專利名稱：作為加壓素激動(dòng)劑的稠合氮雜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為肽激素加壓素的新的化學(xué)實(shí)體。它們可以減少腎的排尿量，因此它們可用于治療以多尿癥為特征的某些人類疾病。它們也可以用于控制小便失禁和出血機(jī)能紊亂。
除了其抗利尿作用外，去氨加壓素還被用于增加血中被稱為因子VIII和馮威勒布蘭特(von Willebrand)因子的凝固蛋白的濃度。在臨床上，該種作用使得去氨加壓素可用于治療A型血友病和馮威勒布蘭特疾病。本發(fā)明的非肽激動(dòng)劑也具有類似的應(yīng)用。
p是2或3；和x是0、1或2。
本發(fā)明進(jìn)一步包含混有這些加壓素激動(dòng)劑的藥物組合物，該組合物在中樞性尿崩癥、夜間遺尿以及夜尿癥的治療中特別有用。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明包含如通式1所定義的N-芐基氨基甲酰吡咯烷衍生物。 在該分子式中，A代表通式2-7中之一的二環(huán)或三環(huán)氮雜基團(tuán)。 A1、A4、A7和A10代表選自亞甲基(-CH2-)、氧(-O-)和被取代的氮(-NR8-)的二價(jià)基團(tuán)。A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15代表N原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)。A5可以代表一個(gè)共價(jià)鍵，在這種情況下A6代表一個(gè)硫原子(-S-)，包含這樣兩個(gè)基團(tuán)的環(huán)是一個(gè)噻吩環(huán)。另外一種情況是A5可以代表-N＝CH-基團(tuán)，A6代表一個(gè)共價(jià)鍵，包含這樣兩個(gè)基團(tuán)的環(huán)是一個(gè)吡啶環(huán)。A8和A12代表-NH-或硫原子(-S-)。A16和A17代表二價(jià)基團(tuán)。二者可以都是亞甲基(-CH2-)或一個(gè)是亞甲基而另一個(gè)選自羥基亞甲基(-CH(OH)-)、二氟亞甲基(-CF2-)、氧(-O-)、取代的(-NR8-)和硫或氧化硫(-S-、-SO-、或-SO2-)。
V1和V2可以都是氫、甲氧基或氟，或假如一個(gè)為氫時(shí)，另一個(gè)選自溴、氯、氟、羥基、低級烷氧基、芐氧基、苯氧基、酰氧基、疊氮基、氨基、芐氨基和酰胺基(Br、Cl、F、OH、O-低級烷基、OBn、OPh、O-?；H2、NHBn和NH-酰基)，或V1和V2一起可以代表一個(gè)氧原子，這樣的片段CV1V2是一個(gè)羰基(C＝O)。V1和V2也可以是亞乙基或亞丙基二氧或二硫鏈(-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-，-S(CH2)2S-，-S(CH2)3S-)，這樣的CV1V2是1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二噁烷、1，3-二硫戊環(huán)或1，3-二噻烷環(huán)(dithiane ring)。
W1是氧或硫原子。
X1和X2都是氫，或者一起代表一個(gè)氧或硫原子，這樣的片段CX1X2是羰基或硫代羰基(C＝O或C＝S)。
Y是基團(tuán)-OR5或基團(tuán)-NR6R7。
Z代表硫原子或基團(tuán)-CH＝CH-，代表硫原子時(shí)包含該原子的環(huán)為噻吩環(huán)，代表-CH＝CH-時(shí)包含該原子的環(huán)為苯環(huán)。
R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立地選自氫、低級烷基、低級烷基氧和鹵素氟、氯以及溴。
R5可以是氫原子或低級烷基。
R6和R7可以分別獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，或它們一起可以形成一個(gè)有3到6個(gè)亞甲基的鏈，該鏈與和它們相連的氮原子相結(jié)合，形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷，哌啶或全氫化氮雜環(huán)。
R8可以是氫或低級烷基。
在本公開文本中，術(shù)語“低級烷基”指的是有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基以及環(huán)烷基。例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、新戊基和環(huán)己基都在術(shù)語低級烷基的范圍之內(nèi)。術(shù)語“?；敝傅氖堑图壨榛驶?，如乙?；⑿挛祯；h(huán)丙基羰基等。甲?；脖徽J(rèn)為是一種酰基基團(tuán)。
通式1中的某些化合物可以與酸或堿形成鹽。例如包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的化合物可以與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、檸檬酸以及苯甲酸形成加合鹽(addition salts)。含有酸性基團(tuán)的化合物可以與堿形成鹽。該種鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、三乙銨鹽以及四乙銨鹽。此外，同時(shí)擁有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的化合物可以形成內(nèi)鹽(兩性離子(zwiterions))。這些鹽都是可藥用鹽，它們都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通式1的化合物都有至少一個(gè)立體中心(一個(gè)四面體碳原子有四個(gè)不同的取代基)，因此可以以光學(xué)異構(gòu)體如對映異構(gòu)體以及非對映異構(gòu)體的形式存在。這樣的異構(gòu)體及其混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，A是如通式2所示的基團(tuán)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是如通式3所示的基團(tuán)。在本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是如通式4所示的基團(tuán)。在本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是如通式5所示的基團(tuán)。在本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是如通式6所示的基團(tuán)。
在本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是如通式7所示的基團(tuán)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是四氫-1-苯并氮雜-1-基基團(tuán)，即如通式7所示的基團(tuán)，其中Z是-CH＝CH-，且A16和A17都是亞甲基。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R2中的一個(gè)是氯或甲基，另外一個(gè)是氫，R3和R4也都是氫。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，V1和V2中的一個(gè)是甲氧基或芐氧基，另外一個(gè)是氫。
在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1和X2一起代表一個(gè)氧原子，且Y是-NR6R7。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案是這些結(jié)合了兩個(gè)或更多個(gè)上述優(yōu)選特征的方案。
本發(fā)明仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案是如通式8所示的化合物。
在通式8中，W1、R5和R6的定義同通式1中的定義相同。Ra和Rb中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是氯或甲基。Rc是甲基或芐基。
本發(fā)明仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案是如通式8A所示的化合物，其中表明了其立體化學(xué)。 本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是如通式1所示的化合物，其中V1和V2都是氫。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1和X2一起是氧原子且Y是NR6R7。仍然是更優(yōu)選的實(shí)施方案的是如通式9所示的化合物。 在通式9中，W1、R5和R6的定義同通式1中的定義相同。Ra和Rb中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是氯或甲基。
甚至更優(yōu)選的是如通式9A的化合物，其中表明了其立體化學(xué)。 本發(fā)明中個(gè)別優(yōu)選的化合物包括(但不限于)如下的化合物1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-芐氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基-氨基甲酰氨基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫酰胺。
本發(fā)明的化合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的一般方法來進(jìn)行制備。通式1的化合物可以被認(rèn)為是由三個(gè)相連接的片段(A-C)所組成。 這三個(gè)片段一般是分別制備，然后在后面的合成步驟中結(jié)合在一起。各種基團(tuán)(R1-R4、V1、V2、X1、X2等等)的一些例子可能在該組合中不能互容，因此需要使用保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)的使用在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的(見例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1981)。需要保護(hù)的特定基團(tuán)有胺(酰胺或氨基甲酸酯保護(hù))、醇(以酯或醚保護(hù))以及羧酸(以酯保護(hù))。以便于討論的觀點(diǎn)而言，可以假定這些保護(hù)基團(tuán)是按需要設(shè)置的了。
片段A、B和C可經(jīng)過兩種策略結(jié)合在一起以給出分子式1的化合物。在第一種策略中，片段A和B相互連接給出相應(yīng)的片斷AB，然后將該片段與片段C相結(jié)合。在第二種策略中，片段B和C相互連接給出相應(yīng)的BC，然后該片段再與片段A相結(jié)合。在片段A與片段B以及片段B與片段C縮合過程中包含的化學(xué)過程在任何一個(gè)策略中都是相同的。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用于小規(guī)模生產(chǎn)和制備有選擇的化合物時(shí)，第一種策略更為靈活。雖然如此，在大規(guī)模制備所選擇的化合物時(shí)第二種策略可能更為有利。
片段AB的形成 在這里，{A}和{B}分別代表了片段A和B的部分結(jié)構(gòu)。通過羧酸與胺的縮合反應(yīng)形成酰胺是眾所周知的。一般而言是在存在縮合劑的條件下，將酸和胺在非質(zhì)子溶劑中混合，其中所說的非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，其中所說的縮合劑如碳二亞胺(例如“水溶性碳二亞胺”，它是N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)或活性的磷衍生物(例如“BOP”，它是(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽)。該反應(yīng)可以任選地被叔胺如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶所催化。除此之外的另一種方法是，羧酸可以被轉(zhuǎn)換成一種更具反應(yīng)活性的衍生物，如酰氯。然后用該種衍生物與如上所描述的胺反應(yīng)，但并不需要縮合劑。
片段BC的形成 在片段B和C之間形成脲或硫脲鍵可以通過將與片段B相對應(yīng)的伯胺與碳酸衍生物反應(yīng)形成氨基甲酸衍生物中間體而很容易地完成，其中所說的碳酸衍生物如phogene(其中上述LG是氯)或羰基二咪唑(其中LG是1-咪唑基)。當(dāng)W1是硫而不是氧時(shí)，使用二氯硫化碳或硫代羰基二咪唑。該反應(yīng)一般在存在叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的情況下在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，其中所說的非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。在經(jīng)過足夠的時(shí)間形成中間體后，向反應(yīng)混合物中加入與片段C相應(yīng)的仲胺。不需要將氨基甲酸酯衍生物中間體分離出來。
作為該過程的一種變化形式，可以將與片段B和C相應(yīng)的胺的加入順序顛倒過來，這樣就由仲胺形成了氨基甲酸酯衍生物，隨后再加入伯胺。
總的來說，合成本發(fā)明的化合物需要下述中間體i)對于片段A 這些通式中的稠合氮雜可以用以下文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法來進(jìn)行制備Aranapakam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald等，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois等，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro等，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto等，Tet.Lett.24，1983，4711；和公開號為WO99/06403的國際專利申請。
它們中的一些已經(jīng)商品化。ii)對于片段B 由于伯胺和羧酸基團(tuán)不相容，所以它們必須被分別形成并被保護(hù)起來。取代的苯甲酸是眾所周知的，羧酸一般用其甲基醚的形式來進(jìn)行保護(hù)。伯胺可以用相應(yīng)的腈(通過還原)和醇(通過用氮親核試劑取代)來加工獲得。最好的方法視取代基R1-R4的性質(zhì)而定。iii)對于片段C 這種類型的吡咯烷衍生物是根據(jù)文獻(xiàn)中所描述的方法進(jìn)行制備的。例如參見Dugave等，Tet.Lett.39，1998，1169；Petrillo等，J.Med.Chem.31，1988，1148；和Smith等，J.Med.Chem.31，1988，875。
所定義的立體化學(xué)的脯氨酸和羥脯氨酸衍生物是商業(yè)化的物質(zhì)，且是方便的起始材料。
本發(fā)明進(jìn)一步包含藥物組合物，該組合物包括至少一種上述化合物作為活性組分。該組合物也可以包含如解痙劑或鉀通道阻滯劑之類的第二種藥理學(xué)物質(zhì)，在現(xiàn)有技術(shù)中已知這些物質(zhì)可以改善膀胱功能紊亂。優(yōu)選地，該組合物僅僅包括一種活性組分。該組合物可以包括選自粘合劑、填充劑、分散劑、溶劑、穩(wěn)定劑等的賦形劑，這些賦形劑在現(xiàn)有技術(shù)中都是已知的。
使用的賦形劑取決于想要得到的制劑的性質(zhì)，該制劑的性質(zhì)又取決于想要給藥的途徑?？梢钥诜o藥、經(jīng)粘膜給藥(transmucosal)(如舌下給藥、頰給藥、鼻內(nèi)給藥、陰道給藥以及直腸給藥)、經(jīng)皮給藥或注射給藥(如皮下注射、肌肉注射和靜脈注射)。一般優(yōu)選口服給藥。對口服給藥而言，制劑應(yīng)當(dāng)是片劑或膠囊劑。其它的制劑包括干粉末劑、溶液劑、混懸劑、栓劑等等。
另一方面，本發(fā)明是一種治療或控制某種人類生理功能紊亂的方法。該方法包括給需要這種治療的病人使用有效劑量的藥物組合物，該組合物包含如前所述的化合物作為活性組分。該化合物可以通過減少尿的產(chǎn)生量而起作用，所以本發(fā)明的方法可用于尿量增加是疾病主要因素的所有情況中。該化合物也可以增加被稱為因子VIII和馮威勒布蘭特因子的血凝固蛋白的生成量，因此可用于治療出血紊亂。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是尿崩癥。這是一種由于機(jī)體不能產(chǎn)生和分泌生理活性加壓素，從而導(dǎo)致水的重新攝取被大量減少而尿量大量增加而引起的疾病。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是夜間遺尿。該疾病被定義為當(dāng)病人睡覺時(shí)膀胱排空。該種情況主要影響兒童，包含了大量的病原學(xué)因素。
在另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是夜尿癥。該疾病被定義為在夜間有豐富的尿產(chǎn)生需要病人起床排空膀胱。該種情況也是大量因素作用的結(jié)果。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是失禁。該種情況部分地是以減少膀胱容量和控制能力為特征，且除非頻繁排空膀胱，否則會(huì)出現(xiàn)無意識的排尿行為。失禁被分為兩種情況，壓迫性(stress)失禁和驅(qū)動(dòng)性失禁(urge incontinence)。認(rèn)為該種疾病包含了大量的病原學(xué)因素。為了使失禁的病人保持幾個(gè)小時(shí)的干燥(如多至四個(gè)小時(shí))，本發(fā)明的治療在延遲膀胱排空(“排泄延遲”)(“voiding postponement”)的需要方面尤其有用。這種排空延遲也可以用于非失禁群體，例如對于被迫留在延長時(shí)間的會(huì)議上的人。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是A型血友病或馮威勒布蘭特疾病。在該種疾病中因子VIII或馮威勒布蘭特因子的產(chǎn)生被減少，病人遭受持續(xù)的出血。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物在外科手術(shù)(包括牙科外科手術(shù))前被給藥以增加血液的凝固性，從而減少周圍操作(peri-operative)的血液損失。
本發(fā)明組合物的給藥一般在醫(yī)師的控制下使用。醫(yī)師會(huì)考慮病人的身體狀況和治療目標(biāo)而決定該組合物的給藥劑量和服用方案。對于成年尿崩癥病人而言，典型的劑量可為每天50mg到1g的活性化合物，可視為一天一片或最多至四片藥物片劑。對于除口服給藥之外的其它給藥途徑而言，由于非口服途徑可能是治療物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的更為有效的途徑，所以化合物的數(shù)量將被減少。例如治療A型血友病和馮威勒布蘭特疾病的化合物的量可能高于治療尿崩癥所需的化合物的量。
現(xiàn)在用一些非限制性的實(shí)施例對上面的概述進(jìn)行進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例縮寫本文使用如下的縮寫。Ac 乙?；鵄IBN偶氮-二-(異丁腈)Bn 芐基BOC 叔丁氧基羰基(Butyloxycarbonyl)(BOC)2O二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate)DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯IPA 異丙醇iPr 異丙基M.S.質(zhì)譜Me 甲基NBS N-溴代丁二酰亞胺pet.ether 石油醚，沸點(diǎn)在60-80℃的餾分Ph 苯基tBu 叔丁基THF 四氫呋喃WSCDI 水溶性碳二亞胺中間體的制備與片段A和C相應(yīng)的反應(yīng)物可以從商業(yè)上獲得或用除在特定實(shí)施例中詳細(xì)描述的方法之外的已公開的方法進(jìn)行制備。
與片段B相關(guān)的反應(yīng)物的制備如下所述。實(shí)施例A3-氯-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸 A1.3-氯-4-溴甲基苯甲酸甲酯向3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)在四氯化碳(50ml)的溶液中加入NBS(5.8g，32.0mol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)。將混合物攪拌下回流18小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，然后真空濃縮。將殘余物在硅膠上(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 0∶100至5∶95)用快速柱層析法進(jìn)行純化；收率5.96g(84％)。A2.3-氯-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯甲酸向氨水在乙醇(170ml)中的飽和溶液中加入由實(shí)施例A1獲得的3-氯-4-溴甲基苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空下濃縮。將殘余物用乙醚研制，然后將白色結(jié)晶生成物過濾，用更多的乙醚洗滌。向該固體的水溶液(100ml)中加入(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)的二噁烷溶液(100ml)和氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)的水溶液(100ml)。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在真空下濃縮。將水性殘余物用檸檬酸酸化，然后用氯仿/IPA萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮得到白色固體；收率2.8g(67％)。實(shí)施例R3-甲基-4-氰基苯甲酸 在-78℃，氮?dú)猸h(huán)境下向2-甲基-4-溴芐腈(2.0g，10.2mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加2.5M的正丁基鋰(4.48ml，11.2mmol)溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后傾倒入在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)中。使混合物升溫到室溫。向其中加入水(200ml)，然后用乙醚對混合物進(jìn)行萃取(3次)。向水層中加入濃鹽酸進(jìn)行酸化然后用氯仿進(jìn)行萃取(3次)。將合并的氯仿萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到白色固體；收率1.2g(73％)。實(shí)施例C2-甲基-4-氰基苯甲酸 3-甲基-4-溴芐腈(2.0g，10.2mmol)根據(jù)實(shí)施例B的方法反應(yīng)得到黃色固體，該固體用己烷研制，然后過濾；收率0.96g(59％)。
將與片段A、B和C相關(guān)的試劑結(jié)合，給出如下詳細(xì)描述的特定實(shí)施例。實(shí)施例11-(2-甲基-4-(2，3，45-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺 1A.2-甲基-4-((2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜)-1-羰基)芐腈向2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(0.80g，5.44mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入3-甲基-4-氰基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.60g，5.95mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.73g，5.95mmol)和WSCDI(1.24g，6.48mmol)。將混合物在回流下攪拌18小時(shí)，然后冷卻，在真空下蒸發(fā)干燥將殘余物在EtOAc和1MKHSO4中進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后在真空下濃縮。在硅膠上對粗品用快速柱層析進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc∶pet.ether 30∶70)；收率1.10g(70％)。1B.1-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜鹽酸鹽向?qū)嵤├?A的氰基苯并氮雜(1.10g，3.79mmol)在甲醇(50ml)中的脫氣溶液中加入濃鹽酸(0.98ml，11.3mmol)和10％碳鈀(palladiumon carbon)(0.80g)。通過在室溫下攪拌5小時(shí)脫氫氣。用才利特(celite)襯墊過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)；收率1.23g(98％)。1C.1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺在氮?dú)夥諊?，向?qū)嵤├?B的胺(0.10g，0.302mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入N，N-二異丙基乙胺(43mg，0.332mmol)和羰基二咪唑(0.074g，0.453mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。向其中加入脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(0.107g，0.756mmol)在DMF(1ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?6小時(shí)。真空下將溶劑除去，在硅膠上對粗品用快速柱層析進(jìn)行純化(洗脫劑甲醇∶二氯甲烷5∶95)；收率0.115g(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.55(1H，m)，1.74-2.10(3H，m)，2.11(3H，s)，2.17-2.35(1H，m)，2.60-2.82(2H，m)，2.86(3H，s)，2.90-3.14(2H，m)，3.05(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝14.9 & 7.2Hz)，3.40-3.53(1H，m)，3.64-3.84(1H，m)，4.03-4.19(1H，m)，4.29-4.42(1H，m)，4.55-4.68(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，4.85-4.98(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，6.75-6.89(2H，m)，6.91-7.06(3H，m)，7.16(1H，d，J＝6.5Hz)，7.93-8.03(1H，m)ppm。M.S.計(jì)算值m/e＝462.26；實(shí)測值[M+H]+＝463.2實(shí)施例2(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺 2A.L-反式-4-羥基脯氨酸-N，N-二甲基酰胺鹽酸鹽向BOC-羥脯氨酸(2.99g，13.89mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入N，N-二異丙基乙基胺(3.7ml，21.24mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.74g，14.24mmol)、鹽酸二甲胺(1.72g，21.09mmol)和WSCDI(3.17g，16.68mmol)。將混合物在室溫下攪拌30小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，然后用0.3的MKHSO4、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，在真空下濃縮得到無色的膠狀物。將粗品重新溶解于4N的HCl/二噁烷(50ml)中，室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空下濃縮。殘余物與甲苯和乙醚共沸得到白色固體；收率0.45g(17％)。2B.(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺將實(shí)施例1B的胺(0.10g，0.302mmol)與實(shí)施例2A的胺(0.153mg，0.785mmol)按照實(shí)施例1C的方法進(jìn)行反應(yīng)。在硅膠上對產(chǎn)物用快速柱層析進(jìn)行純化(洗脫劑氯仿∶甲醇∶醋酸95∶4∶1)；收率0.95g(66％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(2H，m)，1.85-2.00(3H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.10(3H，s)，2.80-3.10(3H，m)，2.85(3H，s)，3.00(3H，s)，3.40-3.30(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.65-3.95(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.30-4.55(1H，m)，4.91(1H，t，J＝7.7Hz)，5.15-5.30(1H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.55-6.65(1H，m)，6.85-7.50(5H，m)ppm。M.S.計(jì)算值m/e＝478.26；實(shí)測值[M+H]+＝479.2實(shí)施例3-116用類似的方法制備下表所列的其它實(shí)施例。

實(shí)施例117體外生物學(xué)特性本發(fā)明的化合物是選擇性V2受體激動(dòng)劑。在標(biāo)準(zhǔn)放射性配體置換試驗(yàn)中，所有化合物對V2受體的K1值都低于10μM。實(shí)施例118體內(nèi)生物學(xué)特性Brattleboro大鼠是被認(rèn)可的加壓素缺陷模型(見綜述FD Grant，“加壓素缺陷的生殖模型”，Exp.Physiol.85，203S-209S，2000)。該動(dòng)物不分泌加壓素，所以產(chǎn)生大量的稀釋尿。用本發(fā)明的化合物對Brattleboro大鼠進(jìn)行給藥(在甲基纖維素中0.1-10mg/kg p.o.)。收集每小時(shí)的尿，將其容積與對照動(dòng)物進(jìn)行比較。在實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)物自由進(jìn)食進(jìn)水。有代表性的結(jié)果見下表。用去氨加壓素的結(jié)果作為對照。
實(shí)施例119用于片劑的藥物組合物用如下的方法制備含有100mg作為活性成分的實(shí)施例1的化合物的片劑實(shí)施例1的化合物 200.0g玉米淀粉71.0g羥丙基纖維素18.0g羧甲基纖維素鈣 13.0g硬脂酸鎂3.0g乳糖195.0g總重500.0g將上述物質(zhì)混合，壓片，得到2000片片重為250mg的片劑，每片包含100mg實(shí)施例5的化合物。
前面的實(shí)施例表明落在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物易于使用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)技術(shù)來進(jìn)行制備，且這些化合物有所預(yù)期的V2受體激動(dòng)劑的生物學(xué)性質(zhì)。更特別的是，該化合物在加壓素缺陷的動(dòng)物模型中是強(qiáng)效的抗利尿劑。因此，很顯然它們可以用于治療目前能用去氨加壓素治療的人類疾病，如中樞性尿崩癥、夜間遺尿和夜尿癥。這進(jìn)一步表明抗利尿劑去氨加壓素可以用于某種類型的小便失禁。這些論據(jù)也適用于本發(fā)明的化合物。
去氨加壓素也可用于治療某些凝血功能紊亂。有很好的證據(jù)表明該作用也是通過V2受體而實(shí)現(xiàn)的(參見例如JE Kaufmann等，“涉及V2受體和cAMP的加壓素誘導(dǎo)的馮威勒布蘭特因子從內(nèi)皮細(xì)胞的分泌”，J.Clin.Invest.106，107-116，2000；A Bernat等，“在有意識的狗體內(nèi)的DDAVP誘導(dǎo)的止血因子的釋放的V2受體拮抗作用”，J.Pharmacol.Exp.Ther.282，597-602，1997)，因此，可以預(yù)期本發(fā)明的化合物是一種有用的前凝血質(zhì)。
本發(fā)明的范圍用下面的權(quán)利要求進(jìn)一步的進(jìn)行限定。
權(quán)利要求
1.一種通式1的化合物或其可藥用的鹽， 其中A是選自通式2至7的二環(huán)或三環(huán)氮雜衍生物 A1、A4、A7和A10分別獨(dú)立地選自CH2、O和NR8；A2、A3、A9、A11、A13、A14和A15分別獨(dú)立地選自CH和N；A5是共價(jià)鍵且A6是S，或A5是N＝CH且A6是共價(jià)鍵；A8和A12分別獨(dú)立地選自NH和S；A16和A17都是CH2，或A16和A17中一個(gè)是CH2，另一個(gè)選自CH(OH)、CF2、O、SOx、以及NR8，V1和V2都是H、OMe或F，或V1和V2中的一個(gè)是OH、OMe、OBn、OPh、O-?；?、Br、Cl、F、N3、NH2、NHBn或NH-酰基，另一個(gè)是H，或V1和V2一起是＝O、-S(CH2)pS-或-O(CH2)PO-；W1是O或S；X1和X2都是H，或一起是＝O或＝S；Y是OR5或NR6R7；Z是S或-CH＝CH-；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、低級烷基、低級烷氧基、F、Cl和Br；R5選自H和低級烷基；R6和R7獨(dú)立地選自H和低級烷基，或一起是-(CH2)n-；R8是H或低級烷基；n＝3、4、5或6；p是2或3；和x是0、1或2。
2.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式2所示的基團(tuán)。
3.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式3所示的基團(tuán)。
4.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式4所示的基團(tuán)。
5.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式5所示的基團(tuán)。
6.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式6所示的基團(tuán)。
7.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式7所示的基團(tuán)。
8.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求7任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是如通式7所示的基團(tuán)，Z是-CH＝CH-且A16和A17都是-CH2-。
9.一種如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2中一個(gè)是Cl或Me，另一個(gè)是H，且R3和R4都是H。
10.一種如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中V1和V2中的一個(gè)是OMe或OBn，另一個(gè)是H。
11.一種如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中X1和X2一起是＝O，且Y是NR6R7。
12.一種如權(quán)利要求1或7至11中任一項(xiàng)所述的組合物或其可藥用的鹽，它是 其中W1是O或S；Ra和Rb中的一個(gè)是Cl或甲基，另一個(gè)是H；Rc是甲基或芐基；R6和R7分別獨(dú)立地選自H和低級烷基，或一起是-(CH2)n-；和n是3、4、5或6。
13.一種如權(quán)利要求1或7至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，它是 其中W1是O或S；Ra和Rb中的一個(gè)是Cl或甲基，另一個(gè)是H；Rc是甲基或芐基；R6和R7獨(dú)立地選自H和低級烷基，或一起是-(CH2)n-；和n是3、4、5或6。
14.一種如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中V1和V2都是H。
15.一種如權(quán)利要求14所述的化合物或其可藥用的鹽，其中X1和X2一起是＝O且Y是NR6R7。
16.一種如權(quán)利要求1或7至9或14或15中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，它是 其中W1是O或S；Ra和Rb中的一個(gè)是Cl或甲基，另一個(gè)是H；R6和R7獨(dú)立地選自H和低級烷基，或一起是-(CH2)n-；和n是3、4、5或6。
17.一種如權(quán)利要求1或7至9或14至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，它是 其中W1是O或S；Ra和Rb中的一個(gè)是Cl或甲基，另一個(gè)是H；R6和R7獨(dú)立地選自H和低級烷基，或一起是-(CH2)n-；和n是3、4、5或6。
18.一種如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其可藥用的鹽，該化合物選自1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-羥基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(3-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-芐氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-4-甲氧基-1-(3-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基羰基)芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，(4R)-1-(2-氯-4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，和(4R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c](1，4)苯并二氮雜-10-基羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-N，N-二甲基硫酰胺。
19.一種如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的組合物或其可藥用的鹽的作為藥物組合物的組分的應(yīng)用。
20.一種如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的組合物或其可藥用的鹽的作為治療物質(zhì)用于治療夜間遺尿、夜尿癥、由于中樞性尿崩癥而導(dǎo)致的多尿癥、小便失禁以及出血紊亂的應(yīng)用。
21.一種藥物組合物，該組合物所包含的活性成分選自如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的鹽。
22.一種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，該組合物用于多尿癥的治療。
23.一種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，該組合物用于控制小便失禁。
24.一種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，該組合物用于排空延遲。
25.一種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，該組合物用于出血紊亂的治療。
26.一種治療夜間遺尿、夜尿癥和中樞性尿崩癥的方法，該方法包括給需要這種治療的病人使用有效量的權(quán)利要求21的組合物。
27.一種控制小便失禁的方法，該方法包括給需要這種治療的病人使用有效量的權(quán)利要求21的組合物。
28.一種如權(quán)利要求27所述的治療方法，其中的治療導(dǎo)致排空延遲。
29.一種治療出血紊亂的方法。該方法包括給需要這種治療的病人使用有效量的權(quán)利要求21的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了如通式(1)的新型化合物，其中A是二環(huán)或三環(huán)氮雜衍生物，V
文檔編號C07D487/04GK1392875SQ0180313
公開日2003年1月22日 申請日期2001年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月5日
發(fā)明者D·M·阿施沃斯, G·R·W·皮特, P·哈德遜, C·M·耶, R·J·弗蘭克林 申請人:費(fèi)林股份公司