專利名稱：雙核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列具有抗癌活性的有機錫配合物及其合成方法。具體為一系列雙核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成。
背景技術：
有機錫類抗癌配合物(見文獻Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)普遍存在水溶性差的問題。在開發(fā)成新藥時這一問題給劑型研究帶來很大困難。同時，水溶性差，脂溶性相對好，但帶來了較大的毒性。這些都不利于新藥開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術中存在的問題，開發(fā)一系列具有高效、廣譜、低毒抗癌活性的有機錫配合物及其合成方法。
本發(fā)明是采用如下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明合成的雙核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物[R2SnNH2CH(Z)CONHO]2O。通過元素分析、紅外光譜以及核磁共振氫譜確認了該配合物的結(jié)構通式如下 結(jié)構式中R＝Bu；結(jié)構式中Z＝H時，配體(HL1)為甘氨酰異羥肟酸，Z＝CH3時，配體(HL2)為丙氨酰異羥肟酸。
1、合成路線 2.合成方法(1)配體(HL1)—甘氨酰異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然后冰浴中用濃鹽酸酸化至PH7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾。用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)配體(HL2)—丙氨酰異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽濾。用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(3)配合物[R2Sn(L)]2O的合成按下述反應進行在2.0-2.8mmol R2SnO和2.0-3.0mmol HL(HL1、HL2)中，加入無水甲醇-苯(1∶3體積比)混合溶劑160ml，加熱回流6小時并共沸除水。去溶劑后，得到白色沉淀，過濾，重結(jié)晶得到雙核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物。
3.實驗所用儀器藥品儀器德國varlo EL元素分析儀。
美國PE1730傅立葉變換紅外光譜儀，以KBr壓片制樣。
1HNMR用Varian 300MHz核磁共振儀。
北京泰克儀器有限公司制顯微熔點測定儀。
藥品二烴基氧化錫購自Aldrich公司，其它試劑為分析純，溶劑均經(jīng)常規(guī)無水處理。
4.結(jié)構表征
(1).紅外光譜分析配體和配合物的IR數(shù)據(jù)列入表1中?？梢杂^察到配體處于3200-2700cm-1的寬峰在相應配合物中均消失。這是由于在配合物中異羥肟酸-OH質(zhì)子的離去和O原子的配位，造成分子內(nèi)氫鍵的締合作用消失所引起的。配體HL1的νc＝o出現(xiàn)在1609cm-1，配體HL2的νc＝o出現(xiàn)在1632cm-1，而在相應配合物中νc＝o明顯向低頻移動至1594-1566cm-1，這表明配體的羰基氧原子與錫發(fā)生了很強的配位作用[5]。并且HL1的νN-O出現(xiàn)在886cm-1，HL2的νN-O在861cm-1，而配位后均移向高頻至875-1024cm-1，這一方面排除了NH-OH基團中的氮原子配位，另一方面也佐證了是CONH-OH中的羰基氧與錫配位[6]。
配合物在523-420cm-1區(qū)域內(nèi)，出現(xiàn)了兩個吸收峰，而在配體中未有此峰，這是νSn-O峰。νSn-O二重峰的出現(xiàn)很可能是由于不同的Sn-O鍵長所致[7]，說明配體的兩個O原子都和錫發(fā)生了配位作用。低于600cm-1范圍內(nèi)的吸收峰，這是νSn-C峰，這是R基團中的C原子和Sn原子作用的νSn-C峰。在配合物IR譜中確實未觀察到νSn-N吸收峰，此峰大約在415cm-1處[8]。以上IR參數(shù)表明，配體是以其CO-NHOH基團中的兩個氧原子與錫螯合的。629cm-1，619cm-1的中強峰，這是νSn-O-Sn。
表1.配體與配合物的紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)

w＝weak，m＝medium，s＝strong，vs＝very strong，br＝broad，sh＝shoulder.
(2).核磁共振氫譜分析NMR數(shù)據(jù)見表2。圖譜給出了所有相應于配合物的結(jié)果。表2.配體與配合物的核磁譜(NMR)數(shù)據(jù)

a，DMSO-d6；b，CDCl3；u，unobserved；*，D2O；·，overlapped by Bu group；m，multiplet；br，broad；d，doublet；s，singlet；t，triplet.
5.抗癌活性體外抗癌活性見下表3。從表中的測試結(jié)果可知，這兩個配合物均具有廣譜、低毒和強效抗癌活性(1)廣譜這兩個配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均有很好抑制作用。
(2)低毒以Wish-人羊膜細胞為例，用SRB法，作用時間72h，發(fā)現(xiàn)該系列配合物對正常細胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對腫瘤細胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個數(shù)量級。
(3)強效這兩個配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈現(xiàn)很好的抗癌活性。尤其是對人鼻咽癌細胞的增殖有強烈抑制作用。這一性質(zhì)對于鼻咽癌化療藥物的開發(fā)具有開拓性的意義，有可能進一步研制開發(fā)出對鼻咽癌有特效的藥物。
表3 雙核氨基酰異羥肟酸有機錫配合物體外活性測試結(jié)果BGC-Bel-編號 配合物 HL-60 EJKB Hela8237402HL1-- - - --HL2-- - - --1 [Bu2Sn(L3)]2O ++ + + +++ ++2 [Bu2Sn(L2)2O ++ + +++++ ++結(jié)果評價-無效；+弱效；++顯效；+++強效本發(fā)明的系列配合物，由于配體采用氨基酰異羥肟酸，水溶性好，便于人體吸收和各種劑型的研制，高效、廣譜、低毒抗癌活性明顯。
具體實施例方式
實施例1配合物[Bun2Sn(L1)]2O的合成，結(jié)構如前所述1、合成路線2.制備方法(1)配體HL1——H2NCh2CONHOH的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然后冰浴中用濃鹽酸酸化至PH7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾。用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)雙核甘氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成
在0.499克(2.0mmol)Bu2SnO和0.180克(2.0mmol)HL1中，加入無水甲醇-苯(1∶3體積比)混合溶劑160ml，加熱回流6小時并共沸除水。減壓蒸去多半溶劑后冷卻析出白色沉淀，過濾，用苯重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品[Bu2Sn(L1)]2O。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
實施例2配合物[Bun2Sn(L2)]2O的合成，結(jié)構如前所述1、合成路線2.制備方法(1)配體(HL2)——CH3(H2N)CHCONHOH的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽濾。用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)雙核丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成在0.724克(2.8mmol)Bu2SnO和0.312克(3.0mmol)HL2中，加入無水甲醇-苯(1∶3體積比)混合溶劑160ml，加熱回流6小時并共沸除水。減壓蒸去溶劑后得白色粉末，過濾，用苯重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品[Bun2Sn(L2)]2O。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
權利要求
1.雙核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物，其特征在于它們的結(jié)構通式為 結(jié)構式中R＝Bu；結(jié)構式中Z＝H時，配體(HL1)為甘氨酰異羥肟酸，Z＝CH3時，配體(HL2)為丙氨酰異羥肟酸。
2.如權利要求1所述雙核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法，其特征在于如下步驟(1)配體(HL1)—甘氨酰異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫攪拌，然后冰浴中用濃鹽酸酸化至PH7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾，用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。(2)配體(HL2)—丙氨酰異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽濾，用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。(3)配合物[R2Sn(L)]2O的合成按下述反應進行在2.0-2.8mmol R2SnO和2.0-3.0mmol HL(HL1、HL2)中，加入無水甲醇-苯(1∶3體積比)混合溶劑160ml，加熱回流6小時并共沸除水。去溶劑后，得到白色沉淀，過濾，重結(jié)晶得到雙核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成方法。該配合物的結(jié)構通式為右上式，結(jié)構式中R=Bu;結(jié)構式中Z=H時,配體為HL
文檔編號C07C259/10GK1356310SQ01135149
公開日2002年7月3日 申請日期2001年11月29日 優(yōu)先權日2001年11月29日
發(fā)明者李青山, 許華, 楊慧元, 黃計軍, 韓玲革 申請人:山西醫(yī)科大學