專利名稱：替米沙坦的一種新的制備路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的抗高血壓藥物替米沙坦(Telmisartan)的制備方法。
Scheme 1
本發(fā)明通過(guò)如下反應(yīng)實(shí)施。
本發(fā)明采用4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈代替4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯與I進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成IV，再將IV的氰基水解為羧基得目的物III。路線如Scheme 2所示。
Scheme2 本發(fā)明包括下列步驟(1)2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈經(jīng)親核取代反應(yīng)生成4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈(IV)。更具體地說(shuō)，是采用有機(jī)堿(例如醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或無(wú)機(jī)堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)為去酸劑，在20～80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)4～6小時(shí)，生成中間體IV。反應(yīng)溶劑可選用DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、二氯乙烷等。
(2)IV的氰基水解為酸得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸(III)，即替米沙坦。IV可在酸性條件(例如H2SO4、濃鹽酸、氫溴酸、濃鹽酸/冰醋酸、氫溴酸/冰醋酸等)下水解，反應(yīng)溫度可控制在室溫至回流狀態(tài)的范圍內(nèi)。IV也可在堿性條件下，更具體地說(shuō)，是在無(wú)機(jī)堿(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機(jī)堿(例如醇鈉)存在下，以C1～C5低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇)與水(醇∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶劑或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類)與水(其它溶劑∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶劑為溶劑，在30～160℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)10～20小時(shí)，水解為目的物III。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1. 4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈比4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯尤其是4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯更穩(wěn)定，且已有市場(chǎng)原料供應(yīng)，價(jià)格低廉，不需另行制備，從而使總的反應(yīng)步驟少于已有的文獻(xiàn)報(bào)道路線，也降低了成本。
2. 4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈與I的反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，所得中間體IV穩(wěn)定性好，純度高，使最終產(chǎn)品III的質(zhì)量和收率得到了保證。
3.反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實(shí)施例14′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈(IV)將I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、K2CO3細(xì)粉(或如前所述其它無(wú)機(jī)堿)(41.4g，0.3mol)與DMF(或如前所述其它溶劑)(300ml)混合，40℃反應(yīng)約5小時(shí)。TLC檢測(cè)無(wú)原料后將反應(yīng)液倒入到冰水(600g)中，以乙酸乙酯提取(300ml×3)，合并有機(jī)相，水沈(300ml×2)，飽和食鹽水洗(300ml)。無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至小體積，攪拌下滴加石油醚至固體析出。得IV粗品(45.5g，91.9％)?？刹唤?jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。分析樣品以乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色固體。1HNMR(CDCl3)1.05(3H，t，CH2CH3)，1.88(2H，m，CH2CH2CH3)，2.79(3H，s，Ar-CH3)，2.92(2H，t，CH2CH2CH3)，3.86(3H，s，NCH3)，5.44(2H，s，ArCH2)，7.17～7.82(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z495(M+，基峰)，480，467，452，303，274，192，165。
實(shí)施例24′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈(IV)將I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、乙醇鈉(或如前所述其它有機(jī)堿)(20.4g，0.3mol)與干燥DMF(或如前所述其它溶劑)(300ml)混合，80℃反應(yīng)3小時(shí)。后處理同實(shí)施例1。
實(shí)施例34′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸(III)取上步所得IV(24.8g，0.05mol)與冰乙酸(150ml)和濃鹽酸(300ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反應(yīng)10小時(shí)。減壓濃縮去大部分混酸，余物慢慢倒入到水(500g)中，攪拌，即有固體析出，過(guò)濾，少量水洗，得III粗品，以DMF重結(jié)晶得III(22.2g，86.4％，HPLC＞99.0％)。mp 261～263℃。1HNMR(DMSO-d6)0.98(3H，t，CH2CH3)，1.80(2H，m，CH2CH2CH3)，2.61(3H，s，Ar-CH3)，2.92(2H，t，CH2CH2CH3)，3.81(3H，s，NCH3)，5.62(2H，s，ArCH2)，7.15～7.73(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z515(M+1)，469(基峰)，442，303，274，165，77。
實(shí)施例44′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸(III)IV(24.8g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶劑)(200ml)，NaOH(8.0g，0.2mol)(或如前所述其它堿)，水(100ml)，回流反應(yīng)10小時(shí)。減壓回收乙醇至余留液體積約為60ml，滴加鹽酸(1∶1)至pH為5～6，有固體析出，過(guò)濾，水洗，得III粗品，以DMF重結(jié)晶得III(20.4g，79.5％)。
實(shí)施例54′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸(III)IV(24.8g，0.05mol)加入乙二醇(100ml)和水(150ml)(或如前所述其它混合溶劑)、乙醇鈉(或如前所述其它醇鈉)(13.6g，0.2mol)，回流反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)無(wú)原料后冷至室溫，滴加鹽酸(1∶1)至pH為5～6，有固體析出，過(guò)濾，水洗，得III。
權(quán)利要求
1.一種反應(yīng)步驟如下的替米沙坦合成方法 經(jīng)由起始原料2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的存在下，在反應(yīng)溶劑中、一定溫度下，進(jìn)行數(shù)小時(shí)的親核取代反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈，然后水解為替米沙坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于親核取代反應(yīng)以有機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于無(wú)機(jī)堿去酸劑，無(wú)機(jī)堿為NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于親核取代反應(yīng)溫度為20～80℃，反應(yīng)時(shí)間為4～6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于親核取代反應(yīng)溶劑為DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、二氯乙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于氰基水解在酸性條件下進(jìn)行，可用H2SO4、濃鹽酸、氫溴酸、濃鹽酸/冰醋酸、氫溴酸/冰醋酸水解，水解溫度為室溫至回流狀態(tài)之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于氰基水解在堿性條件下進(jìn)行，以C1～C5低級(jí)醇與水的混合溶劑或其他溶劑與水的混合溶劑為溶劑，在30～160℃反應(yīng)10～20小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述替米沙坦合成方法其特征在于無(wú)機(jī)堿為NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述替米沙坦合成方法其特征在于有機(jī)堿為醇鈉。
1O.根據(jù)權(quán)利要求7所述替米沙坦合成方法其特征在于水解反應(yīng)的溶劑為C1～C5低級(jí)醇與水的混合溶劑，其比例為醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，或DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類等其他溶劑與水的混合溶劑，其比例為其他溶劑∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物的活性成分——替米沙坦的制備方法。其特征在于中間體I與4′－溴甲基聯(lián)苯－2－腈經(jīng)親核取代反應(yīng)制得替米沙坦的氰基衍生物(IV)后，IV的氰基再水解為羧基得最終產(chǎn)物替米沙坦(III)。本發(fā)明闡述的工藝中采用4′－溴甲基聯(lián)苯－2－腈代替4′－溴甲基聯(lián)苯－2－羧酸酯與I反應(yīng)，由于4′－溴甲基聯(lián)苯－2－腈已有市場(chǎng)供應(yīng)，且較穩(wěn)定，與I的反應(yīng)速度快，所得產(chǎn)物IV雜質(zhì)少，從而保證了終產(chǎn)物III的純度。該路線總的反應(yīng)步驟少于已有的文獻(xiàn)報(bào)道路線，且反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，原料價(jià)廉易得，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D235/14GK1412183SQ0113191
公開(kāi)日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2001年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者沈敬山, 嚴(yán)鐵馬, 劉為四, 毛睿, 李劍峰, 嵇汝運(yùn) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 上海特化醫(yī)藥化工有限公司