專利名稱：一種孟魯司特鈉的制備方法及其制備中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及孟魯司特鈉的新的制備方法。
孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)的化學(xué)名稱是1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸鈉，該化合物可以用作止喘劑、抗過敏劑等。該化合物首先由加拿大麥克氟羅斯特公司合成，并且由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結(jié)構(gòu)及其制備方法，在CN1061407A中公開的合成孟魯司特鈉的方法是將2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)-環(huán)丙烷乙酸酯反應(yīng)制備。
CN1139429A中公開了另一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法是CN1061407A公開的合成方法的改進方法，該方法首先在有機溶劑中將1-(巰甲基)-環(huán)丙烷乙酸與一種鋰堿反應(yīng)生成1-(巰甲基)-環(huán)丙烷乙酸二陰離子二鋰，然后將二陰離子二鋰子化合物與帶上離去基團的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物。
本發(fā)明人長期致力于孟魯司特鈉化合物合成方法的研究，并且找到了合成孟魯司特鈉化合物的新的合成方法。
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成孟魯司特鈉化合物的方法。
本發(fā)明的方法是以2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸酯為原料，將其帶上離去基團之后與硫代羧酸或其鹽反應(yīng)得到2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸酯，將上述苯基甲酸酯與格式試劑反應(yīng)生成叔醇之后，與2-(1-溴甲基環(huán)丙基)乙酸酯反應(yīng)得到1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸酯，將得到的上述環(huán)丙基乙酸酯在堿作用下轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基乙酸并進一步轉(zhuǎn)化成目標(biāo)化合物孟魯司特鈉。本發(fā)明的合成路線如下 其中R、R1、R2可以相同或不同，分別可以表示C1-5烷基，優(yōu)選甲基；L是離去基團，優(yōu)選甲磺?；?qū)妆交酋；籝是Cl、Br、I或O-L，其中L如前面定義。
下面對本發(fā)明的方法進行進一步說明本發(fā)明的方法包括下列步驟(a).將式(II)化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團，得到式(III化合物) 其中R是C1-5烷基，優(yōu)選甲基，L是離去基團，優(yōu)選甲磺?；?qū)妆交酋；?b).將式(III)化合物與式R1COSM的硫代羧酸或其鹽反應(yīng)得到式(IV)化合物 其中R1是H，C1-5烷基，Ar，優(yōu)選甲基，M是H或堿金屬離子，優(yōu)選M是H或K離子；(c).將式(IV)化合物與格式試劑MeMgX反應(yīng)得到式(V)化合物 其中X是Cl、Br或I，優(yōu)選X是Br或I；(d).將式(V)化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)得到式(VII)化合物 其中R2是C1-5烷基，優(yōu)選甲基，Y是Cl、Br、I或O-L，優(yōu)選Y是Br，其中L如前面定義；(e).將式(VII)化合物在堿作用下得到式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物 本發(fā)明反應(yīng)路線中的式(IV)和式(V)化合物是新化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的合成方法包括下列步驟(a).將式(II’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，得到式(III’)化合物 其中L如前面定義；(b).將式(III’)化合物與式CH3COSM的硫代乙酸或其鹽反應(yīng)得到式(IV’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙酰基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯化合物 其中M是H或堿金屬離子，(c).將式(IV’)化合物與格式試劑MeMgI反應(yīng)得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇化合物 (d).將式(V)化合物與式(VI’)的2-(1-溴甲基環(huán)丙基)乙酸甲酯反應(yīng)得到式(VII’)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯化合物 (e).將式(VII’)化合物在氫氧化鈉作用下得以式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物 下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例1制備2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；?丙基)苯基甲酸甲酯方法1趁熱安裝好反應(yīng)裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾，[α]D18＝+28.9(c＝4.21，CHCl3))和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，油泵真空室溫干燥4小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞砜(400毫升)溶解，攪拌加入三乙胺(27毫升，0.19摩爾)，滴加硫代乙酸(10毫升，0.14摩爾)，加熱45℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得棕褐色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。[α]D23＝+110.3(c＝1.87，CHCl3)；MS(m/z)518，516(M+1)；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.81(dd，2H)，7.53(d，1H)，7.63(brs，1H)，7.54(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.42(td，1H)，7.39(s，1H)，7.36(t，1H)，7.30(d，1H)，7.25(td，1H)，7.21(d，1H)，4.63(t，1H)，3.81(s，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)；13CNMR(CD3OD-d4)δ196.20，169.497，158.672，149.341，143.994，143.730，133.271，132.224，131.726，130.862，130.518，130.283，129.705，129.155，128.247，127.961，127.441，127.354，120.820，52.523，38.871，33.656，30.404；IR(KBr)3022，2946，1718(C＝O)，1686，1606，1593，1496，1431，1409，1259，1129，1079，1067，963，937，837，752，695，631，472；元素分析分子式C30H26ClNO3S計算值C，69.84；H，5.04，N，2.72，O，9.31，S，6.21，Cl，6.89；實驗值C，70.36，H，5.64，N，2.40，Cl，6.78，S，5.83.方法2趁熱安裝好反應(yīng)裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，油泵真空室溫干燥4小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞砜(400毫升)溶解，攪拌，分批加入硫代乙酸鉀(22.8克，0.20摩爾)，加熱至45℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得棕褐色油狀物。柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯(4∶1))，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯(15.7克)。方法3趁熱安裝好反應(yīng)裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，油泵真空室溫干燥4小時，得棕褐色油狀物。向干燥三頸瓶(500毫升)中，通入氮氣，加硫代乙酸(10毫升，0.14摩爾)和四氫呋喃(200毫升)，攪拌，用干冰/丙酮冷卻至-40℃，滴加正丁基鋰正己烷溶液(1.0N，154毫升，0.154摩爾)，用時1小時。在-10℃反應(yīng)30分鐘，將上述油狀物用四氫呋喃(100毫升)溶解，在-10℃滴加，用時30分鐘，室溫攪拌反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得棕褐色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。方法4趁熱安裝好反應(yīng)裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺酰氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)攪拌，用乙酸乙酯(4×300mL)萃取，合并有機相，用10％鹽水(3×300mL)洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，室溫真空干燥3小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞砜(400毫升)溶解，攪拌加入三乙胺(54毫升，0.38摩爾)，加入硫代苯甲酸(28克，0.2摩爾)，加熱45℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，過濾，固體用乙酸乙酯(1000毫升)溶解，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得棕褐色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(苯甲?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯(24.5克)。[α]D24＝+108.9(c＝3％，CHCl3)；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.30(d，1H)，7.99(d，1H)，7.95(dd，2H)，7.93(dd，2H)，7.90(q，1H)，7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.48-7.41(m，6H)，7.28-7.25(m，2H)，4.08(t，1H)，3.82(s，3H)，3.09-3.034(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)；實施例2制備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯步驟1趁熱安裝好反應(yīng)裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯(10.4克，0.02摩爾)和甲苯(250毫升)，攪拌，用冰鹽浴冷卻至-14℃，滴加甲基碘化鎂溶液(1.0摩爾/升，120毫升，0.12摩爾)，用時35分鐘，緩慢升溫至10℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入10％乙酸銨溶液(800毫升)中，攪拌，分液，水相用用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合并，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，油泵真空室溫干燥4小時，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇為棕褐色油狀物，油泵真空室溫干燥4小時。MS(m/z)472(M+)，454，439，421，379，325，310，291，227，176，130，114，90；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.18(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(dd，2H)，7.71(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.09(d，2H)，7.06-7.05(m1H)，3.85(td，1H)，3.13-3.07(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.25-1.89(m，2H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)；步驟2在氮氣保護下，避光操作，將2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲醇鈉溶液(4.6毫升，0.024摩爾)，在-15℃下攪拌反應(yīng)30分鐘，緩慢滴加2-(1-溴甲基環(huán)丙基)乙酸甲酯(5.0克，0.024摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液，然后，緩慢升溫至5℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取，合并有機相，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，過濾出硫酸鎂，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，減壓(0.1mmHg)室溫干燥4小時，得棕褐色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯(7.55克)，收率為63％。。MS(m/z)599(M+)，581，454，422，310，292，221，180，163，131，81；1H NMR(CD3Cl-d1)δ8.08 3(d，1H)，8.079(br s，1H)，8.061-7.620(m，4H)，7.51(dd，1H)，7.423-7.333(m，5H)，7.175-7.109(m，3H)，3.941(t，1H)，3.59(s，3H)，3.17-3.115(td，1H)，2.887-2.827(td，1H)2.526-2.470(dd，2H)，2.436-2.365(dd，2H)，2.26-2.147(m，2H)，1.604(s，3H)，1.585(s，3H)，0.513-0.378(m，4H)；13C NMR(CD3Cl-d1)δ172.700，156.733，148.471，145.292，143.520，140.048，136.342，136.078，135.419，135.009，131.523，128.857，128.593，128.461，127.992，126.982，126.762，126.000，125.531，125.297，119.437，73.440，51.365，50.222，39.924，39.778，39.118，32.219，31.721，16.735，12.619，12.238.實施例3制備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸在氮氣保護下，避光操作，往250毫升三頸瓶中加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯(6.0克，0.01摩爾)、四氫呋喃(35毫升)和甲醇(50毫升)，攪拌，緩慢加入氫氧化鈉溶液(1.0N，20毫升，0.02摩爾)，室溫攪拌反應(yīng)24小時。將反應(yīng)物倒入10％鹽水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)混合物中，攪拌10分鐘，分液，有機層分別用酒石酸溶液(0.5N，100毫升)和用水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鎂干燥2小時，過濾出硫酸鎂后，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，用乙酸乙酯(50毫升)將固體溶解后，加入正己烷(50毫升)。放入一顆晶種，在室溫避光放置20小時。析出黃色棱柱狀晶體，避光過濾出晶體，用正己烷洗二次(2×100毫升)，真空干燥后得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸(5.21克)，收率為89％。熔點148-150℃。MS(m/z)589，588，586(M+1)，569，568，524，422；1H NMR(CD3OD-d4)δ 8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(dd，2H)，7.76(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.53(m1H)，7.48(dd，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.12(d，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.02(t，1H)，3.14-3.08(td，1H)，2.85-2.79(td，1H)，2.54-2.47(dd，2H)，2.44-2.37(dd，2H)，2.25-2.19(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.35(m，4H)，13CNMR(CD3OD-d4)δ176.050，158.745，149.235，147.017，145.417，141.279，138.246，137.751，137.416，136.913，132.509，130.520，130.146，130.032，128.798，128.241，128.180，127.921，127.845，127.266，127.228，126.565，126.519，73.918，51.438，41.212，40.747，40.100，33.493，31.847，17.841，13.308，12.911.IR(KBr)3574(OH)，3442，3100，2989，2920，2861，1715(C＝O)，1638，1609，1500，1486，1441，1409，1347，1316，1249，1224，1202，1173，1148，1135，1075，1050，1015，985，966，951，934，766，699；元素分析分子式C35H36ClNO3S計算值C，71.71；H，6.19，N，2.39，O，8.19，S，5.47，Cl，6.05；實驗值C，71.76，H，6.18，N，2.59，Cl，6.06，S，5.51.實施例4制備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸鈉避光操作。在氮氣保護下，向一個干燥的三頸圓底燒瓶(2000毫升)中，分別加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸(65克，0.11摩爾)、甲苯(1147毫升)。攪拌下，滴加入氫氧化鈉(4.58克，0.11摩爾)的乙醇(218毫升)溶液，溫度控制在室溫。滴加完畢，室溫反應(yīng)1小時。在40℃，減壓濃縮至1/3體積。然后加入甲苯(800毫升)和活性炭(5克)，在40℃，攪拌3小時。濾出活性炭，減壓(0.1mmHg/40℃)濃縮濾液約至500毫升。將濃縮液滴入正庚烷(1147毫升)，在氮氣氛下避光放置過夜。避光過濾，固體用正庚烷洗二次，抽干后，在真空干燥箱中，于40℃干燥48小時。得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸鈉(61g)，為白色粉末。收率90％。MS(m/z)610，608(M+)，589，588，586，571，570，568；1HNMR(CD3OD-d4)δ8.28(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(dd，2H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.37(m，4H)，7.14-7.12(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.04(t，1H)，3.11-3.05(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.64(d，1H)，2.50(d，1H)，2.48(d，1H)，2.28(d，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.16(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.28(m，4H).13C NMR(CD3OD-d4)δ180.555，158.838，149.338，147.061，145.659，141.334，138.208，137.723，137.477，136.865，132.523，130.518，130.119，130.068，128.776，128.377，128.190，127.875，127.298，126.907，126.465，120.862，73.862，51.430，44.505，41.327，41.073，33.485，31.845，18.497，13.356，12.804；IR(KBr)cm-13412，2976，2928，1637(C＝O)，1608，1595，1566，1497，1441，1409，1312，1270，1144，1132，1069，1018，964，864，837，762，698，622，474；元素分析分子式C35H35ClNNaO3S計算值C，69.12；H，5.80；N，2.30，O，7.89；實驗值C，69.38，H，6.20，N，2.46，O，8.18。
權(quán)利要求
1.一種制備孟魯司特鈉的方法，包括下列步驟(a).將式(II)化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團，得到式(III)化合物 其中R是C1-5烷基，L是離去基團；(b).將式(III)化合物與R1COSM的硫代羧酸或其鹽反應(yīng)得到式(IV)化合物 其中R1是H、C1-5烷基或芳基，M是H或堿金屬離子；(c).將式(IV)化合物與格式試劑MeMgX反應(yīng)得到式(V)化合物 其中X是Cl、Br或I；(d).將式(V)化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)得到式(VII)化合物 其中R2是C1-5烷基，Y是Cl、Br、I或O-L，L如前面定義；(e).將式(VII)化合物在堿作用下得到式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(a)中，R是甲基，L是甲磺?；?qū)妆交酋；?；在步驟(b)中，R1是甲基，M是H或堿金屬離子；在步驟(c)中，X是Br或I；在步驟(d)中，R2是甲基，Y是Br、I或O-L，其中L是甲磺?；?qū)妆交酋；?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于包括下列步驟(a).將式(II’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，得到式(III’)化合物 (b).將式(III’)化合物與式CH3CSOM的硫代乙酸或其鹽反應(yīng)得到式(IV’)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯化合物 其中M是H或K離子，(c).將式(IV’)化合物與格式試劑MeMgI反應(yīng)得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-巰醇基)丙基)苯基)丙醇化合物 (d).將式(V)化合物與式(VI’)的2-(1-溴甲基環(huán)丙基)乙酸甲酯反應(yīng)得到式(VII’)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯化合物 (e).將式(VII’)化合物在氫氧化鈉作用下得以式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物
4.式IV的化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其是2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙?；蚧?丙基)苯基甲酸甲酯。
6.式V的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的合成孟魯司特鈉化合物的方法及其中間體的制備，，該方法是以2－(2－(3(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－(E)乙烯基)苯基)－3－羥基丙基)苯基甲酸酯為原料，將其帶上離去基團之后與硫代羧酸或其鹽反應(yīng)，產(chǎn)物與格氏試劑反應(yīng)使其生成巰醇之后，與2－(1－溴甲基環(huán)丙基)乙酸甲酯反應(yīng)得到1－(((1－(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－乙烯基)苯基)－3－(2－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯，將得到的上述環(huán)丙基乙酸酯在堿作用下轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基乙酸并進一步轉(zhuǎn)化成目標(biāo)化合物孟魯司特鈉。
文檔編號C07D215/18GK1428335SQ0113694
公開日2003年7月9日 申請日期2001年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月26日
發(fā)明者王德平, 張玉良, 李晶 申請人:北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所