專利名稱：取代六元氮雜環(huán)類化合物及其作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代六元氮雜環(huán)類化合物，其制備方法，含它們的藥物組合物及作為FKBPs酶活性抑制劑在預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥方面的用途。
作為神經(jīng)系統(tǒng)一類重要的生物活性分子，現(xiàn)已證實神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic fctors，NTFs)，如神經(jīng)生長因子(NGF)，可有效促進受損神經(jīng)軸突的再生和功能的修復(fù)，因此是一類潛在的神經(jīng)退行性疾病治療藥物。然而，由于大蛋白分子本身所難以克服的低生物可獲得性和低特異性等困難，制約了這類神經(jīng)營養(yǎng)分子在臨床的有效應(yīng)用。
研究發(fā)現(xiàn)，除免疫組織外，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白(FKBPs)可在神經(jīng)系統(tǒng)高豐度表達。作為該類蛋白的一個強效酶活性抑制分子，免疫抑制藥物FK506可顯著促進神經(jīng)突起的生長和神經(jīng)纖維的分化，且顯示出優(yōu)異的血腦屏障穿透性及生物利用度，不足是長期服用時，F(xiàn)K506的免疫抑制作用將誘發(fā)許多潛在的毒副作用，包括腎小球濾過損害和不可逆間質(zhì)纖維變性等腎毒性以及無意識震顫和非特異小腦絞痛等神經(jīng)損害。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)一類新型作用于FKBPs的非免疫抑制小分子化合物，用來促進在各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長和再生，包括與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病，如早老性癡呆，帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化，以及由各種物理損傷(如機械損傷或沖擊)或疾病(如糖尿病或自身免疫獲得缺陷病)引起的神經(jīng)病變。
發(fā)明簡述本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下面通式I的化合物可作用于FKBPs并促進各種神經(jīng)病變狀態(tài)下的神經(jīng)生長和再生，因此本發(fā)明的式I化合物可用于預(yù)防和/或治療與神經(jīng)退變有關(guān)的神經(jīng)疾病。
本發(fā)明第一方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 式中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR3，其中R3是氫或C1～C4烷基，Y是O或S，Z是CH2，O或NR4，這里R4是氫或C1～C6烷基，R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個環(huán)的大小由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無取代，也可被1～3個選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，取代基-SO2R1和-CYZR2處于反式構(gòu)型。
本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或其水合物用藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明另一方面涉及制備式I化合物或其藥用鹽或其水合物的方法，其包括(i)將化合物1與環(huán)氧乙烷反應(yīng)得到化合物2， (ii)將化合物2溶于鹽酸得化合物3 (iii)將化合物3溶于甲醇，然后通入干燥的HCl氣體得化合物4
(iv)將化合物4在極性非質(zhì)子性溶劑和堿中反應(yīng)，然后在HCl的乙醚或乙醇溶液中環(huán)合得化合物5， (v)將化合物5與R1COCl反應(yīng)，得化合物6， (vi)將化合物6與堿金屬氫氧化物反應(yīng)得化合物7 (vii)將化合物7與R2相應(yīng)的醇或氨基酸酯的鹽酸鹽、DCC、DMAP或TEA反應(yīng)，得化合物8， (viii)將化合物8用MCPBA氧化得式I化合物。
根據(jù)需要，所得式I化合物可用適宜藥用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。
本發(fā)明再一方面涉及至少一種式I化合物或其藥用鹽或水合物在制備用于預(yù)防和/或與神經(jīng)病變有關(guān)的疾病的藥物中用途。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與神經(jīng)病變有關(guān)疾病的方法，其包括將預(yù)防和/或治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或其水合物給予需要預(yù)防和/或治療神經(jīng)病變疾病的患者。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是一類式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物，其中X是S，SO或SO2，Y是O，Z是O或NH，R1是芳香基團Ar1，R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨立選自苯基，聯(lián)二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每個Ar1或Ar2中包含1～3個獨立選自下面的取代基氫原子，鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，取代基-SO2Ar1和-COZR1處于反式構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物或其藥用鹽或水合物優(yōu)選自下面的具體化合物(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸芐酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-纈氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-芐基)-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-環(huán)己基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對氟苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-異丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對硝基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-鄰甲氧基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對苯基苯甲酯，(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括其無機或有機酸或堿鹽。其中藥用酸鹽包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，苦味酸鹽，天冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽；堿鹽包括但不限于銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，有機堿鹽如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺鹽，以及氨基酸鹽如精氨酸和賴氨酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥用組合物包括有效劑量的式I化合物或其可藥用鹽或水合物和一種或多種適宜的可藥用載體或賦形劑。這里可藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
根據(jù)本發(fā)明本發(fā)明化合物是一類強效親FKBPs神經(jīng)調(diào)節(jié)分子，與FK506相比，本發(fā)明化合物的突出特點是不產(chǎn)生免疫抑制。這里神經(jīng)調(diào)節(jié)活性包括但不限于修復(fù)受損神經(jīng)，促進神經(jīng)再生，預(yù)防神經(jīng)退變及治療與神經(jīng)退變或周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂。這里神經(jīng)紊亂包括但不限于以下病癥阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿耳茨海默氏老年性癡呆，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進行性共濟失調(diào)綜合癥，各種形式的肌營養(yǎng)不良，進行性肌萎縮，進行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，脫出性椎間盤綜合癥，頸椎關(guān)節(jié)強硬，神經(jīng)叢紊亂，胸位臂叢綜合癥，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，面神經(jīng)麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無力，格-巴二氏綜合癥，達普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽力紊亂或耳鳴。
其中，優(yōu)選的神經(jīng)紊亂病癥包括但不限于與神經(jīng)退變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥，以及與周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)紊亂，該類病變一般由腦或脊髓部位的物理損傷或相關(guān)疾病所致。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的藥用組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選口服，腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。另外，為使本發(fā)明化合物有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂病癥，可優(yōu)選心室內(nèi)途徑用藥以克服化合物可能低的血腦屏障透過率。
當(dāng)口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。
當(dāng)直腸用藥時，本發(fā)明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現(xiàn)固體狀態(tài)，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛，皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，本發(fā)明化合物可根據(jù)不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當(dāng)眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑或霜劑制劑形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
當(dāng)下腸道局部施用時，本發(fā)明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液，或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本發(fā)明化合物還可與其它神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)一起施用，這些物質(zhì)包括但不限于神經(jīng)生長因子(NGF)，胰島素樣生長因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，腦衍生生長因子(BDGF)，神經(jīng)膠質(zhì)衍生生長因子(GDGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)，向神經(jīng)素-3(NT-3)及向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)，其中優(yōu)選NGF。此時，二種活性成分可協(xié)同刺激神經(jīng)生長。
另外需要指出，本發(fā)明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養(yǎng)狀況，化合物的活性強度，服用時間，代謝速率，病癥的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。這里優(yōu)選使用劑量介于0。01～100mg/kg體重/天。
本發(fā)明的式I化合物可通過下面的反應(yīng)路線I制備。
反應(yīng)路線 其中Z＝O或NH。
以下是對上述反應(yīng)路線的一般性說明化合物2的制備可將化合物1(半胱氨酸，購自ACROS公司)溶于一種極性溶劑(如水、甲醇等)中，調(diào)節(jié)PH值至7，0-10℃滴入環(huán)氧乙烷而得到；化合物3可將化合物2溶于濃鹽酸，在90-95℃攪拌反應(yīng)而制得；化合物4可將化合物3溶于適量的甲醇中，冰水浴冷卻下通入干燥的HCl氣體來制備；化合物5可將化合物4溶于一種極性非質(zhì)子性溶劑(如DMF)中，在堿的作用下于在90-95℃。反應(yīng)得游離胺，然后與HCl的乙醚或乙醇溶液反應(yīng)而制得；化合物6可將化合物5溶于二氯甲烷或THF中，冷卻至0℃，依次滴入三乙氨和R1磺酰氯的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)而制得；化合物7可將化合物6溶于甲醇中，冷卻至0℃，滴入堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰溶液，后室溫反應(yīng)而制得；化合物8可將化合物7、R2相應(yīng)的醇或氨基酸酯的鹽酸鹽、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)溶于二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，室溫反應(yīng)而制得；化合物9可將化合物8溶于二氯甲烷或THF中，以間氯過苯甲酸(MCPBA)氧化而制得。
下面的實施例是本發(fā)明優(yōu)選的說明性優(yōu)選實施方案，對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。實施例1(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸芐酯2-羥乙基半胱氨酸的合成36.3g半胱氨酸溶于300ml水中，冰水浴冷卻，加入24ml1mol/l的NaOH溶液，調(diào)節(jié)PH值至7，緩慢滴入30ml環(huán)氧乙烷(冷卻至10℃)，攪拌1h，室溫繼續(xù)反應(yīng)1.5h，反應(yīng)完畢，用乙醚(60ml，45ml，45ml)萃取三次，除去環(huán)氧乙烷，旋干水層，得淺黃色固體，用95％乙醇重結(jié)晶，得白色片狀晶體33.9g，收率69.4％，mp195-196℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ3.96131(dd，1H，J1＝4.272Hz，J2＝7.816Hz)，3.80680-3.77293(m，2H)，3.17887(dd，1H，J1＝4.268Hz，J2＝14.814Hz)，3.08224(dd，1H，J1＝7.480Hz，J2＝14.814Hz)，2.80103(t，2H，J＝6.036Hz)。
2-氯乙基半胱氨酸鹽酸鹽的合成在1000ml三頸瓶中，加入33.9g 2-羥乙基半胱酸和800ml濃鹽酸，在90-95℃攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)完畢，蒸去水，淺黃色固體，用異丙醇重結(jié)晶，得白色粉狀固體34.2g，收率75.4％，mp185-186℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ4.30477-4.26952(m，1H)，3.81913-3.78409(m，2H)，3.25903(dd，1H，J1＝4.444Hz，J2＝14.984Hz)，3.18877((dd，1H，J1＝7.352Hz，J2＝15.072Hz)，3.04410-3.00625(m，2H)。
2-氯乙基半胱氨酸甲酯鹽酸鹽的合成
34.2g 2-氯乙基半胱氨酸鹽酸鹽溶300ml無水甲醇(鎂處理)中，冰水浴下，通入干燥的氯化氫氣體(用濃硫酸250ml與氯化銨200g制備)直到飽和為止，攪拌12小時。反應(yīng)完畢，旋去甲醇，得白色固體36.3g(未純化)，收率100％，mp128-129℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ4.45277(dd，1H，J1＝4.504Hz，J2＝7.484Hz)，3.89729(s，3H)，3.81650-3.77860(tm，2H)，3.33808(dd，1H，J1＝4.480Hz，J2＝15.034Hz)，3.19579(dd，1H，J1＝7.500Hz，J2＝14.992Hz)，3.04047-2.98506(m，2H)。
L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯的合成在帶有無水氯化鈣干燥管的回流冷凝器的1000ml三頸瓶中，加入36.3g 2-氯乙基半胱氨酸甲酯鹽酸鹽于700mlDMF中(五氧化二磷處理)，攪拌，緩慢滴入125ml三乙氨(鈉處理)，產(chǎn)生白色沉淀，在90-95℃，回流8小時。反應(yīng)完畢，過濾除去白色固體，旋干濾液，得棕紅色油狀物，用150ml乙酸乙酯溶解，飽和氯化鈉溶液(50，40，40ml)洗滌，40ml水洗，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，蒸去乙酸乙酯，得棕色油狀物10.9g，收率43.6％。
L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成10.9g L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯溶于150ml無水乙醚，冷卻至0℃，攪拌，緩慢滴入90ml14.5％鹽酸乙醇，調(diào)節(jié)PH至值2，產(chǎn)生白色沉淀，過濾，無水乙醚洗滌，干燥，得棕黃色固體，用無水甲醇和無水乙醚重結(jié)晶，得白色固體13.0g，收率97.2％，mp160-161℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.0898(brs，2H)，4.4214(dd，1H，J1＝3.52Hz，J2＝8.56Hz)，3.7833(s，3H)，3.4986-3.4766(m，1H)，3.2246-3.0606(m，3H)，2.9897-2.9593(m，1H)，2.8763-2.8622(m，1H)；MS(FAB)m/z162.0(M-35.5)，102.0，74.0。
L-4-對甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯的合成
13.0g L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯鹽酸鹽溶于120ml二氯甲烷，冷卻至0℃，緩慢滴入30ml三乙氨(鈉處理)，產(chǎn)生白色沉淀，攪拌1h后，緩慢滴入120ml溶有13.5 g對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，攪拌24h.反應(yīng)完畢，過濾除去白色沉淀，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(60ml，60ml)洗滌，50ml水洗，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，二氯甲烷，得白色固體，用乙酸乙酯和環(huán)己烷重結(jié)晶，得白色晶體19.4g，收率93.5％，mp87-88℃，比旋光度[α]D24.5＝-78.1°(2.00g/100ml，CH2Cl2)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66938(d，2H，J＝7.352Hz)，7.29941(d，2H，J＝8.036Hz)，5.06654(t，1H，J＝3.436Hz)，4.04908-3.99999(m，1H)，3.63087(s，3H)，3.45333-3.38197(m，1H)，3.06102-3.02157(m，1H)，3.00305-2.95 904(m，1H)，2.82287-2.74967(m，1H)，2.42975(s，3H)，2.40451-2.36514(1H)。
L-4-對甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸的合成8.3g L-4-對甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯溶于157ml甲醇，冷卻至0℃，緩慢滴入52.5ml 1mol/l氫氧化鋰溶液，攪拌48小時，反應(yīng)完畢，乙酸乙酯(60，60ml)提取，冰水浴下，向水層中加入100ml 1mol/l鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至2，產(chǎn)生白色沉淀，過濾，洗滌，干燥，得白色固體7.7g，收率97.0％，mp149-150℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87650(brs，1H)，7.68301-7.65750(m，2H)，7.29537(d，2H，J＝8.024Hz)，5.11555(t，1H，J＝3.456Hz)，4.04252-3.99349(m，1H)，3.47279-3.40112(m，1H)，3.06220-2.96007(m，2H)，2.80470-2.73149(m，1H)，2.42613(s，3H)，2.38398(s，1H)。
(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸芐酯將0.602g(2mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.939g(2.2mmol)L-苯丙氨酸芐酯對甲基苯磺酸鹽、0.454g(2.2mmol)DCC和0.224g(2mmol)DMAP 30ml的CH2Cl2中，加入0.4ml(2.7mmol)的TEA，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得白色玻璃狀固體0.80g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66072-7.63134(m，2H)，7.37633-7.34761(m，4H)，7.30475-7.28315(m，4H)，7.25816-7.18850(m，2H)，7.08602-7.06666(m，2H)，6.92373(d，0.5H，J＝7.092Hz)，6.83414(d，0.5H，J＝7.092Hz)，5.23479(d，0.5H，J＝12.148Hz)，5.16985(dd，1H，J1＝4.796 Hz，4.956Hz，J2＝12.108Hz)，5.07028(d，0.5H，J＝12.000Hz)，498245-4.96101(m，0.5H)，4.84773-4.83241(m，0.5H)，4.77844-4.71409(m，1H)，3.95856-3.89722(m，1H)，3.30404(dd，0.5H，J1＝5.772Hz，5.752Hz，J2＝13.994Hz)，3.22070-3.01464(m，3H)，2.79171-2.71763(m，0.5H)，2.54595-2.50159(m，0.5H)，2.46259-2.39754(m，4H)，2.32092(brs，0.5H)，2.05599-1.94058(m，1H)；MS(EI)m/z539.1，383.0，283.9，255.9，190.0，154.9，120.0，91.0，65.0。
實施例2(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-纈氨酸芐酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.417g(1.1mmol)L-纈氨酸芐酯對甲基苯磺酸鹽、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加人0.2ml(1.4mmol)的TEA，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得白色玻璃狀固體0.20g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7688-7.7235(m，2H)，7.3730-7.3271(m，7H)，6.9956(d，0.5H，J＝9.16Hz)，6.9125(d，0.5H，J＝9.16Hz)，5.2509-5.2109(m，1H)，5.1697(m，1H)，4.7891(brs，1H)，4.6640(dd，0.5H，J1＝4.44Hz，4.47Hz，J2＝9.19Hz)，4.5986(dd，0.5H，J1＝4.58Hz，J2＝8.59Hz)，4.2220(d，0.5H，J＝14.68Hz)，4.0949(d，0.5H，J＝14.78Hz)，3.4084-3.2968(m，1H)，3.1353(d，1H，J＝12.23Hz)，5.2997-2.3978(m，5H)，2.2581-2.0801(m，2H)，0.9311(dd，3H，J1＝6.84Hz，6.86Hz，J2＝17.51Hz)，0.8297(dd，3H，J1＝6.98Hz，6.94Hz，J2＝6.73Hz)；MS(EI)m/z491.1，355.0，335.0，255.9，190.0，154.9，138.9，91.0，65.0。
實施例3(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸芐酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.432g(1.1mmol)L-亮氨酸芐酯對甲基苯磺酸鹽、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加人0.2ml(1.4mmol)的TEA，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得油狀物0.48g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7222(d，2H，J＝8.20Hz)，7.3910-7.3366(m，7H)，6.7213(d，1H，J＝8.80Hz)，5.2003(d，1H，J＝12.16Hz)，5.0994(d，1H，J＝12.16Hz)，4.7786-4.7329(m，2H)，4.1188(d，1H，J＝14.80Hz)，3.4060-3.3329(m，1H)，3.1096(d，1H，J＝13.64Hz)，2.5188-2.3676(m，5H)，2.0538(d，1H，J＝13.44Hz)，1.6967-1.4486(m，3H)，0.9175(d，3H，J＝2.49Hz)，0.9018(d，3H，J＝2.53Hz)；MS(EI)m/z505.4，368.8，348.8，283.9，255.9，190.0，155.0，112.0，90.0，65.0。
實施例4(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.215g(1.1mmol)L-亮氨酸乙酯鹽酸酸鹽、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加入0.2ml(1.4mmol)的TEA，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得油狀物0.36g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77237-7.74077(m，2H)，7.36382(d，2H，J＝7.988Hz)，6.74090(d，1H，J＝9.244Hz)，4.80098-4.77466(m，1H)，4.68244-4.58898(m，1H)，4.28174-4.15708(m，3H)，3.53789-3.28674(m，1H)，3.13092(d，1H，J＝13.676)，2.56954-2.42247(m，5H)，2.24620-2.20545(m，1H)，1.66352-1.53450(m，3H)，1.30702-1.26745(m，3H)，0.96159-0.91891(m，6H)；MS(EI)m/z443.1，397.1，369.1，287.1，256.0，213.1，155.0，139.0，112.0，91.0，65.0。
實施例5(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.206g(1.5mmol)3-(3-吡啶基)-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶1)，得油狀物0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.4699-8.4438(m，2H)，7.6702(d，2H，J＝8.24Hz)，7.5056-7.4863(m，1H)，7.2847-7.2140(m，3H)，5.0708(t，1H，J＝3.35Hz)，4.1237-4.0851(m，2H)，4.0284-3.9869(m，1H)，3.4732-3.4018(m，1H)，3.0225-2.9603(m，2H)，2.8096-2.7364(m，1H)，2.6714-2.6327(m，2H)，2.4134-2.3756(m，4H)，1.9315-1.8778(m，2H)；MS(EI)m/z421.8，347.3，265.4，237.3，192.3，155.2，119.9，90.9，64.9。
實施例6(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.228g(1.5mmol)N-甲基-N-(2-吡啶基)-乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶1)，得油狀物0.32g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15202-8.13465(m，1H)，7.65765-7.63191(m，2H)，7.48462-7.44059(m，1H)，7.27137-7.25120(m，2H)，6.57550(dd，1H，J1＝5.088Hz，5.352Hz，J2＝6.864Hz)，6.49163(d，1H，J＝8.564Hz)，5.00609(t，1H，J＝3.348Hz)，4.31854-4.21503(m，2H)，3.99180-3.95109(m，1H)，3.89777-3.84669(m，1H)，3.77810-3.72768(m，1H)，3.42992-3.35844(m，1H)，3.03108(s，3H)，2.91483(d，2H，J＝3.640Hz)，2.77988-2.70670(m，1H)，2.40416(s，3H)，2.34020-2.30628(m，1H)；MS(EI)m/z435.0，280.0，256.0，154.9，135.0，121.0，107.0，91.0，65.0。
實施例7(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.204g(1.5mmol)苯丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝2∶1)，得油狀物0.27g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67345(d，2H，J＝8.324Hz)，7.31068-7.26240(m，4H)，7.22238-7.18556(m，1H)，7.16516(m，2H)，5.06053(t，1H，J＝3.408Hz)，4.10609-4.00046(m，3H)，3.48604-3.41471(m，1H)，3.02055-3.00423(m，2H)，2.83838-2.76520(m，1H)，2.63293(t，2H，J＝7.452Hz)，2.41556-2.38244(m，4H)，1.91367-1.84295(m，2H)；MS(EI)m/z419.5，300.5，255.4，154.6，138.7，116.8，90.8，64.9。
實施例8(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.285g(1.5mmol)(2-三氟甲基)-苯乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶3)，得油狀物0.44g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6631-7.6316(m，3H)，7.5113-7.4740(m，1H)，7.3733-7.2847(m，4H)，5.0451(t，1H，J＝3.38Hz)，4.3385-4.2132(m，2H)，4.0266-3.9777(m，1H)，3.4194-3.3481(m，1H)，3.0712-3.0357(m，2H)，2.9794-2.9707(m，2H)，2.8070-2.7340(m，1H)，2.4153(s，3H)，2.3575(d，1H，J＝13.59Hz)；MS(EI)m/z472.9，399.9，317.9，255.8，172.9，154.9，132.9，117.9，100.9，64.9。
實施例9(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-芐基)-乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.275g(1.5mmol)(N-甲基-N-芐基)-乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶2)，得油狀物0.36g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6627-7.6418(m，2H)，7.3460-7.2454(m，7H)，5.0666(t，1H，J＝3.40Hz)，4.2701-4.2416(m，2H)，4.0184-3.9844(m，1H)，3.5281-3.4331(m，3H)，3.0252-2.9927(m，2H)，2.7929-2.7614(m，1H)，2.5949(brs，2H)，2.4087-2.3563(m，4H)，2.2302(s，3H)；MS(EI)m/z449.4，292.9，255.9，154.9，133.8，90.9，64.9。
實施例10(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.200g(1.5mmol)3-苯基-烯丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.21g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6671(d，2H，J＝8.32Hz)，7.3832-7.2378(m，7H)，6.5952(d，1H，J＝15.88Hz)，6.1464-6.1066(m，1H)，5.1104(t，1H，J＝3.39Hz)，4.7680-4.7170(m，1H)，4.6815-4.6336(m，1H)，4.0600-4.0113(m，1H)，3.4935-3.4223(m，1H)，3.1124-3.0724(m，1H)，3.0388-2.9948(m，1H)，2.8503-2.7772(m，1H)，2.4238-2.3707(m，4H)；MS(EI)m/z417.0，299.9，255.9，154.9，134.0，117.0，108.0，91.0，65.0。
實施例11(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-環(huán)己基)-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.213g(1.5mmol)3-環(huán)己基-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時.過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.33g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6705(d，2H，J＝8.28Hz)，7.2869(d，2H，J＝8.40Hz)，5.0506(t，1H，J＝3.38Hz)，4.0627-3.9712(m，3H)，3.4698-3.3986(m，1H)，3.0360-3.0058(m，2H)，2.8073-2.7996(m，1H)，2.4237-2.3733(m，4H)，1.7151-1.6566(m，5H)，1.5460-1.5076(m，2H)，1.2338-1.1368(m，6H)，0.8684-0.8380(m，2H)；MS(EI)m/z425.9，301.8，269.9，255.8，154.8，102.9，90.9，69.0。
實施例12(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.318g(1.5mmol)1，3-二苯基-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時.過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶3)，得油狀物0.15g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5040(d，2H，J＝8.32Hz)，7.3751-7.0634(m，12H)，5.7186-5.6846(m，1H)，5.0645(t，1H，J＝3.42Hz)，4.0136-3.9800(m，1H)，3.4760-3.4052(m，1H)，3.1031-3.0773(m，2H)，2.8562-2.7914(m，1H)，2.6613-2.5414(m，2H)，2.4304-2.3855(m，1H)，2.3333(s，3H)，2.2283-2.2041(m，1H)，2.0565-2.0328(m，1H)；MS(EI)m/z495.8，449.8，391.8，339.8，299.7，255.7，193.8，154.8，138.8，116.9，90.8，64.9。
實施例13(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對甲氧苯基-3-苯基)-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.242g(1.0mmol)1-對甲氧苯基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.20g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5282(d，2H，J＝8.32Hz)，7.2780-7.1066(m，9H)，6.8882(d，2H，J＝6.76Hz)，5.6898-5.6552(m，1H)，5.0336(t，1H，J＝6.69Hz)，4.0021-3.9684(m，1H)，3.8409(s，3H)，3.4592-3.3883(m，1H)，3.0842-3.0182(m，2H)，2.8402-2.7839(m，1H)，2.6359-2.5973(m，1H)，2.5402-2.5160(m，1H)，2.4131-2.3527(m，4H)，2.2194-2.1947(m，1H)，2.0300-2.0048(m，1H)；
MS(EI)m/z525.6，392.5，301.5，255.6，224.6，192.7，177.7，155.1，121.2，90.8，64.9。
實施例14(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對氟苯基-3-苯基)-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.0mmol)1-對氟苯基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時.過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6791-7.5152(m，2H)，7.2611-7.0466(m，11H)，5.6948-5.6605(m，1H)，5.0412(t，1H，J＝3.41Hz)，4.0181-3.9703(m，1H)，3.4608-3.3958(m，1H)，3.0823-3.0528(m，2H)，2.8056-2.7655(m，1H)，2.6484-2.6 102(m，1H)，2.5565-2.5328(m，1H)，2.4185-2.3502(m，4H)，2.2235-2.1996(m，2H)；MS(EI)m/z513.6，468.5，392.1，358.4，301.7，255.6，212.2，180.8，154.8，109.1，90.9，64.9。
實施例15(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.218g(1.0mmol)1-(2-噻吩)基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.37g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64712-7.57181(m，2H)，7.31524-7.13747(m，8H)，6.99553-6.98669(m，2H)，6.03583-6.00112(m，1H)，5.04079(t，1H，J＝3.372Hz)，4.03332-3.98470(m，1H)，3.46631-3.40137(m，1H)，3.07737-2.97905(m，2H)，2.81385-2.80575(m，1H)，2.60288-2.57826(m，2H)，2.40946-2.37125(m，4H)，2.28307-2.25916(m，1H)，2.15384-2.12909(m，1H)；MS(EI)m/z501.0，392.0，346.0，300.0，256.0，201.0，185.0，154.9，138.9，110.0，91.0，65.0。
實施例16(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.5mmol)3-[2-(6-甲基)吡啶]-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶1)，得油狀物0.23g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6656(d，2H，J＝8.30Hz，)，7.4728(t，1H，J＝7.64Hz)，7.2650(d，2H，J＝8.12Hz)，6.9460(dd，2H，J＝7.64Hz)，5.0402(t，1H，J＝3.36)，4.1435～4.0560(m，2H)，4.0394～3.9971(m，1H)，3.4897～3.45 25(m，1H)，3.0141～3.0037(m，1H)，2.9842～2.9402(m，1H)，2.8000～2.7272(m，3H)，2.5152(s，3H)，2.3985～2.3680(m，4H)，2.0002～1.9645(m，2H)；MS(EI)m/z435.1，361.1，280.1，256.0，206.1，155.0，134.0，120.0，107.1，91.0，77.0，65.0。
實施例17(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.290g(1.5mmol)N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，得油狀物0.26g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6328(d，2H，J＝8.64Hz)，7.2266(d，2H，J＝8.68Hz)，7.1124～7.0718(m，1H)，6.5235～6.4769(m，3H)，5.0218(t，1H，J＝3.36Hz)，4.2291～4.1853(m，1H)，4.1530～4.1093(m，1H)，4.0146～3.9662(m，1H)，3.4556～3.4073(m，3H)，3.3813～3.3020(m，2H)，2.9381(d，2H J＝3.68Hz)，2.7606～2.7020(m，1H)，2.6938(s，3H)，2.3649～2.3449(m，1H)，2.0165(s，3H)，1.1171(t，3H，J＝6.98Hz)；MS(EI)m/z462.1，447.0，255.9，162.1，148.0，134.0，120.0，101.0，83.9，65.0。
實施例18(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-異丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.420g(1.5mmol)1，3-苯甲氧基異丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶6)，得油狀物0.50g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6356(d，2H，J＝8.36Hz)，7.3432～7.2666(brs，10H)，7.1849(d，2H，J＝8.40Hz)，5.1879～5.1623(m，1H)，5.0965(t，1H，J＝3.20Hz)，4.5299～4.4579(m，4H)，3.9542～3.9127(m，1H)3.6547～3.6179(m，1H)3.5932～3.5497(m，3H)，3.5014～3.4300(m，1H)，3.0354～3.0247(m，1H)，2.9998～2.9558(m，1H)，2.8109～2.7379(m，1H)，2.3696(s，3H)，2.3139～2.2757(m，1H)；MS(EI)m/z556.0，467.7，448.4，398.6，358.5，293.0，255.9，192.3，154.4，90.6，64.7。
實施例19(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.5mmol)2-噻吩乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時.過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶6)，得油狀物0.28g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6518(d，2H，J＝6.60Hz)，7.6601～7.6392(m，2H)，7.1611(dd，1H，J1＝7.28Hz，J2＝0.68Hz)，6.9325(dd，1H，J1＝3.50Hz，J2＝5.08Hz)，6.8210～6.8111(m，1H)，5.0563(t，1H，J＝3.36Hz)，4.3347-4.2140(m，2H)，4.0086～3.9596(m，1H)，3.4014-3.3301(m，1H)，3.0775～2.9831(m，4H)，2.7804～2.7479(m，1H)，2.4220(s，3H)，2.3687～2.3300(m，1H)；MS(EI)m/z411.1，256.1，155.1，139.1，110.1，91.1，77.1，65.1。
實施例20(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯將0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.5mmol)3-苯氧基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時.過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥.除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶4)，白色固體0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6586(d，2H，J＝8.40Hz)，7.2822～7.2507(m，4H)，6.9676～6.9307(m，1H)，6.8864～6.8648(m，2H)，5.0614(t，1H，J＝3.40Hz)，4.2890～4.2472(m，2H)，4.0024～3.9641(m，3H)，3.4320-3.3606(m，1H)，3.0216～2.9506(m，2H)，2.8043～2.7313(m，1H)，2.4034(s，3H)，2.3621～2.3239(m，1H)，2.0710～2.0223(m，2H)；MS(EI)m/z435.5，342.4，280.5，256.4，227.5，186.4，155.3，139.3，101.3，77.2。
實施例21(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.198g(1.0mmol)1-苯基-1-(3-甲苯基)甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)，得油狀物0.24g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5729～7.5521(m，2H)，7.3578～7.3008(m，5H)，7.2962～7.2405(m，4H)，7.1499～7.1005(m，2H)，6.7798(d，1H，J＝3.04Hz)，5.1206(t，1H，J＝3.40Hz)，3.9791(d，1H，J＝13.6Hz)，3.4465～3.4314(m，1H)3.1366～3.0893(m，1H)，3.0466～3.0023(m，1H)，2.8158～2.7431(m，1H)，2.3658～2.3578(m，4H)，2.3177～2.3098(m，3H)；MS(EI)m/z481.5，300.4，256.4，181.3，155.3，139.3，115.3，91.2，65.2。
實施例22(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)，得油狀物0.13g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6060～7.5522(m，3H)，7.5157～7.4522(m，3H)，7.1652(d，2H，J＝8.00Hz)，5.8728(dd，1H，J1＝13.20Hz，J2＝6.64Hz)，5.0743(t，1H，J＝3.44Hz)，4.0359～3.9869(m，1H)，3.4477～3.3767(m，1H)，3.1175～3.0714(m，1H)，3.0514～3.0072(m，1H)，2.8418～2.7085(m，1H)，2.4092(s，1H)，2.3747(s，3H)，1.4918(d，3H，J＝6.64Hz)；MS(EI)m/z473.4，318.4，300.4，256.4，173.4，155.3，133.3，91.3，65.2。
實施例23(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對硝基苯甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)對硝基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)，得油狀物0.29g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1866(d，2H，J＝8.68Hz)，7.6521(d，2H，J＝8.68Hz)，7.4561(d，2H，J＝8.44Hz)，7.2539(d，2H，J＝8.36Hz)，5.2457-5.2062(m，2H)，5.1662(t，1H，J＝3.6Hz)，4.0484-3.9997(m，1H)，3.4650～3.3935(m，1H)，3.1092～3.0637(m，1H)，3.0133～2.9689(m，1H)，2.7844～2.7113(m，1H)，2.4157～2.3775(m，4H)；MS(EI)m/z437.0，281.0，256.1，184.0，154.9，135.9，91.0，65.0。
實施例24(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-鄰甲氧基苯甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.138g(1.0mmol)鄰甲氧基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶6)，得油狀物0.19g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6450～7.6152(m，2H)，7.3286～7.2851(m，1H)，7.2068～7.1789(m，3H)，6.9372～6.9166(m，1H)，6.8642(d，1H，J＝8.16Hz)，5.1842(d，1H，J＝24.1Hz)，5.1054～5.0535(m，2H)，4.0126～3.9637(m，1H)，3.7975(s，3H)，3.5146-3.4432(m，1H)，3.0867～3.0412(m，1H)，3.0026～2.9585(m，1H)，2.8240-2.7513(m，1H)，2.3782～2.3414(m，4H)；MS(EI)m/z421.0，300.0，255.8，241.0，211.0，154.9，138.9，121.0，91.0，65.0。
實施例25(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)2，3-二甲氧基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)，得油狀物0.19g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6325(d，2H，J＝8.28Hz)，7.2212(d，2H，J＝8.24Hz)，6.8342～6.7827(m，3H)，5.6953～5.0652(m，2H)，4.9789(d，1H，J＝24.00Hz)，4.0876(dd，2H，J1＝6.99Hz，J2＝13.99Hz)，4.0048～3.9569(m，1H)，3.8465(s，3H)，3.4636～3.3924(m，1H)，3.0680～3.0339(m，1H)，2.9730～2.9289(m，1H)，2.7775-2.7047(m，1H)，2.3920～2.3320(m，4H)，1.4517(t，3H，J＝11.00Hz)；MS(EI)m/z465.0，256.0，165.0，137.0，101.0，91.0，65.0。
實施例26(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對苯基苯甲酯將0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.184g(1.0mmol)對苯基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)24小時。過濾除去固體，蒸去溶劑，以適量的乙酸乙酯(20ml)溶解殘留物，過濾除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4干燥。除去干燥劑，蒸去部分乙酸乙酯，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)，得油狀物0.29g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6067(d，2H，J＝8.30Hz)，7.4254～7.3367(m，6H)，7.3041～7.2364(m，3H)，7.1667(d，2H，J＝8.00Hz)，5.0923-4.9933(m，3H)，3.9882～3.9393(m，1H)，3.4185～3.3471(m，1H)，2.9487(d，2H，J＝3.40Hz)，2.7940～2.7210(m，1H)，2.3549～2.3195(m，4H)；MS(EI)m/z467.0，422.0，312.0，255.9，167.0，115.0，91.0，65.0。
實施例27(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯將1mmol(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯溶于20ml二氯甲烷，緩慢滴入10ml溶有2mmol間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室溫攪拌12h，反應(yīng)完畢，飽和碳酸氫鈉溶液(15，15，10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，蒸去部分二氯甲烷，閃色譜柱分離(洗脫劑乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶2)，得白色固體0.40g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80407(dd，2H，J1＝8.308Hz，8.320Hz，J2＝12.386Hz)，7.40339(dd，2H，J1＝2.648Hz，2.588Hz，J2＝8.266Hz)，6.68488(d，0.5H，J＝8.208Hz)，6.57464(d，0.5H，J＝8.872Hz)，5.06677～5.02375(m，1H)，4.65100～4.58180(m，1H)，4.50723～4.38399(m，1H)，4.22503～4.15725(m，2H)，4.05936～3.97473(m，1.5H)，3.79537-3.73058(m，0.5H)，3.01496-2.85539(m，3H)，2.47240(s，3H)，1.63840～1.40100(m，3H)，1.30660～1.25900(m，3H)，0.94960～0.88250(m，6H)；MS(EI)m/z473.3，381.2，302.2，254.2，238.0，192.1，180.2，169.9，155.2，90.5。
實施例28本發(fā)明化合物的神經(jīng)營養(yǎng)活性可在多種體外生物模型上體現(xiàn)，如雞胚背根神經(jīng)節(jié)體外無血清培養(yǎng)模型。取孵育8d的雞胚，無菌環(huán)境中，在解剖鏡下暴露其脊柱及兩側(cè)神經(jīng)節(jié)，用尖鑷逐個摘取背根神經(jīng)節(jié)，接種于鋪有鼠尾膠原的培養(yǎng)瓶中，每瓶接種5～6個，每劑量2瓶。置37℃，5％CO2培養(yǎng)箱內(nèi)貼壁1h后，加入含NGF(0.30ng/mL)的無血清培養(yǎng)基DMEM及本發(fā)明實施例4化合物(實施例4合成的化合物)，對照組只加培養(yǎng)基和相同劑量的NGF。如上培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h后，倒置相差顯微鏡下觀察背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長情況，依突起的長短及疏密打分0不長突起；1突起少且??；2突起較長或短但較密；3突起長且密。實驗結(jié)果表明代表性實施例4化合物濃度從0.1到1.0pmol/L范圍內(nèi)濃度依賴促進背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長。

圖1給出的在不同濃度下實施例4化合物促神經(jīng)突起生長部分代表性顯微照片。表1所示為代表性實施例4化合物不同劑量下促雞胚背根神經(jīng)節(jié)突起生長分值情況，該分值為20個神經(jīng)節(jié)平均分值。
表1.實施例4化合物促雞胚背根神經(jīng)節(jié)突起生長分值報告組別 分值溶媒+NGF(0.3ng/ml)1.0實施例4化合物 2.15(0.1pM)+NGF(0.3ng/ml)實施例4化合物 2.16(1.0pM)+NGF(0.3ng/ml)實施例4化合物 1.50(10pM)+NGF(0.3ng/ml)圖1表示實施例4化合物不同劑量下促雞胚背根神經(jīng)節(jié)周圍突起生長情況(A(對照組)；B(0.1pM)；C(1.0pM)；D(10.0pM))
實施例29本發(fā)明化合物可以通過其與FKBP12蛋白形成復(fù)合物的單晶X-衍射得出的結(jié)構(gòu)來評價其結(jié)合情況，結(jié)果見圖2。圖2給出的是000308-FKBP12復(fù)合物X-衍射結(jié)構(gòu)圖。
實施例30本發(fā)明化合物的神經(jīng)調(diào)節(jié)活性也可在多種動物體內(nèi)藥理模型上說明，如6-羥基多巴胺(6-OHDA)損毀成年小鼠交感神經(jīng)末梢模型。
昆明種雌性小鼠(♀)，體重18-22克，隨機分組(正常對照組，模型對照組、FK506(2mg/kg)組，本發(fā)明實施例4化合物(5mg/kg)組)，每組10只。小鼠腹腔注射(ip)6-OHDA(8mg/kg)前4h、后連續(xù)4d，皮下注射(sc)實施例4化合物，對照組皮下注射等量溶媒。末次給藥2周后，小鼠脫臼處死，迅速取兩側(cè)頜下腺稱取濕重，置于玻璃研磨器內(nèi)，同時加入含內(nèi)標物的勻漿液勻漿，2000g離心30min，取上清20μl直接注入HPLC-電化學(xué)檢測器中測定小鼠頜下腺中去甲腎上腺素(NE)含量。結(jié)果見圖3圖3所示為代表性實施例4化合物對6-OHDA所致交感神經(jīng)末梢損傷的小鼠頜下腺NE殘留量的影響。可以看出，小鼠ip 6-OHDA(8mg/kg)后，頜下腺NE的含量顯著下降，與正常對照組比較，P＜0.01。實施例4化合物(5mg/kg)提高了小鼠NE頜下腺殘留率，減輕了6-OHDA對小鼠交感神經(jīng)末梢的損毀。(##P＜0.01vs正常對照組，**P＜0.01vs模型對照組)。
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權(quán)利要求
1.式(I)所示的神經(jīng)營養(yǎng)化合物或其可藥用鹽或水合物 式中X是CH2，O，S，SO，SO2或NR3，其中R3是氫或C1～C4烷基，Y是O或S，Z是CH2，O或NR4，其中R4是氫或C1～C6烷基，R1是C1～C8直鏈或支鏈烷基，C2～C8直鏈或支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基，或Ar1，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2，R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨立選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個環(huán)的大小由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可無取代，也可被1～3個選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，取代基-SO2R1和-CYZR2處于反式構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是S，SO或SO2，Y是O，Z是O或NH，R1是芳香基團Ar1，R2是C1～C10直鏈或支鏈烷基，或C2～C10直鏈或支鏈烯基，這里的烷基或烯基鏈上可無取代，也可被下面的一個或多個基團所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或Ar2；此外，這里的烷基或烯基鏈中的部分C原子可被O或N取代，Ar1和Ar2獨立選自苯基，聯(lián)二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每個Ar1或Ar2中包含1～3個獨立選自下面的取代基氫原子，鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，取代基-SO2Ar1和-COZR1處于反式構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-纈氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-芐基)-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-環(huán)己基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對氟苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-異丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對硝基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-鄰甲氧基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對苯基苯甲酯，(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，或它們的藥用鹽或水合物。
4.一種藥物組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1-3任何一項所述的式I化合物或其藥用鹽或其水合物和可藥用載體或賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述式I化合物選自(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-纈氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸芐酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-芐基)-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-環(huán)己基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-對氟苯基-3-苯基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-異丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對硝基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-鄰甲氧基苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，(3R)-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-對苯基苯甲酯，(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺?；?]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，或它們的藥用鹽或水合物。
6.權(quán)利要求1-3任一要求的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病及由物理損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變疾病的藥物中用途。神經(jīng)紊亂病癥包括神經(jīng)退行性疾病以及由物理損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，神經(jīng)退行性疾病以及由物理損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿耳茨海默氏老年性癡呆，獲得性免疫缺陷相關(guān)的神經(jīng)病變，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)或物理刺激相關(guān)的腦損傷，各種影響中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，小腦-腦干萎縮，進行性共濟失調(diào)綜合癥，各種形式的肌營養(yǎng)不良，進行性肌萎縮，進行性延髓肌萎縮，中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)物理或外創(chuàng)性損傷，脫出椎間盤綜合癥，頸椎關(guān)節(jié)強硬，帕尼扎氏叢紊亂，胸位臂叢綜合癥，各種形式的周圍神經(jīng)病變，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝耳氏麻痹，可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種自身免疫相關(guān)性疾病，重癥肌無力，格-巴二氏綜合癥，達普宋壁虱，延髓和延髓后視神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，延髓后視神經(jīng)炎，聽力紊亂或耳鳴。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，神經(jīng)退行性疾病選自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，由物理損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)病變選自由腦或脊髓部位的物理損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的通式I的取代六元氮雜環(huán)類化合物或其可藥用鹽或水合物,式中各基團的定義如說明書中所述；包含上述化合物的藥用組合物,以及這些藥用組合物作為FK506結(jié)合蛋白酶活性抑制劑在預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病及其它由神經(jīng)損傷或相關(guān)疾病引起的神經(jīng)紊亂病癥方面的應(yīng)用。
文檔編號C07D211/96GK1422852SQ0114274
公開日2003年6月11日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者李松, 聶愛華, 沈倍奮, 王莉莉, 裴武紅, 肖軍海, 楊松成, 惲榴紅, 劉紅英, 舒翠玲, 王紅霞, 饒子和 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所