專利名稱：乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物合成領域。
(二)技術(shù)背景乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，又名乙酰肉毒堿鹽酸鹽(或鹽酸乙酰肉堿)英文名稱L---Acetyl carnitine Hydrochloride結(jié)構(gòu)式 乙酰左卡尼汀是人體腦中乙酰膽堿合成的內(nèi)源性底物，具有神經(jīng)保護作用和細胞線粒體保護作用。它能積極參與細胞內(nèi)線粒體的能量代謝，矯正線粒體的DNA轉(zhuǎn)錄。因此乙酰左卡尼汀可防止神經(jīng)系統(tǒng)老化和退化過程。由于它能刺激神經(jīng)細胞生成蛋白質(zhì)核心的細胞膜，并能釋放出神經(jīng)介質(zhì)——乙酰膽堿，因而具有促進記憶力改善，提高識別能力的作用，其臨床應用多采用鹽酸鹽形式，即乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。目前乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，有生物發(fā)酵法和合成法，但大部分還是采用合成方法，瑞士《化學學報》(Helveticacheimica Acta)1987年70卷2063頁上報導的方法是將乙酰氯和冰醋酸在80℃攪拌加熱3小時后，加左旋肉堿繼續(xù)反應1小時，蒸除過剩冰醋酸和乙酰氯，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后用異丙醇進行重結(jié)晶，制得合格產(chǎn)品，該方法存在三方面的不足①冰醋酸耗量大；②析晶需先減壓回收過量乙酰氯和冰醋酸，因受熱時間長，易產(chǎn)生副反應，如發(fā)生消除反應，生成巴豆甜菜堿；③重結(jié)晶用無水異丙醇為溶媒，溶解度低，影響重結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種用左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中因反應溫度過高及蒸餾操作過程使物料受熱時間過長所造成的副反應增多問題。同時，本發(fā)明還解決了現(xiàn)有技術(shù)方法中用異丙醇單一溶媒重結(jié)晶存在的溶解度低及重結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量不高的問題。
技術(shù)方案乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料，冰醋酸為溶液，在催化劑作用下，于內(nèi)溫0-50℃間加入乙酰氯，反應2-5小時、降溫，-5-0℃析晶，過濾，洗滌，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后加適量有機溶媒，加熱使之溶解后加活性炭脫色，過濾，降溫析晶，再過濾，濾餅用異丙醇洗滌后干燥，得成品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。其中，左卡尼汀內(nèi)鹽與乙酰氯按克分子比為1∶1.1-1.5；左卡尼汀內(nèi)鹽與催化劑按重量比為1∶0.001-0.05；左卡尼汀內(nèi)鹽與冰醋酸按重量與體積比為1∶1.0-1.5。
上述重結(jié)晶溶媒可選用無水甲醇，也可選用含水異丙醇，含水量10±2％，其用量為粗品用量的1.5-3倍。(V/W)上述催化劑可選用對甲苯磺酸，也可選用對-二甲氨基吡啶。
上述反應溫度在10-20℃之間。
上述活性炭用量為粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽用量的2-10％。
反應式如下 本發(fā)明具有以下優(yōu)點1、大大降低了冰醋酸的用量，產(chǎn)品粗品可直接從反應母液中析出，省去了現(xiàn)有技術(shù)中減壓蒸餾除過剩乙酰氯和冰醋酸的步驟和設備，簡化了工藝，節(jié)約了能耗，降低了成本。
2、反應中因加入催化劑，使反應溫度由現(xiàn)有技術(shù)中的80℃降至50℃以下，如10-20℃反應，不僅節(jié)省能耗，更重要的是減少了因物料受熱時間過長而出現(xiàn)的某些副反應。
3、采用無水甲醇或異丙醇與水的混合溶媒進行重結(jié)晶，兼顧了物料溶解度和析晶率，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實施方式
實施例一乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，是在一裝有攪拌、冷凝器和溫度計的四頸瓶中；加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，攪拌溶解，加入催化劑對-二甲氨基吡啶0.1g，外浴維持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，控制溫度在40-50℃，保溫反應2小時，降溫至0℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽50g，然后將粗品加入150ml含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得乙酰左卡尼汀鹽酸鹽40g，含量99.3％。
實施例二在例1相同的裝置中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，攪拌溶解后，加催化劑對-二甲氨基吡啶0.04g，控制內(nèi)溫40-50℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)加料完畢，保溫反應5小時，然后降溫至-5℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇，25ml×2洗滌、干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽47g，然后將粗品加到140ml，含水10％的異丙醇中，按實施例一精制步驟得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽37g，含量99.4％。
實施例三在例1相同的裝置中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，攪拌溶解后，加催化劑對-二甲氨基吡啶0.2g，控制內(nèi)溫10-20℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，保持10-20℃，反應3小時，冷卻至-2℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽52g，然后將粗品加到156ml含水8％的異丙醇中，按實施例一精制步驟得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽39g，含量98.9％。
實施例四實施例四與實施例一的不同之處在于乙酰氯滴加量為19.5ml(0.275mol)粗品得量為48g，采用例1的精制方法，其中含水異丙醇用量為120ml，得精品37.4g，含量99.1％。
實施例五實施例五與實施例一的不同之處在于乙酰氯用量為19.5ml(0.275mol)粗品得量為51g，采用精制方法如例3，其中含水異丙醇用量為130ml，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽36g，含量99％。
實施例六實施例六與實施例一的不同之處在于催化劑用對甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
實施例七實施例七與實施例一的不同之處在于重結(jié)晶溶媒為無水甲醇75ml，得精品36g、含量98.5％。
權(quán)利要求
1.乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在于以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料、冰醋酸為溶媒，在催化劑作用下，在內(nèi)溫0-50℃之間加入乙酰氯、保溫反應2-5小時，降溫至-5-0℃，析晶、過濾、洗滌、干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后加適量有機溶媒使之全溶，加炭脫色、過濾、降溫至-5-0℃折晶，保溫1-5小時過濾，洗滌、干燥、得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，其中(1)左卡尼汀內(nèi)鹽與乙酰氯克分子比為1∶1.1-1.5；(2)左卡尼汀內(nèi)鹽與催化劑重量比為1∶0.001-0.05；(3)左卡尼汀內(nèi)鹽與冰醋酸按重量與體積比為1∶1.0-1.5；(W/V)(4)重結(jié)晶溶媒可選用無水甲醇或含水異丙醇，含水量10±2％，其用量為粗品重量的1.5-3倍(V/W)；(5)催化劑可選用對甲苯磺酸，也可選用對-二甲氨基吡啶；(6)精制用炭量為粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽量的2-10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于反應溫度范圍可為10-20℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，攪拌溶解，加入催化劑對-二甲氨基吡啶0.1g，外溫維持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)、控制溫度在40-50℃，加料完畢，保溫反應2小時，降溫至0℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2，洗滌，干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽50g，然后將粗品加入150ml含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫后改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2，洗滌、干燥，得乙酰左卡汀尼鹽酸鹽40g，含量99.3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀尼鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，攪拌溶解，加入催化劑對-二甲氨基吡啶0.04g，外溫維持在40-50℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，保持反應5小時，降溫至-5℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽47g，然后將粗品加入140ml，含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽37g，含量99.4％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，攪拌溶解，加入催化劑對-二甲氨基吡啶0.2g，控制內(nèi)溫在10-20℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，保持10-20℃，反應3小時，降溫至-2℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽52g，然后將粗品加入156ml含水8％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-2℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽39g，含量98.9％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于乙酰氯用量為19.5ml(0.275mol)，得粗品為51g，得精品乙酰右卡尼汀鹽酸鹽36g，含量99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于催化劑用對甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于有機溶媒用無水甲醇75ml，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽36g、含量98.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的催化劑選用對-二甲氨基吡啶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的有機溶媒選用含水異丙醇，含水量10±2％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種簡便制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，屬于藥物合成領域。其特點在于以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料，冰醋酸為溶媒，在催化劑作用下，于較低溫度反應便可直接析晶獲得乙酰左卡尼汀鹽酸鹽粗品，然后經(jīng)重結(jié)晶得成品，該方法具有工藝簡便、能耗低、副反應少、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。
文檔編號C07C227/00GK1408704SQ0112821
公開日2003年4月9日 申請日期2001年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者朱樹森, 張曉杰, 張海燕 申請人:東北制藥總廠