專利名稱：新的二苯脲化合物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二苯脲化合物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及該化合物作為混合α2/5-HT2c配位體的用途。
具有二苯脲結(jié)構(gòu)的化合物已被公開，JP11130750申請(qǐng)中闡述了其血清素能拮抗性，WO9932436申請(qǐng)中闡述了其作為raf激酶抑制劑的用途。
額皮質(zhì)在控制受精神病影響的功能的過程中起主要作用。具體地說，目前已認(rèn)可單胺能傳遞紊亂與各種疾病的病因有很大關(guān)系。例如，就抑郁癥而言，單胺能活性在緣皮質(zhì)(corticolimbic)區(qū)域降低。
在與調(diào)節(jié)機(jī)理有關(guān)的各種單胺自-受體和異-受體中，已證實(shí)α2-A.R.(自受體)和5-HT2c受體是較重要的。這兩種受體亞型以同樣的方式通過抑制多巴胺能傳遞和腎上腺素能傳遞來起作用。一方面，由α2-A.R.受體對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)元實(shí)施逆向控制(J.Pharmacol. Exp.Ther.，1994，270，958)，另一方面，5-HT2c受體對(duì)多巴胺能傳遞和去甲腎上腺素能傳遞實(shí)施抑制控制(Neuropharmacology，1997，36，609)。
在過去，已經(jīng)證實(shí)了結(jié)合這些受體亞型中的一種或另一種的化合物在治療多種疾病方面的潛力。
例如，已經(jīng)研究了α2-拮抗化合物在治療識(shí)別紊亂(J.Pharmacol.，1992，6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998，10，189)、性欲紊亂和性功能障礙(J.Pharmacol.，1997，11，72)方面的有益作用。同樣，已證實(shí)了5-HT2c受體拮抗化合物在治療性功能障礙(參見J.Pharmacol.，同上)、帕金森病(Drug NewsPerspect.，1999，12，477)以及焦慮癥(Br.J.Pharmacol.，1996，117，427)和精神分裂癥(Neurosci.Lett.，1996，181，65)方面的有效性。
與單一化合物的給藥相比，具有雙重的α2-A.R.和5-HT2c拮抗性的化合物可以有效地被臨床醫(yī)師用來依靠其協(xié)同作用來達(dá)到顯著提高的恢復(fù)神經(jīng)傳遞的作用。這類化合物與兩種不同產(chǎn)物的給藥相比也表現(xiàn)出顯著的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的化合物具有一種新的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)使其具有雙重的α2/5-HT2c拮抗性，該化合物因此可用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病、識(shí)別紊亂、性欲紊亂和性功能障礙、睡眠紊亂、藥物濫用和沖動(dòng)行為紊亂本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、烷硫基、巰基、氰基、氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)或氨基甲酰基，或者成對(duì)地與其所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)或具有5-7個(gè)環(huán)原子且含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族雜環(huán)，L1和L2各自代表氫原子或一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)，X1連接在芳環(huán)的2或3位上時(shí)代表一個(gè)鍵，這時(shí)X2代表氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)，或X1和X2和與之相連的位于芳環(huán)的2、3或4位上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)非必需地被氧原子或NH基團(tuán)(非必需地被烷基取代)代替，且環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)碳原子被基團(tuán)G取代。
X3代表氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)，G代表選自以下基團(tuán)的基團(tuán) 其中虛線代表非必需存在的雙鍵，Alk代表直鏈的或支化的(C1-C6)亞烷基，其中，當(dāng)G1或G2含有咪唑啉基時(shí)，基團(tuán)Alk-連接在環(huán)的2位上n是0或1，T3代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基，T4代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基，其中-術(shù)語“烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支化的基團(tuán)，-術(shù)語“烷氧基”是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支化的烷基-氧基團(tuán)，-術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基或聯(lián)苯基，-術(shù)語“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)，每種基團(tuán)含有5-11個(gè)環(huán)原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，-與芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基有關(guān)的術(shù)語“非必需地被取代”是指那些基團(tuán)未被取代或在環(huán)狀部分被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或烷基、烷氧基、羥基、巰基、烷硫基、氰基、氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)或氨基甲酰基取代，其中雜芳基和雜芳烷基可以另外被氧代基團(tuán)取代。式(I)化合物的對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
在藥物可接受的酸中，可以提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥物可接受的堿中，可以提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，R1和R4各代表氫原子。
在式(I)化合物中，R2和R3有益地選自鹵原子和烷基。
本發(fā)明的一個(gè)有益的實(shí)施方案涉及X1連接在苯基環(huán)2位上的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)有益的實(shí)施方案涉及下述的式(I)化合物其中，當(dāng)L1和L2一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)時(shí)，R3和R4與其所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是X1代表一個(gè)鍵且X2代表鹵原子或烷基或烷氧基的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)有益的實(shí)施方案涉及X3代表氫原子的式(I)化合物。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，G有益地選自以下基團(tuán) 其中T′3更特別地是非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物是下述的那些X1和X2與和其所連接的芳環(huán)的2和3位的兩個(gè)碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)戊基。
本發(fā)明中的芳基優(yōu)選為苯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，更特別地可提及以下這些◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基(dioxin-2-yl)甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲，◆N-[4-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪些-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲，◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基(indanyl)]脲，◆N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物的制備方法。
制備式(I)化合物的一種方法的特征在于采用了式(II)的芳族胺作為原料 其中X1、X2、X3和G的定義同式(I)，它與式(III)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合 其中R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(I/a)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和G的定義同上其中式(III)的異氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制備的，例如使相應(yīng)的羧酸與疊氮化鈉反應(yīng)，并將所得的?；B氮化物重排，式(I/a)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純方法提純，-非必需地按照常規(guī)的分離方法分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
制備式(I)化合物的另一種方法的特征在于采用了式(IV)的胺作為原料 其中L1、L2、R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，它與式(V)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合
其中X1、X2、X3和G的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(I/b)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、X1、X2、X3和G的定義同上，其中式(V)的異氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制備的，例如使相應(yīng)的羧酸與疊氮化鈉反應(yīng)，并將所得的?；B氮化物重排，式(I/b)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純方法提純，-非必需地按照常規(guī)的分離方法分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
制備式(I)化合物的另一種方法的特征在于采用了式(VI)的胺作為原料 其中X1、X2和X3的定義同式(I)，GN34代表NH基團(tuán)或1-哌嗪基或4-哌啶基，P代表氫原子或保護(hù)胺官能的基團(tuán)，它與式(III)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合 其中R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、GN34和P的定義同上，式(VII)化合物-當(dāng)GN34代表1-哌嗪基或4-哌啶基時(shí)，在根據(jù)需要對(duì)胺官能去保護(hù)后，在堿性介質(zhì)中進(jìn)行取代反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I/c)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，G34代表式(I)中定義的G3或G4，或-當(dāng)GN34代表NH基團(tuán)時(shí)，在根據(jù)需要去保護(hù)后，與硫光氣縮合以產(chǎn)生式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，式(VIII)化合物在乙二胺的作用下產(chǎn)生了式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，使式(IX)化合物進(jìn)行用鈀化合物催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I/d)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，式(I/c)和(I/d)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純方法提純，-非必需地按照常規(guī)的分離方法分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明還涉及以至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，該式(I)化合物可以是單獨(dú)的或是與一種或多種藥物可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結(jié)合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更特別地可提及適于口服、非腸道服用、經(jīng)鼻服用或經(jīng)皮服用的那些，片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳油、軟膏劑、皮膚凝膠等。
有效劑量隨著患者的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及服用途徑(可以是口服、鼻服、直腸服用或非腸道服用)而變化。通常，對(duì)于每24小時(shí)服用1-3次的治療而言，單位劑量范圍是0.05mg-500mg。
以下的實(shí)施例解釋了本發(fā)明但不以任何方式對(duì)其進(jìn)行限定。所述的化合物結(jié)構(gòu)用慣用的分光光度分析法來確認(rèn)。
使用的原料是已知的產(chǎn)品或按照已知的方法制成。制備例A3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺步驟12-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽將30.7mmol(5g)3-硝基苯基乙腈與30mmol(7.2g)乙二胺對(duì)甲苯磺酸鹽的混合物在100℃下加熱1小時(shí)。冷卻到20℃后，用100m15M的氫氧化鈉水溶液將該混合物水解，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并濃縮。在HCl的乙醇溶液的作用下將所得的剩余物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟23-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺在0.5g 10％的碳載鈀的存在下，將由22.7mmol(5.5g)以上步驟中的產(chǎn)物溶在100ml乙醇與10ml水的混合物中所得的溶液在氫氣氣氛中攪拌。當(dāng)停止吸收氫氣時(shí)，將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。制備例B3-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺步驟12-(3-硝基苯基)丙腈在一個(gè)壓熱器中，將6mmol(10g)3-硝基苯基乙腈、1.11mol(100g)碳酸二甲酯和3.1mmol(0.43g)碳酸鉀的混合物在170℃加熱6小時(shí)。冷卻后，加入200ml二氯甲烷，用100ml水、然后用100ml氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并濃縮。所得的剩余物在硅膠上用色譜法提純，用90/10的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟22-[1-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟33-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例C3-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯胺步驟12-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈將4ml 50％的氫氧化鈉溶液加入到強(qiáng)烈攪拌下的由123mmol(20g)3-硝基苯基乙腈和369mmol(46.5g)硫酸二甲酯溶在200ml二甲亞砜中所得的溶液中。攪拌1小時(shí)后，用2升水稀釋該反應(yīng)混合物，并用1升二乙醚萃取兩次。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟22-[1-甲基-1-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟33-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例D4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺步驟14-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲醛在強(qiáng)烈攪拌下，將437mmol(77g)2-甲基苯基哌嗪加入到由415mmol(61.3g)三氯乙醛溶在400ml二丁醚中所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時(shí)，冷卻后進(jìn)行濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟21-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪將由437mmol(90g)以上步驟中的化合物溶在400ml四氫呋喃中所得的溶液加入到由568mmol(21.6g)四氫化鋁酸鋰懸浮在300ml四氫呋喃中所得的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時(shí)。冷卻后用52.5ml水、然后用48ml 10％的氫氧化鈉水溶液、最后用88.5ml水將反應(yīng)混合物水解。在硅藻土上濾去形成的沉淀物，并將濾液濃縮。將所得的剩余物溶解在200ml水中，并用250ml二氯甲烷萃取三次。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟31-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)哌嗪鹽酸鹽將416mmol(64g)粉末狀硝酸鉀加入到由347mmol(100g)以上步驟中所述化合物的硫酸氫鹽溶在500ml濃硫酸中所得的溶液中。攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒在1200g冰上，然后用固體碳酸鉀中和，再用500ml乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相干燥并濃縮以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
步驟44-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例E3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯胺步驟11-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-4-(3-硝基苯基)哌嗪將由54.2mmol(10g)2-氯甲基-2，3二氫-1，4-苯并二噁烯、54.2mmol(9.2g)3-硝基苯基哌嗪和6g碳酸氫鉀溶在100ml甲基-4-戊酮中所得的溶液在回流狀態(tài)下加熱72小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮。將剩余物溶解在200ml水中并用200ml二氯甲烷萃取。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，濃縮，并在硅膠上用色譜法提純用99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟23-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例FN3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1，3-苯二胺步驟12-甲基-5-硝基苯基硫代氨基甲酰氯將2.25升水加入到由130mmol(20g)2-甲基-5-硝基苯胺溶在375ml濃鹽酸中所得的溶液中。在0℃的溫度下，一次性注入162mmol(19g)硫光氣。將反應(yīng)混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌24小時(shí)。濾去形成的沉淀物，然后溶解在二乙醚中。用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟2N-(2-氨乙基)-N′-(2-甲基-5-硝基苯基)硫脲將由123mmol(24g)以上步驟中的化合物溶在1000ml甲苯中所得的溶液加熱到60℃?？焖偌尤?46mmol(8.27ml)乙二胺，并將該混合物在100℃加熱3小時(shí)。冷卻后，用1M的鹽酸溶液洗滌有機(jī)相。用濃氫氧化鈉溶液將水相堿化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，濃縮，并在硅膠上用色譜法提純，用99/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟3N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺將由38.8g氫氧化鉀溶在135ml水中所得的熱溶液在50℃時(shí)加入到63mmol(16.0g)以上步驟中的化合物的溶液中。在強(qiáng)烈攪拌下，在80℃時(shí)，添加由72.5mmol(27.2g)乙酸鉛溶在135ml水中所得的熱溶液。30分鐘后，在硅藻土上過濾反應(yīng)混合物并濃縮。將剩余物溶解在100ml水中，并將pH值調(diào)節(jié)到10。在用二氯甲烷萃取后，將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟4N3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1，3-苯二胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例GN1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，3-苯二胺步驟1N-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺采用異硫氰酸3-硝基苯基酯作為原料，按照制備例F步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟2N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，3-苯二胺采用以上步驟中的化合物作為原料，按照制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。制備例H2-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲?；B氮化物將由25mmol(5.3g)二氯磷酸苯酯溶在100ml二氯甲烷中所得的溶液加入到由20mmol(5g)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸(J.Med.Chem.，1994，37，p.2255中提及)和50mmol(3.25g)疊氮化鈉溶在4.05ml吡啶中所得的溶液中。在室溫下攪拌了12小時(shí)后，用100ml水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并濃縮，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。實(shí)施例1N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]脲鹽酸鹽將由4.7mmol(1g)制備例A中的化合物和4.7mmol(0.79g)異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在50ml二甲基甲酰胺中所得的溶液在100℃加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮。將所得的剩余物溶解在200ml二氯甲烷中，將得到的沉淀物濾去，并在硅膠上用色譜法提純，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)227-229℃元素微量分析C18H19ClN4O.HClC H N Cl％計(jì)算值57.005.3114.779.35％測得值56.565.4114.329.59實(shí)施例2N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲鹽酸鹽用制備例B中的化合物代替制備例A中的產(chǎn)物，按照實(shí)施例1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)100-102℃元素微量分析C19H21ClN4O.HCl
C H N Cl％計(jì)算值58.025.6414.249.01％測得值58.075.9513.558.91實(shí)施例3N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯基}脲鹽酸鹽用制備例C中的化合物代替制備例A中的產(chǎn)物，按照實(shí)施例1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)232-233℃元素微量分析C20H23ClN4O.HClC H N C1％計(jì)算值58.975.9413.758.70％測得值58.326.1113.139.11實(shí)施例4N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲鹽酸鹽將由13.6mmol(3g)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺和13.6mmol(2.26g)異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在100ml甲苯中所得的混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。冷卻后，將得到的沉淀物濾去，并用二乙醚漂洗兩次。將所得的固體在硅膠上用色譜法提純，用96/4/0.4的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)206-208℃元素微量分析C20H25ClN4O2.HClC H N Cl％計(jì)算值55.296.1012.9018.36％測得值55.596.1412.7018.31實(shí)施例5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲鹽酸鹽用制備例D中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，按照實(shí)施例4中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)229-231℃元素微量分析C20C25ClN4O.HCl
C H N Cl％計(jì)算值58.686.4013.6917.32％測得值58.166.3713.2017.16實(shí)施例6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲鹽酸鹽用制備例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，按照實(shí)施例4中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)180-185℃元素微量分析C27H29ClN4O3.HClC HN Cl％計(jì)算值57.305.539.9018.79％測得值57.365.559.6318.85實(shí)施例7N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基苯基]脲鹽酸鹽用制備例F中的化合物代替制備例A中的產(chǎn)物，按照實(shí)施例1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)252-254℃元素微量分析C18H20ClN5O.HClCH N Cl％計(jì)算值54.835.3717.768.99％測得值54.915.2517.789.12實(shí)施例8N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]脲鹽酸鹽用制備例G中的化合物代替制備例A中的產(chǎn)物，按照實(shí)施例1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)180-185℃元素微量分析C17H18ClN5O.HClC H N Cl％計(jì)算值53.015.1018.1410.38％測得值53.185.0218.2510.16實(shí)施例9N-[4-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲鹽酸鹽步驟aN-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-(4-氯-3-硝基苯基)脲將由29.8mmol(5g)異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在90ml甲苯中得到的溶液加熱到70℃，并注入29.8mmol(5.15g)4-氯-3-硝基苯胺。在回流狀態(tài)下將該溶液加熱24小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)混合物，將得到的沉淀物濾去，然后用二乙醚漂洗，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟bN-(3-氨基-4-氯苯基)-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲在阮內(nèi)鎳的存在下，將由22.2mmol(7.5g)以上步驟中的化合物溶在80ml甲醇/四氫呋喃混合物中所得的溶液加熱到45℃。在控制溫度的同時(shí)，添加33.3mmol(1.61ml)水合肼。將溫度保持在45℃達(dá)30分鐘，添加另外的33.3mmol(1.61ml)水合肼。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌30分鐘。冷卻后，濾去催化劑并將濾液濃縮。將所得的剩余物溶解在二乙醚中并洗滌，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟c2-氯-5-{[(3-氯-4-甲基苯胺基)羰基]氨基}苯基硫代氨基甲酰氯將3.2mmol(0.25ml)硫光氣在5℃時(shí)加入到由3.2mmol(0.32g)碳酸鈣懸浮在15ml二氯甲烷與2.2ml水的混合物中所得的懸浮液中。在該溫度下，加入3.2mmol(1g)溶解在二氯甲烷中的以上步驟中的化合物。在加入了4.25mmol(0.36g)碳酸氫鈉后，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。在硅藻土上過濾后，將濾液潷去，并用水、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。通過硫酸鎂干燥并過濾后，將濾液濃縮。將所得的剩余物溶解在二乙醚中并洗滌，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟dN-[3-({[2-氨乙基)氨基]硫代羰基}氨基)-4-氯苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲將4.4mmol(0.27ml)乙二胺快速加入到由2.2mmol(0.78g)以上步驟中的化合物溶在35mml甲苯中所得的溶液中，并加熱到60℃。將反應(yīng)混合物在100℃加熱3小時(shí)。冷卻后，用1N的鹽酸溶液(10ml)洗滌有機(jī)相。水相用濃氫氧化鈉溶液堿化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將所得的剩余物在硅膠上用色譜法提純，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
步驟eN-[4-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲將由16.5mmol(1.5g)氫氧化鉀溶在5.5ml水中所得的熱溶液加入到由1.5mmol(0.63g)以上步驟中的化合物溶在10ml50℃乙醇中所得的溶液中。在強(qiáng)烈攪拌下，在80℃時(shí)，添加由1.72mmol(1.1g)乙酸鉛溶在5.5ml水中所得的熱溶液。30分鐘后，在硅藻土上過濾該混合物，并將濾液濃縮。將剩余物溶解在5ml水中，將pH值調(diào)節(jié)到10，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，濃縮，并在硅膠上用色譜法提純，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)255-257℃元素微量分析C17H17Cl2N5O.HClC HN Cl％計(jì)算值49.234.3716.8925.65％測得值48.824.4716.6225.44實(shí)施例10N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}脲鹽酸鹽步驟a4-(5-{[(3-氯-4-甲基苯胺基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁醇鹽(tert-butanolate)將由34.4mmol(10g)4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁醇鹽(J.Med.Chem.，1999，p.202中提及)和37.8mmol(5.9g)異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在150ml甲苯中所得的溶液在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將剩余物溶解在200ml4N的鹽酸中，然后在回流狀態(tài)下加熱4小時(shí)。冷卻后，將形成的沉淀物濾去，并用2N的氫氧化鈉溶液處理，從而再生相應(yīng)的堿。
步驟bN-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]4-甲氧基苯基}脲鹽酸鹽在12.3mmol(2.3g)2-氯甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯、1.3g碳酸氫鉀和100mg碘化鉀存在下，將由12.3mmol(5g)以上步驟中的產(chǎn)物溶在100ml乙腈與100ml二乙酮的混合物中所得的溶液在回流狀態(tài)下加熱48小時(shí)。冷卻后，將混合物濃縮，并用二氯甲烷萃取所得的剩余物。將有機(jī)相干燥，濃縮，并在硅膠上用色譜法提純用97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)193-197℃元素微量分析C28H31ClN4O4.HClC H N Cl％計(jì)算值58.235.889.587.29％測得值58.955.729.828.08實(shí)施例116-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氫吲哚羧酰胺將由10.9mmol(3g)制備例H中的化合物溶在100ml甲苯中所得的溶液在回流狀態(tài)下加熱1小時(shí)。冷卻到20℃后，加入由10.9mmol(1.9g)6-氯-5-氟二氫吲哚溶在200ml二氯甲烷中所得的溶液，并將反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱一夜。在回到室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮，并在硅膠上用色譜法提純，用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)177-180℃元素微量分析C21H24ClFN4O2C H N Cl％計(jì)算值60.215.7713.378.46％測得值59.156.0512.828.85實(shí)施例12N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羧酰胺二鹽酸鹽在20℃下，將20ml 20％(重量)的光氣甲苯溶液加入到由3.12g 1，2-二氫苯并[e]吲哚溶在300ml甲苯中所得的溶液中。保持50℃達(dá)1小時(shí)后，在鼓入氮?dú)獾耐瑫r(shí)將混合物加熱到100℃。然后在20℃時(shí)加入由6g制備例E的化合物溶在甲苯中所得的溶液，接著將混合物在80℃加熱12小時(shí)。處理后，在硅膠上用色譜法提純剩余物，用99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的二鹽酸鹽。熔點(diǎn)194-196℃元素微量分析C32G32N4O3.2HClC H N Cl％計(jì)算值64.755.799.4411.95％測得值65.175.759.4610.88實(shí)施例136-氯-5-氟-N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-苯基}-1-2，3-二氫吲哚羧酰胺二鹽酸鹽用6-氯-5-氟-2，3-二氫吲哚代替1，2-二氫苯并[e]吲哚，用實(shí)施例12中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)202-204℃元素微量分析C28H28ClFN4O3.2HClC H N Cl％計(jì)算值56.435.079.4017.85％測得值56.224.929.4017.98實(shí)施例14N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲二鹽酸鹽步驟11-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪用2-甲氧基-5-硝基苯基哌嗪代替3-硝基苯基哌嗪，用制備例E中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟23-[4-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-4-甲氧基苯胺用以上步驟中的化合物作為原料，用制備例A步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟3N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲二鹽酸鹽采用實(shí)施例4中所述的步驟，用實(shí)施例4步驟2中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用異氰酸3，4-二甲基苯基酯代替異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，從而獲得最終產(chǎn)物。熔點(diǎn)234-236℃元素微量分析C29H34N4O4.2HClC H N Cl％計(jì)算值 60.526.309.7312.32％測得值60.506.239.7912.12實(shí)施例15N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}脲鹽酸鹽用異氰酸3-氯-4-氟苯基酯代替異氰酸3，4-二甲基苯基酯，用實(shí)施例14中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)120-130℃元素微量分析C27H28ClFN4O4.HClC H N Cl％計(jì)算值57.565.199.9412.58％測得值57.625.399.5911.72實(shí)施例16N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲鹽酸鹽采用實(shí)施例4中所述的步驟，用制備例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用異氰酸3，4-二甲基苯基酯代替異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，從而獲得最終產(chǎn)物。熔點(diǎn)228-230℃元素微量分析 C28H32N4O3.HClC HN Cl％計(jì)算值66.076.5311.016.96％測得值65.806.5010.967.37實(shí)施例17N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲鹽酸鹽采用實(shí)施例4中所述的步驟}用制備例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用異氰酸3-氯-4-氟苯基酯代替異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，從而獲得最終產(chǎn)物。熔點(diǎn)132-136℃元素微量分析C26H26ClFN4O3.HClC H N Cl％計(jì)算值58.545.1010.5013.29％測得值58.405.4710.0212.61實(shí)施例186-氯-5-甲基-N-{4-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪墓]苯基}-1-2，3-二氫吲哚羧酰胺二鹽酸鹽用6-氯-5-甲基-2，3-二氫吲哚代替1，2-二氫苯并[e]吲哚，用實(shí)施例12中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)174-176℃元素微量分析C29H31ClN4O3.2HClC H N Cl％計(jì)算值58.845.629.4617.97％測得值58.775.469.1618.82實(shí)施例19N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基]脲鹽酸鹽步驟12-溴-1-二氫茚-2-基乙酮在0℃下，將10g純溴快速加入到由10g 2-乙酰二氫茚溶在150ml無水甲醇中所得的溶液中。在室溫下保持1小時(shí)后，加入100ml水，并將全部混合物攪拌12小時(shí)。用200ml(每次)二乙醚萃取兩次后，用碳酸氫鈉溶液、然后用水洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上將所需的產(chǎn)物干燥并濃縮。
步驟24-二氫茚-2-基-1H-咪唑?qū)?.2g 2-溴-1-二氫茚-2-基乙酮與43.4ml甲酰胺的混合物在160℃加熱30分鐘。在室溫下，加入40m1水，然后加入40ml1N的鹽酸。用二氯甲烷洗滌水相，然后用氫氧化銨中和。經(jīng)用乙酸乙酯萃取和蒸發(fā)后，產(chǎn)生了所需的產(chǎn)物。
步驟34-(5-硝基二氫茚-2-基)-1H-咪唑在0℃時(shí)，將5g 4-二氫茚-2-基-1H-咪唑溶解在140ml純硫酸中，然后小批量地加入1當(dāng)量的粉末狀硝酸脲。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用氫氧化鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)后獲得了所需的產(chǎn)物。
步驟42-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基胺在氫氣氣氛中，在處在乙醇中的10％碳載鈀的存在下，攪拌步驟3所得產(chǎn)物的鹽酸鹽。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用在以下步驟中。
步驟5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基]脲鹽酸鹽將5.3g步驟4所得產(chǎn)物的鹽酸鹽、3.8g異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和150ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在隨后蒸發(fā)掉溶劑以后，將剩余物在硅膠上用色譜法提純，用97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)235-237℃元素微量分析C20H19ClN4O.1HClC H N Cl％計(jì)算值59.565.0013.8917.58％測得值58.955.1713.3617.01實(shí)施例20N-[2-(1H-咪唑-4-基)二氫茚-5-基]-N′-(4-甲硫基苯基)脲鹽酸鹽用異氰酸4-甲硫基苯基酯代替異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，用實(shí)施例19中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)243-245℃元素微量分析C20H20N4OS.HClC H N ClS％計(jì)算值 59.925.2813.978.848.00％測得值 59.725.3213.268.567.73實(shí)施例21N-(3，4-二甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基]脲鹽酸鹽用異氰酸3，4-二甲基苯基酯代替異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，用實(shí)施例19中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)232-234℃元素微量分析C21H22N4O.HClC HN Cl％計(jì)算值65.886.0514.639.26％測得值65.476.3014.299.29實(shí)施例22N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基]脲鹽酸鹽步驟12-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉將10g 7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉、13.7g 2-甲硫基-4，5-二氫-1H-咪唑氫碘酸鹽和100ml甲醇的混合物在回流狀態(tài)下加熱12小時(shí)。加入二乙醚使沉淀物分離，將該沉淀物溶解在水中，用氫氧化鈉中和，并用二氯甲烷萃取。
步驟22-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基胺在40℃下，將2ml水合肼加入到由2g步驟1所得產(chǎn)物的鹽酸鹽和2g阮內(nèi)鎳懸浮在50ml乙醇中所得的懸浮液中。在50℃保持2小時(shí)后，濾去催化劑，并將溶劑蒸發(fā)掉。
步驟3N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基]脲鹽酸鹽用實(shí)施例19步驟5中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)237-239℃元素微量分析C20H22ClN5O.HClC H N Cl％計(jì)算值57.095.4716.6516.89％測得值57.415.5116.3216.74實(shí)施例23N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}脲鹽酸鹽步驟1(3-硝基苯基)乙醛將10g 2-(3-硝基苯基)乙醇、25.1g 1-羥基-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物和300ml四氫呋喃的混合物在回流狀態(tài)下加熱6小時(shí)。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟22-(3-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇在室溫下，將4.2ml3M的溴化乙基鎂倒入溶解在30ml二氯甲烷中的5.48g 4-碘-1-三甲苯基-1H-咪唑中。1小時(shí)后，將1g步驟1所得產(chǎn)物溶解在20ml二氯甲烷中。在用飽和氯化銨溶液水解、用二氯甲烷萃取、然后用水洗滌有機(jī)相后，蒸發(fā)掉溶劑，將剩余物在硅膠上用色譜法提純用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液。
步驟34-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑?qū)?2.25g步驟2所得產(chǎn)物、1g對(duì)甲苯磺酸和200ml甲苯的混合物在回流狀態(tài)下加熱5小時(shí)?；氐绞覝睾?，用0.1N的氫氧化鈉溶液、然后用水洗滌該甲苯溶液，通過硫酸鎂干燥并濃縮，獲得了所需的產(chǎn)物。
步驟44-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1H-咪唑?qū)?1g步驟3所得產(chǎn)物、6ml濃鹽酸和150ml甲醇的混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。將溶劑濃縮，并將剩余物溶解在異丙醇/二乙醚混合物中。濾去形成的沉淀物后獲得了所需的產(chǎn)物。
步驟53-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯胺在氫氣氣氛中，在10％碳載鈀的90％乙醇溶液的存在下，攪拌步驟4所得產(chǎn)物的鹽酸鹽。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}脲鹽酸鹽用實(shí)施例19步驟5中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)237-239℃元素微量分析C19H19ClN4O.HClC H N Cl％計(jì)算值58.325.1514.3218.12％測得值58.405.1313.9718.35實(shí)施例24N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲鹽酸鹽步驟13-(3-硝基苯基)丙烯腈在0℃下，將溶解在四氫呋喃中的75.5g氰基甲基磷酸二乙基酯倒入由氫化鈉懸浮在四氫呋喃中所得的懸浮液中。在室溫下接觸了30分鐘后，將溶解在四氫呋喃中的56g 3-硝基苯甲醛倒入。1小時(shí)后，用300ml水進(jìn)行水解，然后將溶劑濃縮。在用二氯甲烷萃取、用水洗滌有機(jī)相、通過硫酸鎂干燥并濃縮后，將沉淀物溶解在二乙醚中并濾去。
步驟23-(3-硝基苯基)丙腈向一個(gè)量筒中加入3g步驟1所得產(chǎn)物、1.59g三(三苯基膦)氯化銠(I)和90ml苯。在40℃和5巴的氫氣壓下將全部混合物加熱5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將剩余物在硅膠上用色譜法提純用二氯甲烷作為洗脫液。
步驟32-[2-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑?qū)?g步驟2所得產(chǎn)物與1.32g乙二胺對(duì)甲苯磺酸鹽一起在160℃加熱2小時(shí)。然后加入0.1N的氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并濃縮。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
步驟43-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺在氫氣氣氛中，在10％碳載鈀的90％乙醇溶液的存在下，攪拌步驟3所得產(chǎn)物的鹽酸鹽。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲鹽酸鹽用實(shí)施例19步驟5中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。熔點(diǎn)212-214℃元素微量分析C19H21ClN4O.HClC H N Cl％計(jì)算值58.025.6414.2418.03％測得值57.885.6913.9817.93實(shí)施例25N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[8-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]脲鹽酸鹽步驟1三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氫-萘-1-基酯在0℃下，將9.8ml三氟甲磺酸酐倒入由10g 7-硝基四氫萘酮和11.8g 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶溶在365ml二氯甲烷中所得的溶液中。在室溫下過24小時(shí)后，濃縮至干燥，并在200ml回流狀態(tài)下的戊烷中將剩余物溶解30分鐘，濾去形成的沉淀物。用1N的鹽酸溶液、然后用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并濃縮。
步驟24-(7-硝基-3，4，4a，8a-四氫萘-1-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑在室溫下，將15.3ml3M的溴化乙基鎂倒入溶解在250ml四氫呋喃中的16.74g 4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑中。1小時(shí)后，倒入76.6ml氯化鋅的1N二乙醚溶液。接觸1小時(shí)后，加入溶解在100ml四氫呋喃中的12.4g步驟1所得產(chǎn)物以及2.22g四(三苯基膦)鈀(0)，并將全部混合物在回流狀態(tài)下加熱。在用飽和氯化銨溶液水解并用二氯甲烷萃取后，用水洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)掉溶劑，將剩余物在硅膠上用色譜法提純，用80/20的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液。
步驟38-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫萘-2-基胺在氫氣氣氛中，在處在甲醇/四氫呋喃混合物中的10％碳載鈀的存在下，攪拌7.7g步驟2所得產(chǎn)物。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟48-(1H-咪唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫萘-2-基胺將7.7g步驟3所得產(chǎn)物、4.2m1濃鹽酸和10m1甲醇的混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。在將溶劑濃縮后，將剩余物溶解在異丙醇/二乙醚混合物中。濾去沉淀物后獲得了所需的產(chǎn)物。
步驟5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[8-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]脲鹽酸鹽將0.7g步驟4所得產(chǎn)物、0.55g異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和50ml甲苯的混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。然后將沉淀物濾去。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)255-257℃元素微量分析C21H21ClN4O.1HClC H N Cl％計(jì)算值60.445.3113.4216.99％測得值60.285.4113.0217.20實(shí)施例26N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[7-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]脲鹽酸鹽步驟17-硝基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮在0℃下，將100g 2-四氫萘酮溶解在460ml純硫酸中，并小批量地加入84.6g粉末狀硝酸鉀。然后將混合物倒在冰上并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)掉溶劑后，將剩余物在硅膠上用色譜法提純用90/10的環(huán)己烷/四氫呋喃混合物作為洗脫液。
步驟2三氟甲磺酸7-硝基-3，4-二氫萘-2-基酯用14.3g步驟1所得產(chǎn)物代替7-硝基四氫萘酮，用實(shí)施例25步驟1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟34-(7-硝基-3，4-二氫萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑用11.2g步驟2所得產(chǎn)物代替三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氫萘-1-基酯，用實(shí)施例25步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟47-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺在氫氣氣氛中，在甲醇/四氫呋喃混合物中，在10％碳載鈀的存在下，攪拌5.5g步驟3所得產(chǎn)物。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟57-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺將5.5g步驟4所得產(chǎn)物、3.8ml濃鹽酸和100ml甲醇在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。在將溶劑濃縮后，將剩余物溶解在丙酮/二乙醚混合物中。濾去沉淀物后獲得了所需的產(chǎn)物。
步驟6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[7-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-2-萘基]脲鹽酸鹽將0.9g步驟4所得產(chǎn)物、0.71g異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和70ml甲苯的混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。將沉淀物濾去，然后從乙醇/甲醇混合物中再結(jié)晶。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)206-208℃元素微量分析C21H21ClN4O.1HClC H N Cl％計(jì)算值60.445.3113.4216.99％測得值59.845.1713.0616.88實(shí)施例27N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氫吡喃-6-基]脲鹽酸鹽步驟16-硝基苯并二氫吡喃-4-酮在-35℃下，將60g 4-苯并二氫吡喃酮小批量地加入到385ml 90％的硝酸中。將全部混合物倒在冰上，然后用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)掉溶劑。
步驟2三氟甲磺酸6-硝基-2H-苯并吡喃-4-基酯用20g步驟1所得產(chǎn)物代替7-硝基四氫萘酮，用實(shí)施例25步驟1中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟34-(6-硝基-2H-苯并吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑用11.1g步驟2所得產(chǎn)物代替三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氫萘-1-基酯，用實(shí)施例25步驟2中所述的方法獲得所需的產(chǎn)物。
步驟44-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氫吡喃-6-基胺在氫氣氣氛中，在乙醇中，在10％碳載鈀的存在下，攪拌步驟3所得產(chǎn)物的鹽酸鹽。在過濾并將溶劑濃縮后，將產(chǎn)物直接用于以下步驟。
步驟5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氫吡喃-6-基]脲鹽酸鹽將0.76g步驟4所得產(chǎn)物、0.59g異氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和70ml甲苯的混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。將沉淀物濾去，然后從乙醇/甲醇混合物中再結(jié)晶。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)＞260℃元素微量分析C20H19ClN4O2.1HClC HN Cl％計(jì)算值57.294.8113.3616.91％測得值56.834.9812.9616.63實(shí)施例28-30按照上述方法制備。實(shí)施例28N-[3-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氫吡喃-6-基]-1，2-二氫-3H-苯并[e]吲哚-3-羧酰胺實(shí)施例29N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(1H-咪唑-基)-苯并二氫吡喃-6-基]脲實(shí)施例30N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基]脲藥理學(xué)研究實(shí)施例A大鼠的陰莖勃起實(shí)驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥劑對(duì)因服用5-HT2c選擇性興奮劑RO 60-0175引起的陰莖勃起的抑制能力。
將實(shí)驗(yàn)當(dāng)天重120-140g的雄性Wistar大鼠在服用了實(shí)驗(yàn)化合物或載體后立刻獨(dú)立地放入有機(jī)玻璃觀察箱中。30分鐘后，給這些動(dòng)物服用RO60-0175(1.25mg/kg，皮下給藥)，對(duì)在此后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)勃起的數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以抑制因服用5-HT2c選擇性興奮劑引起的陰莖勃起。因此本發(fā)明化合物對(duì)5-HT2c受體具有拮抗性舉例說來，實(shí)施例6化合物的抑制濃度50(IC50)是0.7mg/kg。實(shí)施例B針對(duì)小鼠因隔離引起的攻擊性的實(shí)驗(yàn)使用的動(dòng)物是雄性CD-1小鼠。小鼠送到時(shí)，將其隔離在獨(dú)立的能自由進(jìn)食和飲水的籠中。在一個(gè)月的隔離期后，通過觀察潛伏期、當(dāng)其在對(duì)方存在下放入時(shí)的攻擊次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，選擇攻擊性穩(wěn)定的成對(duì)小鼠。
實(shí)驗(yàn)每周進(jìn)行一次。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，以10ml/kg的量給成對(duì)小鼠(居住小鼠和入侵小鼠)中的每只小鼠皮下注射載體(對(duì)照動(dòng)物)或?qū)嶒?yàn)產(chǎn)物(經(jīng)治療動(dòng)物)。30分鐘后將入侵小鼠放入居住小鼠的籠中。在3分鐘內(nèi)，測出第一次攻擊的潛伏期以及攻擊的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。
如果該產(chǎn)物在非鎮(zhèn)靜劑量下使攻擊的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間降低。則認(rèn)為它特別具有抗攻擊性。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物顯著降低了攻擊的次數(shù)和特續(xù)時(shí)間。舉例說來，實(shí)施例6化合物的抑制劑量50(ID50)是2.5mg/kg(皮下給藥)。實(shí)施例C小鼠的彈子-掩埋實(shí)驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥劑對(duì)小鼠的自發(fā)性彈子-掩埋行為的抑制能力，該抑制能力可預(yù)測抗抑郁作用和/或抗沖動(dòng)作用。
將實(shí)驗(yàn)當(dāng)天重20-25g的雄性NMRI小鼠獨(dú)立地放入盛有5cm鋸末并用多孔有機(jī)玻璃板覆蓋的Macrolon箱中。將24個(gè)“虎眼”玻璃彈子均勻地分布在箱子周邊的鋸末上。在30分鐘的自由探查后，將這些動(dòng)物從箱子中取出，對(duì)被掩埋的彈子進(jìn)行計(jì)數(shù)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制了小鼠的自發(fā)性彈子-掩埋行為。舉例說來，實(shí)施例6化合物的有效劑量50(ED50)是0.4mg/kg。實(shí)施例D在大鼠中測定對(duì)α2腎上腺素能受體的親合力通過與[3H]-RX821，002進(jìn)行競爭實(shí)驗(yàn)來測定親合力。由大鼠的大腦皮質(zhì)制成膜，分為一式三份，用最終體積為1.0ml的0.4nM[3H]-RX821，002和實(shí)驗(yàn)化合物在22℃培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)用緩沖劑含有50nMTris-HCl(pH為7.5)、1mM的EDTA和100，的GppNHp。用10μM的酚妥拉明測到了非特異性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，通過用0.1％聚乙烯亞胺浸漬的WHATMAN GF/B濾器將培養(yǎng)介質(zhì)過濾，并用5ml冷卻的緩沖劑洗滌三次。用液體閃爍計(jì)數(shù)法測定濾器上剩余的放射性。用非線性回歸法分析結(jié)合等溫線。
結(jié)果本發(fā)明化合物尤其對(duì)α2腎上腺素能受體表現(xiàn)出拮抗活性，例如實(shí)施例6化合物的pKi為6.7。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、烷硫基、巰基、氰基、氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)或氨基甲?；?、或者成對(duì)地與其所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)或具有5-7個(gè)環(huán)原子且含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族雜環(huán)，L1和L2各自代表氫原子或一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)，X1連接在芳環(huán)的2或3位上時(shí)代表一個(gè)鍵，這時(shí)X2代表氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)，或X1和X2和與之相連的位于芳環(huán)的2、3或4位上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)非必需地被氧原子或NH基團(tuán)(非必需地被烷基取代)代替，且環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)碳原子被基團(tuán)G取代。X3代表氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)，G代表選自以下基團(tuán)的基團(tuán) 其中虛線代表非必需存在的雙鍵，Alk代表直鏈的或支化的(C1-C6)亞烷基，其中，當(dāng)G1或G2含有咪唑啉基時(shí)，基團(tuán)Alk-連接在環(huán)的2位上n是0或1，T3代表烷表非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基，T4代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基，其中-術(shù)語“烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支化的基團(tuán)，-術(shù)語“烷氧基”是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支化的烷基-氧基團(tuán)，-術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基或聯(lián)苯基，-術(shù)語“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)，每種基團(tuán)含有5-11個(gè)環(huán)原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，-與芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基有關(guān)的術(shù)語“非必需地被取代”是指那些基團(tuán)未被取代或在環(huán)狀部分被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或烷基、烷氧基、羥基、巰基、烷硫基、氰基、氨基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)或氨基甲酰基取代，其中雜芳基和雜芳烷基可以另外被氧代基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中L1和L2各自代表氫原子。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中L1和L2一起形成CH2-CH2-基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中R1和R4各自代表氫原子。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中R2和R3選自鹵原子和烷基。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中X1連接在苯基環(huán)的2位上。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中X1代表一個(gè)鍵，且X2代表鹵原子或烷基或烷氧基。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中X3代表氫原子。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中R3和R4與其所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)，且L1和L2一起形成-CH2-CH2-基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中G選自 其中T′3更特別地是非必需地被取代的雜芳基，或非必需地被取代的雜芳烷基。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中X1和X2與和其所連接的芳環(huán)的2和3位的兩個(gè)碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基。
12.式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，該式(I)化合物是N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲。
13.式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，該式(I)化合物是N-[4-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲。
14.式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，該式(I)化合物是N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氫茚-5-基]脲。
15.式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及它與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，該式(I)化合物是N-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲。
16.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于采用了式(II)的芳族胺作為原料 其中X1、X2、X3和G的定義同式(I)，它與式(III)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合 其中R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(I/a)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和G的定義同上其中式(III)的異氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制備的，式(I/a)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純技術(shù)提純-非必需地按照常規(guī)的分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
17.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于采用了式(IV)的胺作為原料 其中L1、L2、R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，它與式(V)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合 其中X1、X2、X3和G的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(I/b)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、X1、X2、X3和G的定義同上其中式(V)的異氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制備的，式(I/b)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純技術(shù)提純，-非必需地按照常規(guī)的分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
18.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于采用了式(VI)的胺作為原料 其中X1、X2和X3的定義同式(I)，GN34代表NH基團(tuán)或1-哌嗪基或4-哌啶基P代表氫原子或保護(hù)胺官能的基團(tuán)，它與式(III)化合物在堿性介質(zhì)中通過加熱進(jìn)行縮合 其中R1、R2、R3和R4的定義同式(I)，從而產(chǎn)生了式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、GN34和P的定義同上，式(VII)化合物-當(dāng)GN34代表1-哌嗪基或4-哌啶基時(shí)，在根據(jù)需要對(duì)胺官能去保護(hù)后，在堿性介質(zhì)中進(jìn)行取代反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I/c)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，G34代表式(I)中定義的G3或G4，或-當(dāng)GN34代表NH基團(tuán)時(shí)，在根據(jù)需要去保護(hù)后，與硫光氣縮合以產(chǎn)生式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，式(VIII)化合物在乙二胺的作用下產(chǎn)生了式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，使式(IX)化合物進(jìn)行用鈀化合物催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I/d)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定義同上，式(I/c)和(I/d)化合物-如需要，可以按照常規(guī)的提純技術(shù)提純，-非必需地按照常規(guī)的分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如需要，可以與藥物可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成加成鹽。
19.含有至少一種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分的藥物組合物，所述化合物是單獨(dú)的或是與一種或多種藥物可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結(jié)合。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的活性成分，可用來制備作為雙重α2/5-HT2c拮抗藥的藥物，該拮抗藥用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病、識(shí)別紊亂、性欲紊亂和性功能障礙、睡眠紊亂、藥物濫用和沖動(dòng)行為紊亂。
全文摘要
式(I)化合物,其制備方法和含有該化合物的藥物,其中R
文檔編號(hào)C07C275/28GK1337395SQ0112327
公開日2002年2月27日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者G·拉維勒, O·穆勒, M·米蘭, A·德凱恩, M·布羅克 申請(qǐng)人:阿迪爾公司