專利名稱：2，2’－脫水尿苷類化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到以尿苷類化合物(I)為原科，工業(yè)化制備2，2’-脫水尿苷類化合物(II)的方法。
背景技術：
2，2’-脫水尿苷類化合物，如2.2’-脫水尿苷(CU)、2，2’-脫水-5-甲基尿苷(CMU)等是重要的嘧啶類核苷類化合物的基本原料，用它們可以制備(2’-)脫氧嘧啶類核苷(如胸苷、脫氧尿苷和脫氧胞苷等)，2’-烷氧基、2’-鹵素、2’-巰基、2’-氨基等嘧啶類核苷，阿糖類嘧啶核苷，以及其它抗病毒類核苷化合物如d4T、AZT等。隨著反義核苷酸類和核酶類藥物的開發(fā)，2，2’-脫水尿苷類化合物的需求量將越來越大。
長期以來，在專利和公開發(fā)表的科學論文中一直都是用以下的方法進行制備和純化2，2’-脫水尿苷類化合物將尿苷類化合物(I)加到含有脫水劑碳酸二酯[(R”O(jiān))2CO]和少量的碳酸氫鈉(或鉀)的無水DMF(dimethyl formamide，二甲基甲酰胺)或DMA(dimethyl acetamide，二甲基乙酰胺)中，加熱回流(DMF沸點溫度為150℃，DMA沸點溫度為165℃)，或加熱到140～150℃，至薄板層析(TLC)檢測反應完成后，將褐黑色反應液冷卻后倒入大量的乙醚中，所得到的沉淀或粘稠的半固體取出后，再用大量的乙醚洗滌或大量的乙醇重結晶，得到2，2’-脫水尿苷類化合物(II)粗品，為了得到純度高的產品常用柱層析法純化，或用乙醇(或甲醇)重結晶。參見AllaVRR.，et.al.，USP 5596087，(1997)；Cook PD.，et.al.，USP 5861493，(1999)；LegorburnU.，et.al.，Tetrahedron，1999，555635～5640。這些方法的共同缺點是(1)加熱回流時反應溫度高達140-150℃，副反應較多，反應液顏色深，呈褐黑色，為產品的純化帶來困難，需要柱層析純化，或者要進行多次重結晶；(2)反應溶劑DMF或DMA不回收，造成浪費；(3)使產品析出使用的溶劑是乙醚，不但用量大，而且由于乙醚的沸點低，揮發(fā)性極大，污染制備環(huán)境，存在安全問題，不能在溫度較高的季節(jié)生產；(4)所使用的乙醚較難回收，增加制備的成本?？傊?，該制備2，2’-脫水尿苷類化合物(II)的方法不宜用于大規(guī)模生產，只適用于實驗室制備。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是改革合成工藝，降低脫水反應溫度，減少副反應，回收溶劑再利用，革除使用低沸點的乙醚，簡化產品的純化過程，降低制備成本。
本發(fā)明制備2，2’-脫水尿苷類化合物(II)的反應方程式表述如下 式中R可以為H、C1～C4烷基、乙烯基、丙烯基、丙炔基、鹵素、苯基；R’可以為H、C1～C3烷基；R”可以為甲基、乙基、異丙基、苯基。
本發(fā)明的制備方法是將尿苷類化合物I加到無水的DMF或DMA中，按常規(guī)在DMF或DMA中加少量的NaHCO3或KHCO3，以碳酸二酯[(R”O(jiān))2CO]為脫水劑，碳酸二酯和化合物I的摩爾比為1.1～1.5，較優(yōu)為1.2～1.4，更為理想的是1.3。
反應溫度為85～130℃，較優(yōu)為95～120℃；更為理想的反應溫度為100～110℃。反應時間以TLC檢測無原料I為限，反應中有CO2放出。反應完成后，在反應溫度下減壓回收溶劑，回收的溶劑可用于下次反應。在稠厚殘留物中加入混合溶劑，所述混合溶劑是主要由乙醇和其他有機溶劑組成，其他有機溶劑可以主要由丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和/或乙腈所組成的，其(體積)用量比例為1∶10～10∶1。
上述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和丙酮組成的混合溶液，乙醇和丙酮的比例為1∶1-2∶1。
上述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和乙腈組成的混合溶液，乙醇和乙腈的比例為1∶1-2∶1。
上述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和二氧六環(huán)組成的混合溶液，乙醇和二氧六環(huán)的比例為7∶1-9∶1。
上述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和乙酸乙酯組成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例為1∶1-9∶1；較好的乙醇和乙酸乙酯混合溶液的比例為1∶1-7∶1。
也可以在殘留物中加入乙醇和其他二種或二種以上有機溶劑組成的混合液，所述其他有機溶劑可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二氧六環(huán)。乙醇和其他二種或二種以上有機溶劑組成的混合液的比例(體積)為1∶10～10∶1。
室溫下或在加熱的情況下攪拌，即有2，2’-脫水尿苷類化合物(II)以白色固體形式析出，冰水浴冷卻1～2小時后過濾，濾餅用混合溶劑加熱浸泡，冷卻后過濾，即可得到層析純的產品，其純度可以達到分析測定要求?；旌先軇┛苫厥赵倮?。
本發(fā)明的技術方案中降低了脫水反應溫度，減少了反應中的副反應，反應液的顏色不轉深，反應的副產物較少。
反應結束后，趁熱在反應溫度下減壓回收溶劑DMA或DMF，回收溶劑的意義有三(1)帶走部分對產品II純度有影響的副產物，如苯酚等；(2)回收的溶劑可再利用，降低成本，減少廢液量；(3)為革除使用低沸點乙醚提供基礎。
在回收后的殘留物中加入主要由乙醇和其他有機溶劑組成的混合溶劑，尤其是沸點較高的混合溶劑。殘留物與混合溶劑攪拌，冷卻后，即可方便地獲得純度較高的產品。本發(fā)明用沸點較高的混合溶劑代替沸點低不易回收的乙醚，提高生產的安全性，使合成工藝適用于任何季節(jié)的生產。革除長期以來文獻中采用乙醚作產品析出溶劑的方法，改善了制備的環(huán)境，提高了安全性；所用溶劑均可回收利用，減輕對環(huán)境的污染，降低生產工藝的成本。
本發(fā)明的上述優(yōu)點使得2，2’-脫水尿苷類化合物(II)能夠安全地進行工業(yè)化的大規(guī)模生產。
實施方式其它試劑和溶劑均為市售商品，化學純或分析純。
DMF或DMA按常規(guī)方法進行脫水處理。
100g 5-甲基尿苷(0.39mol)和100g碳酸二苯酯(0.47mol)懸浮于無水的100mL DMF中，攪拌下升溫到90℃，加入2g NaHCO3后立即有較多的二氧化碳放出，升溫到110℃，5小時后TLC檢測無5-甲基尿苷，減壓回收DMF，在淺褐色殘留物中加入160mL乙醇-丙酮(1∶1，v/v)混合液，回流下攪拌，有固體產生，冷卻后過濾，濾餅用80mL以上混合溶劑浸泡，40℃下攪拌15分鐘，冷卻過濾得無色晶體粉末狀的2，2’-脫水-5-甲基尿苷76g(收率81％)。m.p.226-227℃；Rf＝0.17 on TLCin AcOEt/MeOH(9∶1，v/v)。1H-NMR(DMSO-D6，ppm)δ1.86(s，CH3)，3.24(m，CH2)，4.07(m，OH)，4.38(m，OH)，4.70(m，CH)，5.18(m，CH)，5.89(d，CH)，6.29(d，CH)，7.74(s，CH)。
權利要求
1.2，2’-脫水尿苷類化合物(II)的制備方法以下圖式表述如下 式中R可以為H、C1-C4烷基、乙烯基、丙烯基、丙炔基、鹵素、苯基；R’可以為H、C1-C3烷基；R”可以為甲基、乙基、異丙基或苯基；尿苷衍生物(I)，加到含少量NaHCO3或KHCO3的無水的DMF或DMA中，以碳酸二酯[(R”O(jiān))2CO]為脫水劑，反應溫度為85-130℃，其特征在于反應完成后減壓回收溶劑，在殘留物中加入主要由乙醇和丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和/或乙腈組成的混合溶液。
2.根據權利要求1所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于反應溫度為95-120℃，在反應溫度下減壓回收溶劑。
3.根據權利要求2所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于反應溫度為100-110℃，在反應溫度下減壓回收溶劑。
4.根據權利要求1所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入主要由乙醇和丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和/或乙腈組成的混合溶液，乙醇和丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯和/或乙腈的比例為1∶1-10∶1。
5.根據權利要求4所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和丙酮組成的混合溶液，乙醇和丙酮的比例為1∶1-2∶1。
6.根據權利要求4所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和乙腈組成的混合溶液，乙醇和乙腈的比例為1∶1-2∶1。
7.根據權利要求4所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和二氧六環(huán)組成的混合溶液，乙醇和二氧六環(huán)的比例為7∶1-9∶1。
8.根據權利要求4所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和乙酸乙酯組成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例為1∶1-9∶1。
9.根據權利要求8所述脫水尿苷類化合物(II)的制備方法，其特征在于在殘留物中加入乙醇和乙酸乙酯組成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例為1∶1-7∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了以尿苷類化合物(I)為原科，工業(yè)化制備2，2’－脫水尿苷類化合物(II)的方法，以碳酸二酯作脫水劑，在無水DMF(或DMA)溶劑中，于85－130℃溫度下完成脫水反應；在回收溶劑后的殘留物中，加入乙醇和丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯或乙腈組成的混合溶液，攪拌析出產品(II)；粗品再經混合溶劑處理，即可得到合格的化合物(II)；本法基本無三廢，工藝安全。
文檔編號C07H19/00GK1427006SQ0113739
公開日2003年7月2日 申請日期2001年12月18日 優(yōu)先權日2001年12月18日
發(fā)明者姚其正, 張志強 申請人:中國藥科大學