專利名稱：純西酞普蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制造公知的抗抑郁藥西酞普蘭，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的方法，特別是通過氰化物交換制備純西酞普蘭的方法。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是公知的抗抑郁藥，已在市場上銷售了幾年并具有下列結(jié)構(gòu) 它是一種選擇性、中樞作用的血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝入抑制劑，另外，據(jù)披露還顯示出治療癡呆和腦血管障礙的效果，參見EP-A-474580。
西酞普蘭首次公開在DE 2,657,013，對應(yīng)于US 4,136,193中。該專利出版物概述了由對應(yīng)5-溴代衍生物通過與氰化亞銅在適當(dāng)溶劑中起反應(yīng)制備西酞普蘭的方法。WO 001 1926和WO 0013648公開了通過5-鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0～8，與氰基進(jìn)行交換制備西酞普蘭的另一類方法。
其他方法涉及5-酰氨基或5-酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為5-氰基基團(tuán)(WO 9819513)5-酰氨基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為5-氰基基團(tuán)(WO 9819512)5-甲?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)化為5-氰基基團(tuán)(WO 9900548)5-噁唑啉基或5-噻唑啉基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為5-氰基基團(tuán)(WO 0023431)結(jié)果證明，都難以制造出要求質(zhì)量的西酞普蘭。DE 2,657,013、WO 0011926和WO 0013648的方法，如上所述，包含5-鹵素與氰基的交換，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生某些高分子量雜質(zhì)，包括不可接受數(shù)量的二聚反應(yīng)產(chǎn)物。這些雜質(zhì)難以用普通后處理程序去除，從而導(dǎo)致繁瑣和昂貴的提純加工。
因此，為在商業(yè)上有利地生產(chǎn)西酞普蘭，需要一種制備西酞普蘭的方法，其中要求能除掉氰化物交換反應(yīng)，即，5-鹵素之類與5-氰基之間的交換期間生成的雜質(zhì)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這類高分子量反應(yīng)雜質(zhì)可通過液膜蒸餾方法去除。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供一種制備通式I西酞普蘭的新方法， 其中通式(II)的化合物 其中Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，發(fā)生氰化物交換反應(yīng)，反應(yīng)中，基團(tuán)Z通過與氰化物源起反應(yīng)實現(xiàn)與氰化物的交換；生成的粗西酞普蘭產(chǎn)物任選地進(jìn)行某種初步提純，然后該粗西酞普蘭堿接受液膜蒸餾方法；獲得的西酞普蘭產(chǎn)物隨后任選地進(jìn)一步提純，然后進(jìn)行后處理并以堿或其可藥用鹽形式分離出來。
在另一個方面，本發(fā)明涉及這樣一種上述方法，其中通式II的化合物是S-對映異構(gòu)體。
在又一個方面中，本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物組合物，它包含按本發(fā)明方法制備的西酞普蘭。
按照本發(fā)明方法，氰化物交換反應(yīng)期間生成的高分子量雜質(zhì)是從粗西酞普蘭產(chǎn)物中除去的。這些高分子量雜質(zhì)的主要部分(其在氰化反應(yīng)過程中形成)是通式III和IV的反應(yīng)產(chǎn)物 除了通式III和IV的反應(yīng)產(chǎn)物之外，還有其他二聚或聚合雜質(zhì)，例如可通過在氰化物交換反應(yīng)期間生成的脫氰基-和脫甲基-西酞普蘭基團(tuán)之間的反應(yīng)生成。再者，反應(yīng)可在方便的條件下進(jìn)行。
氰化物交換反應(yīng)-當(dāng)Z是Br，可按照US 4,136,193所述，在適當(dāng)溶劑中通過與氰化亞銅的反應(yīng)來實施，-當(dāng)Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8時，可通過與氰化物源在鈀催化劑和催化數(shù)量Cu+或Zn2+的存在下進(jìn)行反應(yīng)來實施，如WO0013648所述。優(yōu)選的氰化物源是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN，其中(Ra)4代表四個可相同或不同的基團(tuán)，選自氫和直鏈或支化烷基。替代地，反應(yīng)可與Zn(CN)2在鈀催化劑存在下進(jìn)行。
鈀催化劑可以是任何合適的含Pd(O)或Pd(II)催化劑，例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。有關(guān)催化劑、反應(yīng)條件、Cu+和Zn++源之類的信息進(jìn)一步描述在WO013648中。
該鈀催化方法在Z是Br時尤其方便。
-當(dāng)Z是Cl或Br時，可與氰化物源在鎳催化劑存在下進(jìn)行，如描述在WO0011926中。優(yōu)選的氰化物源是KCN、NaCN或((Ra)4N)CN，其中(Ra)4代表四個可相同或不同的基團(tuán)，選自氫和直鏈或支化烷基。反應(yīng)可任選地在催化數(shù)量Cu+或Zn2+存在下進(jìn)行。
鎳催化劑可以是任何合適的起催化劑作用的含Ni(O)或Ni(II)絡(luò)合物，例如Ni(PPh3)3、(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl3等，并且優(yōu)選在現(xiàn)場制備它。鎳催化劑和反應(yīng)條件進(jìn)一步描述在WO0011926中。
鎳催化的方法在Z是Cl時尤其方便。
術(shù)語烷基是指支化或非支化烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
通式II的中間產(chǎn)物當(dāng)Z是溴代或氯代時，可分別由溴代-和氯代-2-苯并[c]呋喃酮來制備，如描述在DE 2,657,013，對應(yīng)于US4,136,193。該化合物，當(dāng)Z是碘代或Z是CF3-(CF2)n-SO2-O-時，可按照WO 0013648所述制備。優(yōu)選使用所含Z是Br的中間產(chǎn)物。
氰化物交換反應(yīng)以后與蒸餾之前，反應(yīng)混合物可進(jìn)行某種初步提純，例如洗滌、萃取、結(jié)晶。優(yōu)選的是，反應(yīng)混合物用含水溶劑和有機(jī)溶劑的混合物洗滌，例如用H2O/乙二胺和甲苯的混合物或者含水EDTA-溶液與甲苯的混合物，以便去除金屬鹽(來自氰化物源)，然后以堿，其是油，的形式分離生成的粗西酞普蘭。
方便的是，進(jìn)行蒸餾的粗西酞普蘭油可溶解在適當(dāng)溶劑中，即惰性有機(jī)溶劑，其在低于93℃為液態(tài)，而在蒸發(fā)器溫度下呈氣態(tài)，以避免蒸餾過程導(dǎo)致石質(zhì)產(chǎn)物的生成。優(yōu)選使用環(huán)丁砜。
液膜蒸餾方法可以是任何工業(yè)規(guī)模有用的蒸餾方法。術(shù)語“液膜蒸餾”指的是一種蒸餾方法，其中揮發(fā)性物質(zhì)從待蒸餾混合物中的蒸發(fā)是通過加熱薄膜形式的混合物而實施的。方便的蒸餾方法是短路蒸餾或薄膜層(thin film layer)蒸餾。
薄膜層蒸餾，亦可稱作刮膜蒸餾，是這樣一種方法，其中待蒸餾混合物以薄膜形式被施涂到加熱設(shè)備的表面。通常，物料是由同心地安裝在設(shè)備中的轉(zhuǎn)子或刮板涂布在加熱圓柱形蒸發(fā)器的內(nèi)壁上。餾出液一般在外部冷凝器中凝結(jié)。短路蒸餾是一種薄膜層蒸餾方法，其中安裝了一種內(nèi)冷凝器，致使蒸發(fā)表面到冷凝器之間蒸汽的路徑很短。
按照本發(fā)明方法，液膜蒸餾方法可在下列條件下實施進(jìn)料溫度高于93℃，優(yōu)選約100℃。
冷凝的餾出液溫度高于93℃，優(yōu)選約100℃。
蒸餾溫度介于200～330℃，同時壓力介于0.1～2.0毫米汞柱。確切的溫度取決于壓力，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員酌定。
喂入到蒸發(fā)器內(nèi)的粗西酞普蘭堿可溶解在適當(dāng)溶劑中，即，惰性有機(jī)溶劑，其在低于93℃為液態(tài)，而在蒸發(fā)器溫度下呈氣態(tài)。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實施方案中，采用薄膜層蒸餾方法。薄膜層蒸餾方法在一種薄膜層蒸發(fā)器中進(jìn)行，這是一個圓柱形設(shè)備，備有供傳熱介質(zhì)循環(huán)的雙層壁，以及同心安裝在圓柱體內(nèi)的軸的轉(zhuǎn)子或刮板。它具有分別供殘渣和餾出液的出口。餾出液出口通往冷凝器。按照本發(fā)明的薄膜層蒸餾可方便地在下列條件下進(jìn)行-進(jìn)料溫度高于93℃，優(yōu)選約100℃。
-冷凝的餾出液溫度高于93℃，優(yōu)選約120℃。
-蒸餾溫度，更具體地說，刮板或轉(zhuǎn)子溫度介于200～330℃，同時壓力介于0.1～2.0毫米汞柱，優(yōu)選240～270℃，此時壓力介于0.6～0.8毫米汞柱，-轉(zhuǎn)子或刮板的速度介于500～2000rpm(轉(zhuǎn)每分鐘)，具體取決于轉(zhuǎn)子和相應(yīng)地，設(shè)備尺寸。轉(zhuǎn)子越小，速度就越高。方便的轉(zhuǎn)子速度是1700～1800rpm--在較小設(shè)備中；或者700rpm--在工業(yè)規(guī)模薄膜層蒸發(fā)器中。
-喂入到蒸發(fā)器內(nèi)的粗西酞普蘭堿可溶解在適當(dāng)溶劑中，即，惰性有機(jī)溶劑，其在低于93℃為液態(tài)，而在蒸發(fā)器溫度下呈氣態(tài)。優(yōu)選使用環(huán)丁砜。
經(jīng)蒸餾獲得的西酞普蘭產(chǎn)物的進(jìn)一步提純，需要的話，可通過該西酞普蘭堿的酸/堿洗滌、結(jié)晶和重結(jié)晶(參見，荷蘭專利號1016435)和/或西酞普蘭的可藥用鹽的結(jié)晶和重結(jié)晶來完成。
西酞普蘭的可藥用鹽，例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽，可通過本領(lǐng)域已知的方法來制備。所以，可讓該堿與計算數(shù)量的酸在水混溶性溶劑如丙酮或乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過濃縮和冷卻分離出鹽，或者與過量酸在水不混溶溶劑如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，隨后自動析出鹽。按本發(fā)明方法獲得的西酞普蘭氫溴酸鹽或鹽酸鹽具有非常高的純度，優(yōu)選高于99.7％純，最優(yōu)選高于99.8％純。西酞普蘭的其他鹽，如草酸鹽，也可通過本方法獲得非常純的形式。
本發(fā)明藥物組合物可按照任何適當(dāng)方式、采取任何適當(dāng)形式給藥，例如以片劑、膠囊、粉末或糖漿形式口服，或者以普通注射用無菌溶液形式胃腸外地給藥。
本發(fā)明藥物制劑可按本領(lǐng)域傳統(tǒng)方法制備。例如，片劑可通過有效成分與普通輔助劑和/或稀釋劑的混合，隨后將該混合物放在傳統(tǒng)壓片機(jī)中壓片而制成。輔助劑或稀釋劑的例子包含玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及諸如此類。任何其他輔助劑或添加劑、著色劑、香料、防腐劑等，均可使用，只要它們與有效成分相容。
注射液可通過將有效成分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優(yōu)選無菌水中，調(diào)整溶液到要求的體積，將溶液消毒，并將其灌注到適當(dāng)安瓿瓶或管形瓶中來制備。任何本領(lǐng)域傳統(tǒng)使用的適當(dāng)添加劑均可加入，例如補(bǔ)劑(tonicity agents)、防腐劑、抗氧劑等。
最后，還發(fā)現(xiàn)，該堿可配制成非常好和穩(wěn)定的固態(tài)制劑，有良好釋放性能(參見，荷蘭專利號1016435)。
本發(fā)明將通過下面的實施例進(jìn)一步說明。
實例1粗西酞普蘭堿(5-氰基-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)phthalane)的制備Cu(I)CN(197g，2.2mol)加入到5-溴代-1-(4-氟苯基)-1-(3-甲氨基丙基)phthalane(720g，1.9mol)在環(huán)丁砜(250mL)的溶液中。反應(yīng)混合物在150℃加熱5h以后，加入環(huán)丁砜(500mL)。反應(yīng)混合物冷卻至80℃，此時，加入乙二胺(水溶液，50％w/v)。加入甲苯(2L)，于是出現(xiàn)相分離。有機(jī)相用EDTA(500mL5％w/v水溶液)和水(2×500mL)進(jìn)一步洗滌。來自有機(jī)相的揮發(fā)性物質(zhì)在真空下移出。分離出540g油狀粗西酞普蘭堿。純度約85％，通過HPLC(峰面積)測定。
實例2粗西酞普蘭通過薄膜蒸餾提純粗西酞普蘭堿(5-氰基-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)phthalane)(20kg，純度約89％，按HPLC(峰面積)和環(huán)丁砜(4L)加熱到約100℃。該熱混合物喂入到薄膜蒸餾設(shè)備中(刮膜蒸餾)，在此，刮板溫度245℃，產(chǎn)生約0.7毫米汞柱的壓力。冷凝后流出物的溫度保持在120℃，以防止游離堿的結(jié)晶。餾出液含有粗西酞普蘭(純度約96％按HPLC(峰面積))和環(huán)丁砜。
實例3上述餾出液(粗西酞普蘭堿)通過西酞普蘭游離堿的結(jié)晶實現(xiàn)進(jìn)一步提純?nèi)缟纤鲳s出液(4kg)在環(huán)境溫度下溶解在甲醇(12L)中。加入水，直至混合物保持一種”乳白“色。在該混合物中加入西酞普蘭游離堿晶體作為晶種。當(dāng)溫度降低到10℃保持2h以后，過濾分離出晶體。重復(fù)如上所述的從甲醇/水中的結(jié)晶。又經(jīng)兩次從正庚烷中的重結(jié)晶，產(chǎn)生純度約99.5％(HPLC峰面積)西酞普蘭(2.3kg)游離堿。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I西酞普蘭的方法， 其中通式(II)的化合物 其中Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，發(fā)生氰化物交換反應(yīng)，反應(yīng)中，基團(tuán)Z通過與氰化物源起反應(yīng)實現(xiàn)與氰化物的交換；生成的粗西酞普蘭產(chǎn)物任選地進(jìn)行某種初步提純，然后該粗西酞普蘭堿接受液膜蒸餾方法；獲得的西酞普蘭產(chǎn)物隨后任選地進(jìn)一步提純，然后進(jìn)行后處理并以堿或其可藥用鹽形式分離出來。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，液膜蒸餾方法是短路蒸餾或薄膜層蒸餾，優(yōu)選薄膜層蒸餾。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，粗西酞普蘭堿被溶解在適當(dāng)溶劑中，優(yōu)選在環(huán)丁砜中，然后再進(jìn)行液膜蒸餾。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其特征在于，蒸餾溫度介于200～330℃，并且壓力介于0.1～2.0毫米汞柱。
4.權(quán)利要求4的方法，其特征在于，蒸餾溫度介于240～270℃，并且壓力介于0.6～0.8毫米汞柱。
5.權(quán)利要求1～5的方法，其特征在于，Z是Br，而氰化物交換反應(yīng)是通過在適當(dāng)溶劑中與氰化亞銅起反應(yīng)實施的。
6.權(quán)利要求1～5中任何一項的方法，其特征在于，Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且氰化物交換反應(yīng)是通過與氰化物源在鈀催化劑和催化數(shù)量Cu+或Zn2+的存在下進(jìn)行反應(yīng)實施的。
7.權(quán)利要求1～5中任何一項的方法，其特征在于，Z是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且氰化物交換反應(yīng)是通過與Zn(CN)2在鈀催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)實施的。
8.權(quán)利要求8的方法，其特征在于，Z是Br。
9.權(quán)利要求1～5中任何一項的方法，其特征在于，Z是Cl或Br，并且氰化物交換反應(yīng)通過與氰化物源在鎳催化劑存在下，并優(yōu)選在催化數(shù)量Cu+或Zn2+存在下實施。
10.權(quán)利要求10的方法，其特征在于Z是Cl。
全文摘要
一種制備通式(I)西酞普蘭的方法,其中通式(II)的化合物,其中Z是碘代、溴代、氯代或CF
文檔編號C07D307/87GK1366526SQ01801127
公開日2002年8月28日 申請日期2001年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月28日
發(fā)明者A·卡斯特林, G·沃爾佩, F·斯布羅吉奧 申請人:H·隆德貝克有限公司