專(zhuān)利名稱(chēng)：萊因佐里得－Ⅱ型晶體的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參引無(wú)。
背景技術(shù)：
1.本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的領(lǐng)域涉及一種已知化合物，萊因佐里得(linezolid)的新晶形，該化合物在藥學(xué)上被用作抗細(xì)菌劑。
2.相關(guān)技術(shù)的描述美國(guó)專(zhuān)利US 5688792公開(kāi)了一種抗細(xì)菌劑萊因佐里得及其制備方法。實(shí)施例5給出了所產(chǎn)生的萊因佐里得的mp為181.1-182.5℃。
還有許多其它涉及制備萊因佐里得的方法的公開(kāi)文獻(xiàn)。醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med，Chem).39(3)，673-9(1996)將萊因佐里得報(bào)導(dǎo)為“由乙酸乙酯和己烷結(jié)晶的…白色晶體，m.p.為181.1-182.5℃”。它還指出IR光譜為“3284，3092，1753，1728，1649，1565，1519，1447，1435”。
四面體通訊(Tetrahedron Lett).40(26)，4855(1999)公開(kāi)了萊因佐里得及其制備方法，然而，該文獻(xiàn)沒(méi)有指出所制備的萊因佐里得的熔解溫度或IR光譜。
美國(guó)專(zhuān)利US 5837870(PCT/US97/03458的國(guó)際公開(kāi)WO97/37980)公開(kāi)了一種制備萊因佐里得的方法。在實(shí)施例18中描述了萊因佐里得，而沒(méi)有指出所制備的萊因佐里得的熔解溫度和IR光譜。
PCT/US98/20934的國(guó)際公開(kāi)WO99/24393公開(kāi)了一種制備萊因佐里得的方法。在實(shí)施例8，9和12中描述了萊因佐里得，而沒(méi)有指出所制備的萊因佐里得的熔解溫度和IR光譜。
為了支持NDA申請(qǐng)而被用于臨床試驗(yàn)的萊因佐里得的形式是II型。
本發(fā)明的概述本發(fā)明所公開(kāi)的是一種(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體，其具有下列粉末X-射線衍射光譜d-間距()二-θ角(°)相對(duì)強(qiáng)度(％)12.44 7.10 29.26 9.54 96.37 13.8866.22 14.23245.48 16.1835.28 16.791005.01 17.6924.57 19.4144.50 19.6924.45 19.9364.11 21.61153.97 22.39233.89 22.8443.78 23.5273.68 24.1613.52 25.28133.34 26.6613.30 27.0133.21 27.771還公開(kāi)了(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體，具有以下一種象礦物油研糊一樣的紅外(IR)光譜3364，1748，1675，1537，1517，1445，1410，1401，1358，1329，1287，1274，1253，1237，1221，1145，1130，1123，1116，1078，1066，1049，907，852和758cm-1.cm-1。
還公開(kāi)了一種制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體的方法，該方法包括(1)生產(chǎn)對(duì)映體純度大于98％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(2)在低于大約80℃的溫度下將對(duì)映體純度大于98％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺混合在一種溶劑或溶劑混合物中，和(3)從所述溶劑中分離(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體。
本發(fā)明的詳細(xì)描述萊因佐里得，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是一種已知的藥學(xué)上有效的抗細(xì)菌劑，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US5688792(實(shí)施例5)。萊因佐里得可通過(guò)口服來(lái)進(jìn)行使用或以無(wú)菌溶液的形式通過(guò)IV來(lái)進(jìn)行使用。
最初產(chǎn)生的萊因佐里得是I型晶形。II型的IR光譜、X-射線粉末衍射光譜和熔點(diǎn)不同于I型。
一旦萊因佐里得被合成出來(lái)，就能通過(guò)采用高對(duì)映體純度的萊因佐里得制備出II型晶體。優(yōu)選的是萊因佐里得的對(duì)映體純度高于98％，更優(yōu)選的是萊因佐里得的對(duì)映體純度高于99％，并且更進(jìn)一步優(yōu)選的是萊因佐里得的對(duì)映體純度是99.5％。被用來(lái)形成II型晶體的對(duì)映體純度高于98％的萊因佐里得既可以是溶液的形式也可以是一種固體。固體或溶液形式的萊因佐里得原料與一種選自下列一組溶劑中的溶劑進(jìn)行混合水，乙腈，氯仿，二氯甲烷，甲苯，R1-OH，其中R1是C1-C6烷基，
R1-CO-R2，其中R2是C1-C6烷基或被1至3各個(gè)R1取代的苯基，其中R1如以上定義，R1-CO-O-R2，其中R2是C1-C6烷基并且R1如以上定義，R1-O-R2，其中R2是C1-C6烷基并且R1如以上定義。優(yōu)選的是所述溶劑選自水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙基醚或甲基-叔-丁基醚。更優(yōu)選的是所述溶劑是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或異丙醇。最優(yōu)選的是所述溶劑是乙酸乙酯。
在低于80℃的溫度下攪拌萊因佐里得在溶劑中的混合物直到形成II型晶體并且其它形式的晶體(如I型晶體)消失。優(yōu)選地在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下將萊因佐里得溶解在乙酸乙酯中。將該混合物冷卻到大約70℃。用II型晶體對(duì)所述混合物進(jìn)行種晶以便有利于結(jié)晶。優(yōu)選地將所述固體產(chǎn)物冷卻并在約45℃至約60℃的溫度下攪拌所述固體產(chǎn)物直到所述固體只由II型晶體組成。最優(yōu)選的是在約55℃的溫度下維持所述漿液。優(yōu)選地將萊因佐里得與溶劑混合至少10分鐘，更優(yōu)選20分鐘，并且最優(yōu)選地將萊因佐里得與溶劑混合至少30分鐘。所述時(shí)間和溫度隨所選擇的溶劑而變化。對(duì)于乙酸乙酯優(yōu)選的是混合時(shí)間不少于60分鐘。
可以將所述晶體漿液進(jìn)一步冷卻以便提高產(chǎn)率，并且可以分離出II型固體產(chǎn)物?？梢赃M(jìn)一步冷卻和攪拌所述混合物。其它可以被采用的有利于結(jié)晶的方法包括但不限于冷卻、通過(guò)蒸發(fā)或蒸餾進(jìn)行的濃縮，或通過(guò)添加其它溶劑。
所述晶體通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)進(jìn)行分離。
在低于85℃的溫度下II型晶體是最穩(wěn)定的形式。優(yōu)選地采用R對(duì)映體少于0.2％的萊因佐里得原料以便降低或消除兩種對(duì)映體的假外消旋的固體溶液的形成，該假外消旋的固體溶液即使在低于85℃的溫度下也傾向于結(jié)晶成I型固體。
萊因佐里得被用作一種抗細(xì)菌劑對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的，例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US 5688792。
定義和慣例下述定義和解釋針對(duì)包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)在內(nèi)的本申請(qǐng)文件的全文中使用的術(shù)語(yǔ)。
定義萊因佐里得是指(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 所有溫度都是攝氏溫度。
IR是指紅外光譜。
藥學(xué)上可接受的是指從藥理學(xué)/毒理學(xué)的角度出發(fā)可被患者接受的，而從物理學(xué)/化學(xué)的角度出發(fā)可被制藥化學(xué)工作者接受的那些與組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者的接受程度和生物可利用性有關(guān)的特性/物質(zhì)。
當(dāng)使用兩種溶劑時(shí)，所用溶劑的比例是體積/體積(v/v)。
當(dāng)使用一種固體在一種溶劑中的溶解性時(shí)，所述固體相對(duì)所述溶劑的比例是重量/體積(wt/v)。
術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基的含義是1至6個(gè)碳原子的烷基及其可能存在的異構(gòu)體。
實(shí)施例不需要進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，確信本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員就能按照上述內(nèi)容最大程度地實(shí)施本發(fā)明。下列詳細(xì)的實(shí)施例描述了如何制備各種化合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的各種方法并且應(yīng)被理解為只是說(shuō)明性質(zhì)的而無(wú)論如何都不是對(duì)上述公開(kāi)內(nèi)容的限制。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將能迅速準(zhǔn)確識(shí)別反應(yīng)物和反應(yīng)條件和技術(shù)方面的變化。實(shí)施例1萊因佐里得的II型晶體的制備對(duì)映異構(gòu)體純度高于99.8％且R對(duì)映體低于0.2％的萊因佐里得(1.99克)與乙酸乙酯(100mL)進(jìn)行混合。將燒瓶塞住并在溫控油浴中通過(guò)不斷的攪拌加熱到65℃。所述萊因佐里得完全溶解后將所述混合物再攪拌10分鐘。將所述燒瓶中的溫度維持在55℃并打開(kāi)所述燒瓶的一個(gè)瓶頸以使所述溶劑緩慢蒸發(fā)。將氮?dú)饬鬏p輕吹過(guò)打開(kāi)的瓶頸來(lái)加速蒸發(fā)。固體從溶液中自然地沉淀出來(lái)而所述體積大約減少了初始體積的25％。在將混合物維持在55℃的情況下將所述燒瓶密封并混合90分鐘。然后在攪拌的情況下將所述混合物冷卻到大約23℃。利用一個(gè)多孔玻璃漏斗通過(guò)真空過(guò)濾分離所述固體以便得到晶體形式的萊因佐里得。粉末X-射線衍射分析結(jié)果表明所述固體是II型萊因佐里得晶體。
權(quán)利要求
1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體，其具有下列粉末X-射線衍射光譜d-間距()二-θ角(°)相對(duì)強(qiáng)度(％)12.44 7.10 29.26 9.54 96.37 13.88 66.22 14.23 245.48 16.18 35.28 16.79 1005.01 17.69 24.57 19.41 44.50 19.69 24.45 19.93 64.11 21.61 153.97 22.39 233.89 22.84 43.78 23.52 73.68 24.16 13.52 25.28 133.34 26.66 13.30 27.01 33.21 27.77 1
2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體，其具有一種象礦物油研糊一樣的紅外(IR)光譜3364，1748，1675，1537，1517，1445，1410，1401，1358，1329，1287，1274，1253，1237，1221，1145，1130，1123，1116，1078，1066，1049，907，852和758cm-1.
3.一種制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體的方法，其包括(1)生產(chǎn)對(duì)映體純度大于98％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(2)在低于大約80℃的溫度下將對(duì)映體純度大于98％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺混合在一種溶劑或溶劑混合物中，和(3)從所述溶劑中分離(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的“II型”晶體。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述對(duì)映體純度大于99％。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述對(duì)映體純度大于99.5％。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶劑選自下列一組化學(xué)分子式的化合物水，乙腈，氯仿，二氯甲烷，甲苯，R1-OH，其中R1是C1-C6烷基，R1-CO-R2，其中R2是C1-C6烷基或被1至3個(gè)R1取代的苯基，其中R1如以上定義，R1-CO-O-R2，其中R2是C1-C6烷基并且R1如以上定義，R1-O-R2，其中R2是C1-C6烷基并且R1如以上定義。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑選自下列一組溶劑水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙基醚或甲基-叔-丁基醚。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑選自下列一組溶劑乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或異丙醇。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。
10.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在所述溶劑或溶劑混合物中至少混合10分鐘。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在所述溶劑或溶劑混合物中至少混合20分鐘。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述萊因佐里得在所述溶劑或溶劑混合物中至少混合30分鐘。
13.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溫度小于約75℃。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述溫度為約45℃至約60℃。
15.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在與一種溶劑或溶劑混合物混合之前被以固體的形式分離出來(lái)。
16.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在與一種溶劑或溶劑混合物混合之前被保持在溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種被用作抗細(xì)菌劑的已知化合物萊因佐里得的新型晶形(II型晶體)。
文檔編號(hào)C07D413/10GK1394207SQ01803448
公開(kāi)日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月2日
發(fā)明者M·S·伯格倫 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司