毒賦形劑或載體。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，用作α4β2受體的特異性煙堿配體且含有至少一種權(quán)利要求1-12任一項的活性組分。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，用于治療下述疾病且含有至少一種權(quán)利要求1-12任一項的活性組分與腦老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的記憶缺陷、情緒障礙、圖雷特氏綜合征、注意力不足的活動過強(qiáng)綜合征、煙草脫癮和疼痛。
17.權(quán)利要求14的藥物組合物，用于治療下述疾病且含有至少一種權(quán)利要求1-12任一項的活性組分與阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病或額葉和皮質(zhì)下癡呆有關(guān)的記憶缺陷。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽:其中:p代表0－6的整數(shù),并且包括0和6,n代表0－6的整數(shù),并且包括0和6,R
文檔編號C07C271/12GK1330067SQ0112183
公開日2002年1月9日 申請日期2001年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月27日
發(fā)明者S·古爾德斯坦, C·古伊隆尼奧, Y·查頓, B·洛克哈特, P·萊斯塔基 申請人:阿迪爾公司