專利名稱：苯并二氫吡喃羧酸化合物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)苯并二氫吡喃羧酸化合物的方法和用于合成苯并二氫吡喃羧酸的新中間體。苯并二氫吡喃羧酸化合物可以用作，例如合成具有β3-腎上腺受體活性的藥品的原料(WO99/32475)，合成具有α2-拮抗作用的藥品的原料(EP0115142)，和合成殺真菌劑的原料(USP4,745,114)。
背景技術(shù)：
作為苯并二氫吡喃羧酸化合物的生產(chǎn)方法，有下列已知的常規(guī)方法(1)包括由草酸二乙酯和2-羥基苯乙酮得到4-氧苯并吡喃-羧酸，再將該4-氧苯并吡喃-羧酸氫化的方法(JP-A-59-130286)，和(2)包括由溴代丁內(nèi)酯和苯酚得到苯氧基內(nèi)酯，并還原苯氧基內(nèi)酯的方法(J.Med.Chem.，vol.14，pp.758-766(1971))。此外，EP0 891974公開了一種生產(chǎn)苯并二氫吡喃化合物的方法，包括使其中至少有一個酚羥基的鄰位未取代的苯酚化合物與甲醛和醇反應(yīng)得到烷氧基甲基化的苯酚化合物，將所得的烷氧基甲基化的苯酚化合物與具有碳-碳雙鍵但分子中沒有直接連接在碳-碳雙鍵碳原子上的羥基或吸電子基團的化合物反應(yīng)。
但是，上述方法(1)使用大量的酸和堿，以及有毒的草酸酯，而方法(2)要使用昂貴的溴代丁內(nèi)酯。沒有一個方法是有利于工業(yè)上使用的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是提供能夠順利地和容易地高收率地生產(chǎn)苯并二氫吡喃羧酸化合物的方法，該方法從容易獲得的原料或經(jīng)濟的原料開始因此具有很高的工業(yè)實用性。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使易得和經(jīng)濟的二烷基苯酚化合物，甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)，將其中酚羥基鄰位烷氧甲基化得到烷氧甲基化酚化合物(步驟1)；將所得烷氧甲基化酚化合物與具有碳-碳雙鍵的酯在不低于100℃的溫度下反應(yīng)，得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(步驟2)；水解所得的二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯，得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸化合物(步驟3)；通過使所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)，順利地高收率地得到苯并二氫吡喃羧酸(步驟4)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在步驟2中，通過使烷氧甲基化的酚化合物與具有碳-碳雙鍵的酯在酸存在下反應(yīng)，可以提高反應(yīng)速度。
而且進一步發(fā)現(xiàn)，在苯并二氫吡喃-羧酸的生產(chǎn)方法中，包括在上述4個反應(yīng)步驟中的一個具體合成中間體是新化合物。
本發(fā)明提供式(II)的苯并二氫吡喃-羧酸的生產(chǎn)方法 其中R3是氫原子或烷基[以下稱為苯并二氫吡喃-羧酸(II)]，其中該方法包括使式(I)的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸 其中R1和R2分別為烷基和R3定義如上[以下稱為二烷基苯并二氫吡喃-羧酸(I)]與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)。
本發(fā)明也提供苯并二氫吡喃-羧酸(II)的生產(chǎn)方法，該方法包括使式(III)的二烷基苯酚化合物 其中R1和R2定義如上[以下稱為二烷基苯酚化合物(III)]，甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)得到式(IV)的烷氧基甲基化的苯酚化合物 其中R1和R2定義如上，而R4是烷氧基[以下稱為烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)]；將反應(yīng)所得烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)與式(V)的具有碳-碳雙鍵酯[以下稱為不飽和酯(V)]在不低于100℃的溫度下反應(yīng) 其中R3定義如上，而R5是烷基或芳烷基，得到式(VI)的二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯 其中R1，R2，R3和R5定義如上[以下稱為二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)]；水解所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)得到二烷基苯并二氫吡喃-羧酸(I)；使所得二烷基苯并二氫吡喃-羧酸(I)與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)。
本發(fā)明也提供二烷基苯并二氫吡喃-羧酸(I)和烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)。
本發(fā)明進一步提供生產(chǎn)二烷基苯并二氫吡喃-羧酸(I)的方法，其中該方法包括使二烷基苯酚化合物(III)與甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)得到烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)；使所得的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)與不飽和酯(V)在不低于100℃的溫度下反應(yīng)得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)；并將所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)水解。
在上述通式中，R1，R2，R3和R5所代表的烷基優(yōu)選具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，己基，2-乙基己基，辛基等等。R4代表的烷氧基優(yōu)選具有1至8個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，1-丁氧基，1-己氧基，1-辛氧基，2-乙基-1-己氧基，2-丙氧基，2-丁氧基，環(huán)己氧基，2-羥基-1-乙氧基，4-羥基-1-丁氧基，6-羥基-1-己氧基，芐氧基，苯乙氧基等等。R5代表的芳烷基優(yōu)選其中芳基部分具有6至14個碳原子且烷基部分具有1至6個碳原子的芳烷基，如芐基，苯乙基等等。
在上述步驟1中，二烷基化合物(III)，甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)得到烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)。該烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)是新的并且在本發(fā)明中第一次提出的。
甲醛的實例包括福爾馬林的線性聚合物，多聚甲醛等等；環(huán)狀縮醛寡聚物如三氧雜環(huán)己烷(trioxane)，四氧雜環(huán)辛烷(tetraoxane)等等；等等。這些甲醛可以單獨使用也可以兩個或多個聯(lián)合使用。
醇的實例包括飽和的脂肪一級醇如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-丁醇，1-己醇，1-辛醇，2-乙基-1-己基等等；飽和的脂肪二級醇如2-丙醇，2-丁醇，環(huán)己醇等等；飽和的脂肪二醇如乙二醇，1，4-丁二醇，己二醇等等；芳烷基醇如芐醇；苯乙醇等等；等等。這些醇可以單獨使用或其中兩個或多個聯(lián)合使用。在上述式(IV)中R4的烷氧基由前述醇衍生而來。
上述二級胺和酸用作催化劑和/或產(chǎn)生烷氧基己基化苯酚化合物的促進劑。
作為二級胺，任何脂肪二級胺和芳香二級胺均可使用且其種類沒有限制。二級胺的實例包括鏈狀脂肪二級胺如二乙胺，二丁基胺，雙(2-乙基己基)胺，二辛基胺等等；環(huán)狀脂肪二級胺如哌啶，吡咯烷，嗎啉等等。脂肪二級胺如N-己基苯胺，N-乙基苯胺等等；等等。這些二級胺可以單獨使用或其中兩個或多個聯(lián)合使用。
作為酸，任何有機酸和無機酸均可使用。有機酸優(yōu)選使用有選擇性的酸。特別地，優(yōu)選使用具有2至8個碳原子的飽和脂肪酸和芳香酸。有機酸的實例包括乙酸，丙酸，丁酸，2-甲基丙酸，戊酸，3-甲基丁酸，2-甲基丁酸，己酸，庚酸，辛酸，苯甲酸等等。這些酸可以單獨使用或其中兩個或多個聯(lián)合使用。
在步驟1的反應(yīng)中可以順利地生產(chǎn)烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)，甲醛優(yōu)選使用0.8-10當(dāng)量，更優(yōu)選使用1-2當(dāng)量，醇優(yōu)選使用0.8-20當(dāng)量，更優(yōu)選使用1-10當(dāng)量，二級胺優(yōu)選使用0.001-1當(dāng)量，更優(yōu)選使用0.01-0.5當(dāng)量，且酸優(yōu)選使用0.01-5當(dāng)量，更優(yōu)選使用0.1-1.0當(dāng)量，所有用量均以1當(dāng)量二烷基苯酚化合物(III)計。
步驟1的反應(yīng)可以在有或沒有溶劑存在下進行。溶劑的實例包括惰性溶劑如甲苯，二甲苯，N-甲基吡咯烷酮等等。每100重量份二烷基苯酚化合物(III)優(yōu)選使用5--100重量份的溶劑。
步驟1的反應(yīng)可以通過將二烷基苯酚化合物(III)，甲醛，醇，二級胺和酸，如果需要還有溶劑混合而進行。反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-150℃，更優(yōu)選80-120℃。當(dāng)所用醇的沸點低于上述反應(yīng)溫度時，反應(yīng)優(yōu)選在低壓下進行。反應(yīng)時間根據(jù)所使用的二烷基苯酚化合物(III)，甲醛，醇，二級胺和酸變化，優(yōu)選30分鐘至24小時。
在步驟1的反應(yīng)中，水是作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的。在反應(yīng)中從反應(yīng)系統(tǒng)中除去水可以縮短反應(yīng)時間。
在步驟2中，將在步驟1中得到的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)與不飽和酯(V)在低于100℃的溫度下反應(yīng)得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)。
步驟1所得的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)可以不從反應(yīng)混合物中分離便直接用于步驟2中。但是，為了高收率順利地生產(chǎn)二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)，可以將生產(chǎn)的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)從步驟1的反應(yīng)混合物中分離出，并且，如果需要，在使用前純化。從步驟1的反應(yīng)混合物中分離烷氧基甲基化的苯酚化合物的方法可以包括用溶劑如芳香烴(如甲苯，二甲苯等等)；醚(如二異丙醚等等)萃??；等等，真空蒸餾，等等。
在步驟2中，至少有一種不飽和酯可以使用。用于順利地生產(chǎn)二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)的不飽和酯(V)，相對于烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)優(yōu)選使用0.8-20當(dāng)量，更優(yōu)選使用1.0-10當(dāng)量。
步驟2的反應(yīng)優(yōu)選在沒有溶劑存在下進行，但是也可以在有溶劑存在下進行。但反應(yīng)在溶劑存在下進行時，優(yōu)選使用例如，惰性溶劑如十氫萘，均三苯，N-甲基吡咯烷酮等等。相對與100重量份的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)優(yōu)選使用50-500重量份的溶劑。
步驟2的反應(yīng)優(yōu)選在酸存在下進行。所作為催化劑和/或生產(chǎn)二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)的促進劑。作為酸，任何有機和無機酸均可使用，但是從選擇性方面而言，優(yōu)選使用有機酸。特別地，優(yōu)選使用具有2至8個碳原子的飽和脂肪酸和芳香酸。這類酸的實例包括乙酸，丙酸，丁酸，2-甲基丙酸，戊酸，3-甲基丁酸，2-甲基丁酸，己酸，庚酸，辛酸，苯甲酸等等。這些酸可以單獨使用或其中兩個或多個聯(lián)合使用。相對與烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)，酸的使用量優(yōu)選為0.1-100摩爾％，更優(yōu)選1-10摩爾％。
步驟2的反應(yīng)是通過將烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)，不飽和酯(V)混合，如果需要，再將酸和溶劑混合并在100℃或更高的溫度下進行的。反應(yīng)溫度優(yōu)選在100-250℃，更優(yōu)選在120-200℃之間。當(dāng)所使用的不飽和酯(V)的沸點低于上述反應(yīng)溫度時，反應(yīng)優(yōu)選在加壓下進行。同時，反應(yīng)時間根據(jù)所使用的烷氧基甲基化的苯酚化合物(IV)和不飽和酯(V)的種類而變化，優(yōu)選為30分鐘-48小時。
在步驟2的反應(yīng)中，會產(chǎn)生副產(chǎn)物醇。在反應(yīng)中從反應(yīng)系統(tǒng)中除去醇可以縮短反應(yīng)時間。
在步驟3中，將步驟2得到的二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)水解得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)。該二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)是新的并且是由本發(fā)明第一次提供的。
步驟2得到的二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)可以不從反應(yīng)混合物中分離而直接用于步驟3中。但是，所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)優(yōu)選從步驟2的反應(yīng)混合物中分離出來，如果需要在使用前純化。從步驟2的反應(yīng)混合物中分離二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯的方法包括用溶劑如芳香烴(如甲苯，二甲苯等等)；醚(如二異丙醚等等)萃??；等等，真空蒸餾，等等。
步驟3的水解反應(yīng)優(yōu)選在酸或堿存在下進行，特別是在堿存在下進行。
酸的種類沒有特別的限制，例如，可以使用礦物酸如鹽酸，硫酸等等；有機酸如對甲苯磺酸等等；相對于1摩爾二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)，優(yōu)選使用0.1至10摩爾的酸。
堿的種類沒有特別的限制，例如可以使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化鋇等等。相對于1摩爾二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)，優(yōu)選使用0.7至5摩爾的堿。
在步驟3中，可以在反應(yīng)系統(tǒng)中加入醇以促進水解過程。醇的種類沒有特別的限制，可以使用例如飽和脂肪一級醇如己醇，乙醇，1-丙醇，1-丁醇，1-己醇，1-辛醇，2-乙基-1-己醇等等；飽和脂肪二級醇如2-丙醇，2-丁醇，環(huán)己醇等等；飽和脂肪二醇如乙二醇，1，4-丁二醇，己二醇等等。相對于1重量份二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)，優(yōu)選使用0.5至10重量份，更優(yōu)選1.0至3重量份的醇。
步驟3的反應(yīng)是通過將二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)，水和如果需要，酸或堿以及醇混合而進行的。反應(yīng)溫度優(yōu)選在20-120℃，更優(yōu)選50-100℃。當(dāng)反應(yīng)溫度高于所用的醇和水的沸點時，反應(yīng)優(yōu)選在加壓下進行。反應(yīng)時間根據(jù)二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(VI)的種類而變化，優(yōu)選為30分鐘-48小時。
步驟4，是將步驟3所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)等等苯并二氫吡喃羧酸(II)。
上述步驟3所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)無需從反應(yīng)混合物分離而直接用于步驟4中。但是，優(yōu)選從反應(yīng)混合物中分離，如果需要在使用前純化。分離方法可以包括用溶劑如芳香烴(如甲苯，二甲苯等等)；醚(二異丙醚等等)萃取等等。真空蒸餾等等。
當(dāng)水解在堿存在下進行時，優(yōu)選將所得二烷基羧酸鹽溶解在水層中并用有機溶劑萃取以除去雜質(zhì)如聚合物等等。
在步驟4中，路易斯酸作用催化劑和/或產(chǎn)生苯并二氫吡喃羧酸的促進劑。作為路易斯酸，優(yōu)選使用金屬氯化物。其種類沒有特別的限制，例如氯化鋁，氯化鋅，氯化鐵等等。路易斯酸可以單獨使用或其中兩種或多種聯(lián)合使用。
為了促進苯并二氫吡喃羧酸(II)的生產(chǎn)，相對于每1當(dāng)量二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)，路易斯酸的使用量優(yōu)選為0.1-5當(dāng)量，更優(yōu)選0.5-2當(dāng)量。
芳香烴的種類沒有特別的限制，為了促進苯并二氫吡喃羧酸(II)的生產(chǎn)，優(yōu)選使用具有給電子取代基的芳香烴，如甲苯，二甲苯，異丙基苯等等。這些芳香烴可以單獨使用或其中兩個或多個聯(lián)合使用。
為了促進苯并二氫吡喃羧酸(II)的生產(chǎn)，優(yōu)選使用盡可能多的芳香烴。但是，從經(jīng)濟的角度考慮，每1當(dāng)量二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)優(yōu)選使用1-100當(dāng)量，更優(yōu)選2-50當(dāng)量的芳香烴。
步驟4的反應(yīng)優(yōu)選在沒有溶劑存在下進行，但是也可以在有溶劑存在下進行。當(dāng)反應(yīng)在溶劑存在下進行時，優(yōu)選使用例如惰性溶劑如己烷，庚烷等等。每100重量份二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)優(yōu)選使用50-1000重量份的溶劑。
步驟4的反應(yīng)是通過將二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)，路易斯酸，芳香烴和，如果需要，溶劑混合而進行的。反應(yīng)溫度優(yōu)選在0-200℃，更優(yōu)選在10-140℃。當(dāng)所用芳香烴的沸點低于反應(yīng)溫度時，反應(yīng)優(yōu)選在加壓下進行。反應(yīng)時間根據(jù)二烷基苯并二氫吡喃羧酸(I)的種類而變化，優(yōu)選在30分鐘-48小時。
上述反應(yīng)中生產(chǎn)的苯并二氫吡喃羧酸(II)可根據(jù)需要分離，并按要求，洗滌或結(jié)晶純化。從反應(yīng)混合物中分離苯并二氫吡喃羧酸的方法包括用溶劑如芳香烴(甲苯，二甲苯等等)；醚(二異丙醚等等)萃??；等等，水和如果需要，通過在反應(yīng)混合物中加入酸或堿，真空蒸餾，等等。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下列實施例進一步詳細解釋。這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例12，4-二-叔丁基-6-丁氧基甲基-1-羥基苯的合成將2，4-二-叔丁基苯酚(472.2g，2.29摩爾)，87.3％多聚甲醛(95.1g，2.77摩爾)，二-正丁基胺(29.6g，0.229摩爾)，乙酸(69.8g，1.16摩爾)，1-丁醇(1183.1g，15.96摩爾)和甲苯混合并將混合物加熱回流10小時。除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物依次用稀硫酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并將有機層減壓濃縮。將殘余物通過液相色譜用內(nèi)標(biāo)法定量分析。結(jié)果，所得2，4-二叔丁基-6-丁氧基甲基-1-羥基苯的收率為91％。所得2，4-二叔丁基-6-丁氧基甲基-1-羥基苯的1H-NMR數(shù)據(jù)如下。δppm(CDCl3，300MHz)7.27(1H，d)，6.88(1H，d)，4.68(2H，s)，3.57(2H，t，J＝6.45Hz)，1.5-1.8(4H，m)，0.95(3H，t，J＝7.32Hz)，1.44(9H，s)，1.30(9H，s)
實施例26，8-二-叔丁基-2-丁氧基甲基苯并二氫吡喃的合成將丙烯酸丁酯(771.2g，6.02摩爾)和苯甲酸(12.26g，0.10摩爾)加入實施例1得到的2，4-二叔丁基-6-丁氧基甲基-1-羥基苯(665.2g，凈重586.71g，2.01摩爾)中，將混合物在150-165℃加熱攪拌30小時。除去反應(yīng)中產(chǎn)生的1-丁醇。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物通過液相色譜用內(nèi)標(biāo)法定量分析。結(jié)果，所得6，8-二-叔丁基-2-丁氧基羰基苯并二氫吡喃的收率為87％(1.74摩爾)。同時，產(chǎn)生約8％的6，8-二叔丁基-3-丁氧基羰基苯并二氫吡喃。為了下一步使用，減壓下蒸餾除去過量的丙烯酸丁酯，在殘余物中加入甲苯，且苯甲酸隨碳酸氫鈉水溶液被除去。所得6，8-二-叔丁基-2-丁氧基羰基苯并二氫吡喃的1H-NMR數(shù)據(jù)如下。δppm(CDCl3，300MHz)7.18(1H，d)，6.90(1H，d)，4.68(1H，dd，J＝3.48Hz，J＝5.01Hz)，4.18-4.22(2H，m)，2.79-2.90(2H，m)，2.28(1H，m)，2.18(1H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.43(9H，s)，1.30(9H，s)，0.92(3H，t，J＝7.41Hz)實施例36，8-二-叔丁基-2-羥基羰基苯并二氫吡喃的合成在實施例2所得6，8-二-叔丁基-2-丁氧基羰基苯并二氫吡喃的甲苯溶液(183，0g，0.2摩爾)中加入10％氫氧化鈉水溶液(120.0g，0.3摩爾)和甲醇(120g)，將混合物在70℃加熱攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入甲苯并將反應(yīng)混合物攪拌然后靜置，將甲醇等從水層中除去。除去后，在水層中加入硫酸水溶液，將混合物用甲苯萃取。將萃取液減壓濃縮。將殘余物通過液相色譜用內(nèi)標(biāo)法定量分析。結(jié)果，所得6，8-二-叔丁基-2-羥基羰基苯并二氫吡喃的收率為98％[凈重56.92g，0.196摩爾]。6，8-二-叔丁基-2-羥基羰基苯并二氫吡喃的1H-NMR數(shù)據(jù)如下。δppm(CDCl3，300MHz)7.20(1H，d)，6.93(1H，d)，4.73(1H，dd，J＝3.45Hz，J＝5.19Hz)，2.78-2.98(2H，m)，2.29-2.41(1H，m)，2.12-2.28(1H，m)，1.42(9H，s)，1.29(9H，m)
實施例42-苯并二氫吡喃-羧酸的合成將實施例3所得6，8-二-叔丁基-2-羥基羰基苯并二氫吡喃(2.90g，0.01摩爾)溶解在甲苯(27g)中，并在室溫下將所得溶液滴加到氯化鋁的甲苯懸浮液中。滴加完后，將混合物室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾倒入硫酸水溶液中并分離有機層。將堿水溶液加入有機層中并分離水層。將硫酸水溶液加入水層并將混合物用甲苯萃取。將萃取液減壓濃縮。將殘余物通過液相色譜用內(nèi)標(biāo)法定量分析。結(jié)果，所得2-苯并二氫吡喃-羧酸的收率為90％[凈重1.60g，0.009摩爾]。所得2-苯并二氫吡喃-羧酸的1H-NMR數(shù)據(jù)如下。δppm(CDCl3，300 MHz)7.12(2H，m)，6.92(2H，m)，4.77(1H，dd，J＝3.57Hz，J＝4.38Hz)，2.78-2.96(2H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)根據(jù)本發(fā)明，苯并二氫吡喃-羧酸可以用易得的原料和經(jīng)濟的原料高反應(yīng)性、高收率地順利得到。
本申請是基于在日本的申請No.2000-259565，其內(nèi)容引入作參考。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)式(II)的苯并二氫吡喃-羧酸的方法 其中R3是氫原子或烷基，該方法包括使式(1)的二烷基苯并二吡喃-羧酸 其中R1和R2分別為烷基和R3定義如上與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)。
2.生產(chǎn)式(II)的苯并二氫吡喃-羧酸的方法 其中R3是氫原子或烷基，該方法包括使式(III)的二烷基苯酚化合物 其中R1和R2分別為烷基，甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)得到式(IV)的烷氧基甲基化的苯酚化合物 其中R1和R2定義如上和R4是烷氧基；將所得烷氧基甲基化的苯酚化合物與式(V)的具有碳-碳雙鍵的酯在不低于100℃的溫度下反應(yīng) 其中R3定義如上和R5是烷基或芳烷基，得到式(VI)的二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯 其中R1，R2，R3和R5定義如上；水解所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯得到式(I)的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸； 其中R1，R2和R3定義如上；使所得二烷基苯并二氫吡喃-羧酸與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式(IV)的烷氧基甲基化的苯酚化合物和具有碳-碳雙鍵的式(V)的酯在酸存在下反應(yīng)。
4.式(I)的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸 其中R1和R2分別為烷基和R3為氫原子或烷基。
5.權(quán)利要求4的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸，其中在式(I)中，R1和R2為叔丁基且R3為氫原子。
6.式(IV)的烷氧基甲基化的苯酚化合物 其中R1和R2分別為烷基和R4為烷氧基
7.權(quán)利要求6的烷氧基甲基化的苯酚化合物，其中，在式(IV)中，R1和R2為叔丁基。
8.生產(chǎn)式(I)的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸的方法 其中R1和R2分別為烷基和R3是氫原子或烷基，該方法包括使式(III)的二烷基苯酚化合物 其中R1和R2定義如上，甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng)得到式(IV)的烷氧基甲基化的苯酚化合物 其中R1和R2定義如上和R4是烷氧基；使所得烷氧基甲基化的苯酚化合物與具有碳-碳雙鍵的式(V)的酯在不低于100℃的溫度下反應(yīng) 其中R3定義如上和R5是烷基或芳烷基，得到式(VI)的二烷基苯并二氫吡喃-羧酸酯 其中R1，R2，R3和R5低于如上；并將所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯水解。
全文摘要
提供一種生產(chǎn)苯并二氫吡喃－羧酸的方法,該方法包括使二烷基苯酚化合物,甲醛和醇在二級胺和酸存在下反應(yīng),得到烷氧基甲基化的苯酚化合物(步驟1);將所得烷氧基甲基化的苯酚化合物與具有碳－碳雙鍵的酯在不低于100℃的溫度下反應(yīng),得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯(步驟2);水解所得二烷基苯并二氫吡喃羧酸酯,得到二烷基苯并二氫吡喃羧酸(步驟3);和使所得二烷基苯并二氫吡喃－羧酸與芳香烴在路易斯酸存在下反應(yīng)(步驟4)。
文檔編號C07D311/74GK1343667SQ0113312
公開日2002年4月10日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月29日
發(fā)明者林原太津彥, 佐藤純子, 鳥原正浩 申請人:可樂麗股份有限公司