專利名稱：含噻托品鎓的新穎可吸入粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含噻托品鎓(TIOTROPIUM)的用于吸入的粉末制劑，其制法及其在制備治療呼吸疾病的藥物組合物，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和氣喘的藥物組合物中的使用。
背景技術(shù)：
由歐洲專利申請(qǐng)EP 418 716 A1已知噻托品鎓溴，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
噻托品鎓溴是非常有效的抗膽堿能藥且具有長效活性，其可用于治療呼吸道疾病，特別是COPD(慢性阻塞性肺病)和氣喘。所謂的噻托品鎓是指游離銨陽離子。
用以治療上述疾病，可以通過吸入而施用活性物質(zhì)。除了以定量的氣溶膠和可吸入溶液施用支氣管有效化合物，使用含活性物質(zhì)地可吸入粉末也特別重要。
使用效率特別高的活性物質(zhì)時(shí)，單次僅施用少量活性物質(zhì)就能達(dá)到所要的治療效果。這樣的情況下，活性物質(zhì)必須以適當(dāng)賦形劑稀釋以制得可吸入粉末。因?yàn)榇罅抠x形劑，可吸入粉末的性質(zhì)會(huì)因賦形劑的選擇而受影響。選用的賦形劑的顆粒度特別重要。通常，賦形劑越細(xì)，流動(dòng)性越差。但是，裝入和分成單次劑量(如制備用于粉末吸入的膠囊(吸入劑))或者患者在使用多劑量吸入器之前稱量單次劑量時(shí)，良好流動(dòng)性是高度準(zhǔn)確計(jì)量的先決條件。此外，用吸入器時(shí)，就倒空性質(zhì)而言，賦形劑的顆粒度非常重要。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)賦形劑顆粒度對(duì)用于吸入的可吸入粉末中的活性物質(zhì)部分有顯著的影響。所謂活性物質(zhì)的可吸入部分是指隨呼吸空氣吸入而輸送到深入肺支管的可吸入粉末顆粒。這里所需要的顆粒度介于1和10微米之間，優(yōu)選低于6微米。
本發(fā)明的目的是要制備含噻托品鎓的可吸入粉末，其可被準(zhǔn)確地稱量(制造商包封入各膠囊的活性物質(zhì)和粉末混合物量及通過吸入程序自各膠囊釋出和輸送至肺的活性物質(zhì)量)，各批次之間變化極微，使得活性物質(zhì)可以按高吸入比例施用。本發(fā)明的另一目的是要制備含噻托品鎓的可吸入粉末，其確保膠囊的良好倒空特性，無論患者藉助于吸入器施用(如WO 94/28958中所述者)或在活體外使用沖擊器或撞擊器進(jìn)行施用都是可以的。
噻托品鎓，特別是噻托品鎓溴，即使于相當(dāng)?shù)蛣┝恳簿哂懈忒熜У氖聦?shí)使得可吸入粉末能以高度精確計(jì)量使用。為達(dá)到治療效果所需的活性物質(zhì)在可吸入粉末中的濃度，由于劑量小粉末混合物必須高度均勻且各批膠囊的分散性變化極微。粉末混合物的均勻度和分散性質(zhì)的變化細(xì)微是關(guān)鍵的，可確保可吸入的活性物質(zhì)部分的釋放以不變的量有再現(xiàn)性且因而可使變化最小。
據(jù)此，本發(fā)明的另一目的是要制備含噻托品鎓的可吸入粉末，其特征在于高度均勻性和分散度高。本發(fā)明也提出可吸入粉末，其使得所施用的可吸入的活性物質(zhì)部分的變化性最小。
發(fā)明詳述
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)通過使用下面所述的本發(fā)明的用于吸入的粉末制劑(可吸入粉末)可完成上述目的。
據(jù)此，本發(fā)明是關(guān)于含0.04至0.8％噻托品鎓與生理可接受的賦形劑混合的可吸入粉末，其特征在于賦形劑由平均顆粒度15至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒度1至9微米的較細(xì)粒賦形劑的混合物所構(gòu)成，其中較細(xì)粒賦形劑的部分占賦形劑總量的1至20％。根據(jù)本發(fā)明，可吸入粉末中的噻托品鎓含量是0.08至0.64％，優(yōu)選0.16至0.4％。
所謂的噻托品鎓是指游離的銨陽離子。平衡離子(陰離子)可以是氯、溴、碘、甲磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或甲基硫酸根。這些陰離子中，優(yōu)選的是溴。據(jù)此，本發(fā)明優(yōu)選的可吸入粉末含有0.048至0.96％噻托品鎓溴為佳。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是含有0.096至0.77％噻托品鎓溴的可吸入粉末，最好是含有0.19至0.4％噻托品鎓溴的可吸入粉末。
含于本發(fā)明優(yōu)選的可吸入粉末中的噻托品鎓可以包括結(jié)晶期內(nèi)的溶劑分子。優(yōu)選的是，以噻托品鎓溴的水合物(最好是噻托品鎓溴一水合物)制備本發(fā)明的含噻托品鎓的可吸入粉末。據(jù)此，本發(fā)明涉及的用于吸入的粉末，含有0.05至1％噻托品鎓溴一水合物。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的是含有0.1至0.8％(0.2至0.5％最佳)噻托品鎓溴一水合物的可吸入粉末。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的優(yōu)選特征在于該賦形劑是由平均顆粒度17至50微米(20至30微米最佳)的較粗粒賦形劑和平均顆粒度2至8微米(3至7微米最佳)的較細(xì)粒賦形劑的混合物所構(gòu)成。這里所謂的平均顆粒度是指使用干分散法以激光衍射儀測(cè)得的體積分布的50％值?？晌敕勰┲械妮^細(xì)粒賦形劑的部分占賦形劑總量的3至15％，5至10％最佳。
這里所謂的百分比都是重量％。
本發(fā)明范圍內(nèi)的混合物是指通過將明確定義的組分混合在一起而得到的混合物。據(jù)此，例如由較粗粒或較細(xì)粒賦形劑構(gòu)成的賦形劑混合物，則僅代表通過較粗粒賦形劑組分和較細(xì)粒賦形劑組分混合而得的混合物。
較粗粒和較細(xì)粒賦形劑可由化學(xué)上相同或化學(xué)上不同的物質(zhì)構(gòu)成，而其中以較粗粒賦形劑和較細(xì)粒賦形劑為相同化學(xué)化合物構(gòu)成的可吸入粉末為佳。
可用于制備本發(fā)明的可吸入粉末的生理上可接受的賦形劑包括，如單糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此的混合物。優(yōu)選使用單糖或二糖，其中，使用乳糖或葡萄糖較佳，特別是它們的水合物形式。就本發(fā)明的目的，乳糖是特佳的賦形劑，乳糖一水合物是最佳的。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可以使用例如由儲(chǔ)槽以定量器取用單次劑量的吸入器(如根據(jù)US 4570630 A)或其他設(shè)備(如根據(jù)DE 32 25 685 A)進(jìn)行施用。優(yōu)選情況下，本發(fā)明的可吸入粉末可封入膠囊中(制成所謂的吸入劑)，其可用于如WO 94/28958所述的吸入器。
根據(jù)上述優(yōu)選應(yīng)用，本發(fā)明的可吸入粉末可封入膠囊(吸入劑)中，建議在每個(gè)膠囊中充填3至10毫克(以4至6毫克為佳)的可吸入粉末。這些將含有1.2至80微克噻托品鎓。優(yōu)選每個(gè)膠囊充填4至6毫克可吸入粉末，每個(gè)膠囊的噻托品鎓含量介于1.6和48微克之間，更好是在3.2和38.4微克之間，6.4和24微克之間最佳。例如，含18微克噻托品鎓相當(dāng)于含約21.7微克噻托品鎓溴。
因此，本發(fā)明含3至10毫克吸入粉末的膠囊其噻托品鎓溴量?jī)?yōu)選為1.4和96.3微克之間。每個(gè)膠囊充填4至6毫克可吸入粉末時(shí)(此為較佳情況)，各膠囊的噻托品鎓溴含量是1.9至57.8微克，以3.9至46.2微克為佳，7.7至28.9微克最佳。例如，含有21.7微克噻托品鎓溴相當(dāng)于含有約22.5微克噻托品鎓溴一水合物。
因此，含3至10毫克可吸入粉末的膠囊中的噻托品鎓溴一水合物含量以1.5至100微克為優(yōu)選。優(yōu)選的每個(gè)膠囊充填4至6毫克可吸入粉末時(shí)，各膠囊的噻托品鎓溴一水合物含量為2和60微克之間，以4和48微克之間為佳，介于8和30微克之間最佳。
就本發(fā)明的目的，本發(fā)明的可吸入粉末的特征在于單次劑量準(zhǔn)確度的一致性高。是在＜8％范圍內(nèi)，以＜6％為佳，＜4％最佳。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可通過下面所述的方法得到。稱量起始物后，首先制備由限定比例的較粗粒賦形劑和較細(xì)粒賦形劑而制得賦形劑混合物。之后，由賦形劑混合物和活性物質(zhì)制得根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末。可吸入粉末如在適當(dāng)吸入器中使用吸入劑給藥時(shí)，則在制得可吸入粉末后制備充填了粉末的膠囊。
下面所述的制法中，上述組分用量是上述本發(fā)明的可吸入粉末組合物中所述重量。根據(jù)本發(fā)明的用于吸入粉末的制備使較粗粒賦形劑與較細(xì)粒賦形劑混合，然后使所得賦形劑混合物與活性物質(zhì)混合。為制備賦形劑混合物，將較粗粒和較細(xì)粒賦形劑量于適宜的混合容器中。兩種組分的加入優(yōu)選使用篩目大小為0.1至2毫米(以0.3至1毫米為佳，0.3至0.6毫米最佳)的造粒篩網(wǎng)進(jìn)行。優(yōu)選的是，先放置較粗粒賦形劑，之后將較細(xì)粒賦形劑添加至混合容器中。在混合期間內(nèi)，兩種組分優(yōu)選以分批加入，先放置一些較粗粒賦形劑，之后交替地添加較細(xì)粒和較粗粒賦形劑。特別優(yōu)選的方式是兩種組分以交替層的形式篩入賦形劑混合物。這兩種組分以分別交替地篩入15至45層為好，各20至40層最好。兩種賦形劑的混合可在仍添加兩種組分時(shí)進(jìn)行。但優(yōu)選是，兩種組分以層方式篩入后，僅混合一次。
制得賦形劑混合物后，賦形劑混合物和活性物質(zhì)置于適當(dāng)?shù)幕旌先萜髦?。所用活性物質(zhì)的平均顆粒度是0.5至10微米，以1至6微米為佳，2至5微米最佳。這兩種組分優(yōu)選是使用篩目大小為0.1至2毫米(以0.3至1毫米為佳，0.3至0.6毫米最佳)的造粒篩網(wǎng)添加為佳。優(yōu)選的是，先放置賦形劑混合物，然后將活性物質(zhì)加至混合容器中。此混合期間內(nèi)，兩種組分優(yōu)選是以分批加入。特別優(yōu)選的方式是在制備賦形劑混合物時(shí)使兩種組分以交替層方式篩入。這兩種組分以交替25至65層篩入為佳，30至60層更佳。賦形劑混合物與活性物質(zhì)的混合可于仍添加兩種組分時(shí)進(jìn)行。但優(yōu)選的是，兩種組分以層式篩入后，僅混合一次。
藉此而得的粉末混合物可視情況而再一次或多次使用造粒篩，之后再進(jìn)行另一混合程序。
本發(fā)明的一個(gè)目的是關(guān)于含噻托品鎓的可吸入粉末，其可按上述方法得到。
就本發(fā)明的目的，所謂的活性物質(zhì)是使用噻托品鎓。根據(jù)本發(fā)明，所謂的噻托品鎓是游離銨陽離子，它相當(dāng)于鹽形式的噻托品鎓(噻托品鎓鹽)，其含有陰離子作為平衡離子。屬本發(fā)明范圍內(nèi)的噻托品鎓鹽是除了噻托品鎓以外，含有氯、溴、碘、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸或甲基硫酸作為平衡離子(陰離子)的化合物。就本發(fā)明的目的，所有噻托品鎓鹽中優(yōu)選的是噻托品鎓溴。本發(fā)明范圍內(nèi)的噻托品鎓溴是指噻托品鎓溴的所有可能的非晶狀和晶狀變型。這些可以包括，如結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的溶劑分子。噻托品鎓溴的所有晶體變型中，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選包含水(水合物)。就本發(fā)明的目的，特別優(yōu)選的是使用噻托品鎓溴一水合物。
欲制備根據(jù)本發(fā)明的制劑，首先，噻托品鎓必須制成可用于藥用目的的形式。這里，優(yōu)選是噻托品鎓溴(其可如EP 418 716 A1所述方法制得)是用另一結(jié)晶步驟。視所選用反應(yīng)條件和溶劑而得到不同晶體變型。這些變型可通過DSC(示差掃描量熱法)區(qū)分。下表列出噻托品鎓溴因溶劑而定的不同晶體變型的熔點(diǎn)(以DSC測(cè)定)。
甲醇 228℃
乙醇 227℃
乙醇/水 229℃
水230℃
異丙醇229℃
丙酮 225℃
乙酸乙酯 228℃
四氫呋喃 228℃
已經(jīng)證實(shí)噻托品鎓溴一水合物特別適用于制造本發(fā)明的配合物。噻托品鎓溴一水合物的DSC圖有兩個(gè)特征訊號(hào)。第一個(gè)相當(dāng)寬的吸熱訊號(hào)在50-120℃之間，基于噻托品鎓溴一水合物的脫水反應(yīng)而形成無水形式。第二個(gè)相當(dāng)窄的吸熱極大峰位于230±5℃，其為物質(zhì)熔點(diǎn)。使用Mettler DSC 821得到這些數(shù)據(jù)并以Mettler STAR軟件評(píng)估。這些數(shù)據(jù)和前面附表中所列的其他值都以10K/分鐘加熱速率得到。
以下實(shí)施例用以說明本發(fā)明，但不使本發(fā)明的范圍限制于實(shí)施例。
起始物
以下實(shí)施例中，乳糖一水合物(200M)作為較粗粒賦形劑。它可得自，如DMV International公司，5460 Veghel/NL，產(chǎn)品名稱是Pharmatose 200M。
以下實(shí)施例中，乳糖一水合物(5μ)作為較細(xì)粒賦形劑。其可通過傳統(tǒng)方法(微細(xì)化)而得自乳糖一水合物200M。乳糖一水合物200M可得自，如DMV International公司，5460 Veghel/NL，產(chǎn)品名稱是Pharmatose 200M。
噻托品鎓溴一水合物的制備
在適當(dāng)反應(yīng)槽中，將15.0公斤噻托品鎓溴加至25.7公斤水中。加熱混合物至80-90℃，于保持該溫度下攪拌直到形成透明溶液?；钚蕴?0.8公斤)以水潤濕，懸浮于4.4公斤水中，將該混合物加至含噻托品鎓溴的溶液中并以4.3公斤水漂洗。由此得到的混合物于80-90℃攪拌至少15分鐘，之后經(jīng)熱濾器過濾，濾入已預(yù)熱至夾套溫度達(dá)70℃的設(shè)備中。此濾器以8.6公斤水洗滌。設(shè)備的內(nèi)容物以每20分鐘3-5℃速率冷卻至20-25℃。設(shè)備以冷水進(jìn)一步冷卻至10-15℃，經(jīng)攪拌至少一小時(shí)而完成結(jié)晶作用。使用抽氣干燥器分離晶體，分離的晶體漿狀物以9升冷水(10-15℃)和冷丙酮(10-15℃)清洗。得到的晶體在氮?dú)饬髦杏?5℃下干燥2小時(shí)。
產(chǎn)量13.4公斤噻托品鎓溴一水合物(86％理論值)
由此所得的晶狀的噻托品鎓溴一水合物通過已知方法的微粉化，使活性物質(zhì)的平均顆粒度符合本發(fā)明的規(guī)定。
測(cè)定本發(fā)明配合物中的各種成分的平均顆粒度的方法如下。
A)測(cè)定細(xì)粒乳糖的顆粒度
測(cè)定設(shè)備和調(diào)節(jié)
根據(jù)制造商的使用手冊(cè)操作此設(shè)備。
測(cè)定設(shè)備 HELOS激光衍射光譜儀(Sympatec)
分散單元 RODOS配備有抽氣漏斗的干式分散器(Sympatec)
樣品量100毫克以上
產(chǎn)物進(jìn)料 Vibri振動(dòng)槽，Sympatec公司
振動(dòng)槽頻率40提高至100％
樣品輸入時(shí)間 1至15秒鐘(100毫克時(shí))
焦距 100毫米(測(cè)定范圍0.9-175微米)
測(cè)定時(shí)間 約15秒鐘(100毫克時(shí))
循環(huán)時(shí)間 20毫秒
開始/終了于 1％于槽28
分散用氣體壓縮空氣
壓力 3巴
負(fù)壓 最大
評(píng)估法HRLD
樣品制備/產(chǎn)物輸出
至少100毫克試驗(yàn)物質(zhì)稱在卡片上。使用另一卡片將所有較大的集聚物加以粉碎。之后將粉末小心地撒在振動(dòng)槽前半段(離前端邊緣約1cm)。開始測(cè)定后，振動(dòng)槽頻率由約40％改變至100％(直到測(cè)定終了)。樣品完全輸入的時(shí)間是10至15秒鐘。
B)測(cè)定微細(xì)化的噻托品鎓溴一水合物的顆粒度
測(cè)定設(shè)備和調(diào)節(jié)
根據(jù)制造商的使用手冊(cè)操作此設(shè)備。
測(cè)定設(shè)備 激光衍射光譜儀(HELOS)，Sympatec
分散單元 RODOS配備抽氣漏斗的干式分散器(Sympatec)
樣品量 50-400毫克
產(chǎn)物進(jìn)料 Vibri振動(dòng)槽，Sympatec公司
振動(dòng)槽頻率 40提高至100％
樣品輸入時(shí)間 15至25秒鐘(200毫克時(shí))
焦距 100毫米(測(cè)定范圍0.9-175微米)
測(cè)定時(shí)間 約15秒鐘(200毫克時(shí))
循環(huán)時(shí)間 20毫秒
開始/終了于1％于槽28
分散用氣體 壓縮空氣
壓力 3巴
負(fù)壓 最大
評(píng)估法 HRLD
樣品制備/產(chǎn)物輸出
約200毫克試驗(yàn)物質(zhì)稱在卡片上。使用另一卡片將所有較大集聚物加以粉碎。之后將粉末小心地撒在振動(dòng)槽前半段(離前端邊緣約1cm)。開始測(cè)定后，振動(dòng)槽頻率由約40％改變至100％(直到測(cè)定終了)。盡可能地使樣品持續(xù)輸入。但是，產(chǎn)物量不應(yīng)大于無法達(dá)到足夠分散度的量。就200毫克樣品而言，整個(gè)樣品輸入的時(shí)間是約15至25秒鐘。
C)測(cè)定乳糖200M的顆粒度
測(cè)定設(shè)備和調(diào)節(jié)
根據(jù)制造商的使用手冊(cè)操作此設(shè)備。
測(cè)定設(shè)備 激光衍射光譜儀(HELOS)，Sympatec
分散單元 RODOS配備抽氣漏斗的干式分散器(Sympatec)
樣品量500毫克
產(chǎn)物進(jìn)料 Vibri振動(dòng)槽，Sympatec公司
振動(dòng)槽頻率18提高至100％
焦距(1) 200毫米(測(cè)定范圍1.8-350微米)
焦距(2) 500毫米(測(cè)定范圍4.5-875微米)
測(cè)定時(shí)間 10秒鐘
循環(huán)時(shí)間 10毫秒
開始/終了于1％于槽19
壓力 3巴
負(fù)壓 最大
評(píng)估法 HRLD
樣品制備/產(chǎn)物輸出
約500毫克試驗(yàn)物質(zhì)稱在卡片上。使用另一卡片將所有較大的集聚物加以粉碎。之后將粉末移至振動(dòng)槽的漏斗。振動(dòng)槽和漏斗間的距離設(shè)定為1.2至1.4毫米。開始測(cè)定之后，振動(dòng)槽的振幅定位由0提高至40％，直到停止連續(xù)產(chǎn)物流為止。之后振幅降至約18％。測(cè)定終點(diǎn)的振幅提高至100％。
設(shè)備
下列機(jī)械和設(shè)備可用于制備本發(fā)明的可吸入粉末。
混合容器或粉末混合器Rhonradmischer 200L；型號(hào)DFW80N-4；Engelsmann公司，D-67059 Ludwigshafen制造。
造粒篩Quadro Comil；型號(hào)197-S；Joisten & Kettenbaum公司，D-51429 Bergisch-Gladbach制造。
實(shí)施例1
1.1賦形劑混合物
31.82公斤用于吸入的乳糖一水合物(200M)作為較粗粒賦形劑組分。1.68公斤乳糖一水合物(5μm)作為較細(xì)粒賦形劑組分。所得的33.5公斤賦形劑混合物中，較細(xì)粒賦形劑組分部分是5％。
約0.8至1.2公斤用于吸入的乳糖一水合物(200M)通過適當(dāng)?shù)暮Y目大小為0.5毫米的造粒篩加至適當(dāng)混合容器中。之后，篩入以0.05至0.07公斤為一批的乳糖一水合物(5μm)及以0.8至1.2公斤為一批的用于吸入的乳糖一水合物(200M)的交替層。用于吸入的乳糖一水合物(200M)和乳糖一水合物(5μm)分別添加31和30層(允許誤差為±6層)。
之后使篩入的成份混合(于900rpm混合)。
1.2最終混合物
要制備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物(1.1)和0.13公斤微細(xì)化的噻托品鎓溴一水合物。所得33.0公斤可吸入粉末中的活性物質(zhì)含量是0.4％。
約1.1至1.7公斤賦形劑混合物(1.1)通過適當(dāng)?shù)暮Y目大小為0.5毫米的造粒篩加至適當(dāng)混合容器中。之后，交替篩入以約0.003公斤為一批的噻托品鎓溴一水合物及以0.6至0.8公斤為一批的賦形劑混合物(1.1)。此賦形劑混合物和活性物質(zhì)分別添加46或45層(允許誤差是±9層)。
之后使篩入的成份混合(于900rpm混合)。最終混合物再通過造粒篩兩次，然后混合(于900rpm混合)。
實(shí)施例2
使用按實(shí)施例1得到的混合物制得組成如下的吸入用膠囊(吸入劑)
噻托品鎓溴一水合物 0.0225毫克
乳糖一水合物(200M) 5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm) 0.2750毫克
硬膠囊 49.0毫克
總計(jì) 54.5毫克
實(shí)施例3
吸入用膠囊組成如下
噻托品鎓溴一水合物 0.0225毫克
乳糖一水合物(200M) 4.9275毫克
乳糖一水合物(5μm) 0.5500毫克
硬膠囊 49.0毫克
總計(jì) 54.5毫克
制備此膠囊所需的可吸入粉末以類似于實(shí)施例1的方式獲得。
實(shí)施例4
吸入用膠囊組成如下
噻托品鎓溴一水合物 0.0225毫克
乳糖一水合物(200M) 5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm) 0.2750毫克
聚乙烯膠囊 100.0毫克
總計(jì) 105.50毫克
制備此膠囊所須的可吸入粉末以類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行。
就本發(fā)明的目的，平均顆粒度是指顆粒度小于或等于指定值的體積分布圖中的50％顆粒處的值，其單位是微米。以激光衍射/干式分散法測(cè)定顆粒度分布的總分布。
權(quán)利要求
1.一種含0.04至0.8％噻托品鎓與生理可接受的賦形劑混合的可吸入粉末，其特征在于賦形劑由平均顆粒度15至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒度1至9微米的較細(xì)粒賦形劑的混合物所構(gòu)成，較細(xì)粒賦形劑量占賦形劑總量的1至20％。
2.如權(quán)利要求1的可吸入粉末，其特征在于，噻托品鎓以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽形式存在。
3.如權(quán)利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，其含有0.048和0.96％之間的噻托品鎓溴。
4.如權(quán)利要求1、2或3的可吸入粉末，其特征在于，其含有0.05和1％之間的噻托品鎓溴一水合物。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的可吸入粉末，其特征在于，賦形劑由平均顆粒度17至50微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒度2至8微米的較細(xì)粒賦形劑的混合物所構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5的可吸入粉末，其特征在于，較細(xì)粒賦形劑的含量占賦形劑總量的3至15％。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的可吸入粉末，其特征在于，所用噻托品鎓鹽的平均顆粒度是0.5至10微米。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于，作為賦形劑使用單糖、雙糖、寡糖和多糖、多元醇、鹽或這些賦形劑彼此的混合物。
9.如權(quán)利要求8的可吸入粉末，其特征在于，作為賦形劑，使用葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣或這些賦形劑彼此的混合物。
10.如權(quán)利要求9的可吸入粉末，其特征在于，作為賦形劑使用葡萄糖或乳糖或這些賦形劑彼此的混合物。
11.一種用于制備權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的吸入用粉末的方法，其特征在于在第一步中，較粗粒賦形劑與較細(xì)粒賦形劑混合，在后續(xù)步驟中，將由此得到的賦形劑混合物與噻托品鎓鹽混合。
12.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的可吸入粉末，其可按權(quán)利要求11的方法制得。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)或12的可吸入粉末的用途，它可用作藥物制劑。
14.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)或12的可吸入粉末的用途，它可用于制備治療疾病的藥物組合物，在該疾病中噻托品鎓鹽可提供療效。
15.如權(quán)利要求14的用途，其用以制備用于治療氣喘或COPD的藥物組合物。
16.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)或12的可吸入粉末的用途，它用于制造膠囊(吸入劑)。
17.一種膠囊(吸入劑)，其特征在于，其含有3至10毫克權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)或12的用于吸入的粉末。
18.如權(quán)利要求17的膠囊(吸入劑)，其特征在于，其含有1.2和80微克之間的噻托品鎓。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于含噻托品鎓(TIOTROPIUM)的用于吸入的粉末制劑，其制法及其用于制備治療呼吸疾病的藥物組合物，特別是用于治療COPD(慢性阻塞性肺病)和氣喘的藥物組合物方面的用途。
文檔編號(hào)C07D451/12GK1392795SQ01803098
公開日2003年1月22日 申請(qǐng)日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月12日
發(fā)明者卡羅琳·貝克托爾德-彼得斯, 邁克爾·沃爾茲, 喬格·伯克, 羅爾夫·多爾 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪公司