專利名稱：3－羥基吡啶甲酸衍生物的制備方法
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本發(fā)明涉及制備3-羥基吡啶甲酸衍生物，更具體地說是3位被氧原子取代、4位被任選地取代的吡啶甲酸衍生物的制備方法。
在文獻(xiàn)中，特別是專利申請(qǐng)WO-A-99/11127和Kuzo Shibata等著的出版物(抗生素雜志(The Journal of Antibiotics)，51(12)，(1998)，1113-1116)可已知這類對(duì)植物的植物病原體真菌具有殺真菌性質(zhì)的3-羥基吡啶甲酸衍生物。
但是，所提出的制備方法不可以得到4-位取代的3-羥基吡啶甲酸衍生物。特別是這些出版物揭示的化合物都來自于天然化合物的麝香發(fā)酵而得到。
JP-11228542和EP-A-0 690 061的專利申請(qǐng)出版物中也可了解到其它3-羥基吡啶酰胺衍生物。其中提供的制備方法并不能得到本申請(qǐng)中所有的衍生物。
因此，本發(fā)明涉及制備通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物的新方法 其中·n代表0或1，·Q1選自氧原子或硫原子、基團(tuán)NR1或N-NR4R5，·Q2選自O(shè)R2或SR3，或是-NR4R5，或者·Q1和Q2可一起形成含2-3個(gè)氧和/或氮原子的5-7元環(huán)，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素或烷基或鹵代烷基的取代基所取代，·Z選自氫原子，氰基或烷基，烯丙基、芳基，芳烷基，炔丙基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基，炔基，氰基烷基，鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基羰基氨基烷基，烷氧基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基，?；?，硫?；檠趸虼驶?，N-烷氨基硫代羰基，N，N-二烷氨基硫代羰基，烷基亞硫酰基，鹵代烷基亞硫?；榛酋；u代烷基磺?；檠趸酋；被酋；?，N-烷氨基磺酰基，N，N-二烷氨基磺?；?，芳基亞硫?；?，芳基磺?；?，芳氧基磺?；琋-芳氨基磺?；?，N，N-二芳氨基磺?；騈，N-芳烷基氨基磺?；?；·Y選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基(thiocyanato)，疊氮基，氰基或五氟磺?；?，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫酰基，鹵代烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，鹵代烷基磺酰基或烷氧基磺?；h(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-烷氨基羰基氨基，N，N-二烷氨基羰基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰氨基烷基，硫代?；被?，烷氧基硫代羰基氨基，N-烷氨基硫代羰基氨基，N，N-二烷氨基硫代羰基氨基，N，N-芳烷基氨基羰基氨基，N-烷基亞硫酰基氨基，N-烷基磺?；被?，N-烷基(烷基磺?；?氨基，N-芳基亞硫?；被?，N-芳基磺?；被?，N-烷氧基磺?；被?，N-烷氧基亞硫?；被?，N-鹵代烷氧基亞硫酰基氨基，N-鹵代烷氧基磺?；被?，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，N-芳基氨基羰基氨基，N，N-二芳基氨基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳氧基硫代羰基氨基，N-芳基氨基硫代羰基氨基，N，N-二芳基氨基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，?；然?，氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基羰基，N-芳基氨基甲?；?，N，N-二芳基氨基甲?；?，芳氧基羰基或N，N-芳烷基氨基甲酰基和下式的亞氨基
·X1和X2相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基，疊氮基，氰基或五氟磺?；?，或烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫?；u代烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；?，或者·X1和X2也可連接在一起，形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，它們可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧、氮或磷的雜原子，·R2和R3是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自有1-12個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基或?；?，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷基氧基羰基(3-oxetanyloxycarbonyl)，和N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲?；?，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，鹵代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，鹵代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的選自芳基、芳烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基的基團(tuán)，和/或基團(tuán)-T-R8，或·R1，R4，R5，R6和R7是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自氫原子，任選取代的有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基或?；趸?，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧雜環(huán)丁烷基氧基羰基，N-烷基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；?，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，鹵代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，鹵代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或選自任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基，和/或基團(tuán)-T-R8，或·一方面R4和R5，或另一方面R6和R7可連接在一起，形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧、氮和磷的雜原子，
·T代表選自-(CH2)m-的直接鍵(direct bond)或二價(jià)基團(tuán)(m代表1-12的值，限制包括，所述的基團(tuán)可任選地被中斷或用一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子結(jié)束)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亞硫?；?-SO-)，磺?；?-SO2-)，氧基磺?；?-O-SO2-)，磺?；趸?-SO2-O-)，氧基亞硫?；?-O-SO-)，亞硫?；趸?-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR9-，-NR9O-，-ONR9-，-N＝N-，-NR9-NR10-，-NR9-S-，-NR9-SO-，-NR9-SO2-，-S-NR9-，-SO-NR9-，-SO2-NR9-，-CO-NR9-O-或-O-NR9-CO-基團(tuán)，·R8選自氫原子和芳基或雜環(huán)基，·R9和R10是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基，疊氮基，氰基或五氟磺?；屯榛?，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫酰基，鹵代烷基亞硫酰基，烷基磺?；u代烷基磺?；蛲檠趸酋；?br> 以及上述定義的式(I)化合物任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物。
上述定義的式(I)化合物的互變異構(gòu)形式也包含于本發(fā)明中。由互變異構(gòu)形式，理解“雜環(huán)的互變異構(gòu)化，高等雜環(huán)化學(xué)(The Tautomerism ofHeterocycles，Advances in Heterocyclic Chemistry)，補(bǔ)充1″中描述的所有異構(gòu)形式。J.Elguero，C.Martin，A.R.Katritsky和P Linda著，AcademicPress出版，紐約，1976，1-4頁。
所用的術(shù)語具有下列含義·鹵原子表示氟、氯、溴或碘原子，·烷基及包括這些烷基的基團(tuán)(烷氧基、烷基羰基或?；?除了有相反的說明外，其直鏈或支鏈中包括1-6個(gè)碳原子，它們可任選地被取代，·鹵代烷基、烷氧基和鹵代環(huán)烷基可包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子，·環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子，且任選地被取代，·烯基和炔基，以及包括這類的基團(tuán)，除非有相反的說明外，在其直鏈或支鏈中包含2-6個(gè)碳原子，它們可任選地被取代，
·?；硎就榛驶颦h(huán)烷基羰基，除非有相反的說明外，烷基部分含有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷基部分含有3-6個(gè)碳原子，且可被任選地取代，·烯基表示二價(jià)-(CH2)m-基團(tuán)，其中m代表等于1、2、3、4、5或6的整數(shù)，·在“芳基”和“芳基烷基”中的術(shù)語“芳基”表示任選地被取代的苯基或萘基，·在“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”中的“雜環(huán)烷基”表示可任選地被取代的4-10元飽和、部分不飽和或不飽和環(huán)，它們含有一個(gè)相同或不同的或多個(gè)選自氮、氧、硫、硅或磷的雜原子，·當(dāng)氨基被雙取代，兩個(gè)取代基是相同或不同的，或可與它們帶有的氮原子一起形成飽和、部分不飽和或不飽和、總共含5或6個(gè)原子的含氮雜環(huán)，·當(dāng)氨基甲?；请p取代時(shí)，兩個(gè)取代基是相同或不同的，或可與它們帶有的氮原子一起形成飽和、部分不飽和或不飽和、總共含5或6個(gè)原子的含氮雜環(huán)，·除非有相反的說明，限定有機(jī)基團(tuán)的表述“任選地取代”可用于不同的基團(tuán)，表示不同的基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)變化，本發(fā)明涉及制備如上面定義的通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，式(I)中·X1和X2各自代表氫原子，·其他另一個(gè)取代基的定義同上，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)變化，本發(fā)明涉及制備如上面定義的通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，式(I)中·Q1選自氧和硫原子，·其他取代基的定義同上，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾乎異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的第三變化，本發(fā)明涉及如上定義的通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，式(I)中
·Z選自烷基和氫原子或能提供氫的可斷裂基團(tuán)，例如，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，N-烷基氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，?；被榛?，?；虼；?，氰基烷基，烷氧基硫代羰基，N-烷基氨基硫代羰基，N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；て渌〈亩x同上，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾乎異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)變化涉及制備如上定義通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，式(I)中·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基、氰基或五氟磺?；⑼榛?、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、烷基亞硫?；?、鹵代烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；?、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·其他取代基的定義同上，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾乎異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)變化，本發(fā)明涉及制備通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，式(I)中·Q2代表基團(tuán)-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烯基或炔基，和選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)(它們可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代)，和/或-T-R8，·其他取代基的定義同上，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾乎異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法。
更具體的是，本發(fā)明涉及制備通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，以及所述式(I)化合物的任選的N-氧化物、幾乎異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法，式(I)化合物具有下列單獨(dú)或組合的特征·X1和X2各自代表氫原子，·Z選自烷基和氫原子或能提供氫的可斷裂基團(tuán)，例如，烷氧基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、?；被榛?、?；?、硫代?；⑶杌榛?、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；?，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基，氰基或五氟磺?；?，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，烷基亞硫?；?，鹵代烷基亞硫酰基，烷基磺?；?，鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；?，氨基，和N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·Q1選自氧原子和硫原子，·Q2代表基團(tuán)-NR4R5.其中R4代表氫原子，R5選自有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烯基和炔基，以及選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基(它們被任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基團(tuán)-T-R8，·其他取代基的定義同上。
更具體的是，本發(fā)明涉及制備通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物以及上述定義的式(I)化合物任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法，式(I)中·X1和X2各自獨(dú)立地是氫原子，·Z選自烷基和氫原子或能提供氫的可斷裂的基團(tuán)，例如，烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、酰氨基烷基、?；?、硫酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；?，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基、氰基或五氟磺?；⑼榛?、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、烷基亞硫?；?、鹵代烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基或烷氧基磺?；被?、和N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·Q1選自氧原子和硫原子，·Q2代表基團(tuán)-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自任選取代的有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烯基和炔基，和選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基(它們被任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基團(tuán)-T-R8，·其他取代基的定義同上。
更具體的是，本發(fā)明涉及制備通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物以及上述定義的式(I)化合物任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法，式(I)中·X1和X2各自獨(dú)立地是氫原子，·Z選自烷基和氫原子或能提供氫的可斷裂的基團(tuán)，例如，烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、硫?；⑶杌榛?、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；?，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、疊氮基、烷氧基、烷硫基和烷基磺?；?，以及氨基、-NHCOR10和-NHCSR10、基團(tuán)，·Q1代表氧原子，·Q2代表基團(tuán)-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基(它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基團(tuán)-T-R8，·其他取代基的定義同上。
在本文中，術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，術(shù)語“芳基烷基”表示苯基烷基或萘基烷基，更具體的是芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。應(yīng)當(dāng)明白，這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)基烷基”的定義是相似的，應(yīng)理解為，“雜環(huán)基”表示飽和、部分不飽和或不飽和的、含有4-10個(gè)包括至少一個(gè)選自氮、氧、硫、硅和磷的環(huán)中原子的單環(huán)或雙環(huán)。
更具體的是，術(shù)語“雜環(huán)”表示下列環(huán)(i)到(v)·下式(i)所述的五元環(huán) 其中B1，B2，B3，B4中的每個(gè)基團(tuán)選自碳、氮、氧和硫原子，結(jié)果所述的列舉物包括0-3個(gè)碳原子，0-1個(gè)硫原子，0-1個(gè)氧原子和0-4個(gè)氮原子；·下式(ii)所述的六元環(huán) 其中D1，D2，D3，D4，D5中的每個(gè)基團(tuán)選自碳和氮原子，結(jié)果所述的列舉物包括1-4個(gè)碳原子和1-4個(gè)氮原子；·下式(iii)的每個(gè)是6-元環(huán)的兩個(gè)稠合環(huán) 其中E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8中的每個(gè)基團(tuán)選自碳和氮原子，結(jié)果所述的列舉物包括4-7個(gè)碳原子和1-4個(gè)氮原子；·下式(iv)中6元環(huán)和5元環(huán)稠合在一起 其中J1，J2，J3，J4，J5，J6中的每個(gè)基團(tuán)選自碳和氮原子，結(jié)果所述的列舉物包括3-6個(gè)碳原子和0-3個(gè)氮原子；·L1，L2，L3中的每個(gè)基團(tuán)選自碳、氮、氧和硫原子，結(jié)果所述的列舉物包括0-3個(gè)碳原子，0-1個(gè)硫原子，0-1個(gè)氧原子和0-3個(gè)氮原子；和這樣選擇J1，J2，J3，J4，J5，J6，L1，L2，L3中的每個(gè)基團(tuán)，使所述的列舉物包括3-8個(gè)碳原子；·下式(v)的每個(gè)是5-元環(huán)的兩個(gè)稠合環(huán) 其中M1，M2，M3中的每個(gè)基團(tuán)代表碳、氮、氧或硫原子，結(jié)果所述的列舉物包括0-3個(gè)碳原子，0-1個(gè)硫原子，0-1個(gè)氧原子和0-3個(gè)氮原子；T1，T2，T3中的每個(gè)基團(tuán)代表碳、氮、氮、氧或硫原子，結(jié)果所述的列舉物包括0-3個(gè)碳原子，0-1個(gè)硫原子，0-1個(gè)氧原子和0-3個(gè)氮原子；Z代表碳原子或氮原子；這樣選擇M1，M2，M3，T1，T2，T3的每個(gè)基團(tuán)，使所述的列出物包含0-6個(gè)碳原子。
本發(fā)明中，術(shù)語“雜環(huán)基”更具體地表示呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，.2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3，4-四嗪基、1，2，3，5-四嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、2，1-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、1，2，3-苯并噁唑基、1，2，5-苯并噁唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、1，2，5-苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉并噁唑烷基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基或2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、苯并三嗪基、1，5-二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘基、1，7-二氮雜萘基、1，8-二氮雜萘基、咪唑并〔2，1-b〕噻唑基、噻吩并〔3，4-b〕吡啶基、嘌呤或吡咯并〔1，2-b〕噻唑基。
本發(fā)明更具體地涉及制備式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物，以及其任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)體形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法所述的衍生物是·3-羥基-N-{〔3-(三氟甲基)芐基〕氧基}-2-吡啶甲酰胺，·1-{3-羥基-2-[(4-苯氧基苯胺基)羰基〕-4-吡啶基}-1，2-triazadien-2-ium，·4-氨基-3-羥基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕-苯基}-2-吡啶甲酰胺，·4-氨基-3-羥基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，·4-(甲酰氨基)-3-羥基-N-{4-〔3-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基〕-4-(甲酰氨基)-3-羥基-2-吡啶甲酰胺，·4-(甲酰基氨基)-3-羥基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，和·N-〔4-(芐氧基)苯基〕-4-(甲?；被?-3-羥基-2-吡啶甲酰胺。
通式(I)化合物和用于制備方法中的中間體的化合物，根據(jù)化合物中存在的雙鍵數(shù)，可存在一種或多種幾何異構(gòu)體形式。通式(I)中Q1是-NR1或-N-NR4R5的化合物根據(jù)兩個(gè)雙鍵的構(gòu)型，可包括2個(gè)不同的幾何異構(gòu)體(E)或(Z)。E和Z構(gòu)型可依次被術(shù)語“順”和“反”所代替。特別可參見E.Eliel和S.Wilen的“有機(jī)化合物的立體化學(xué)”，Wiley出版(1994)中對(duì)這些命名的描述和使用。
通式(I)化合物和可用于本發(fā)明制備方法的中間體的化合物，它們將在過程的說明中定義，根據(jù)化合物中的不對(duì)稱中心數(shù)可存在一個(gè)或多個(gè)光學(xué)異構(gòu)體或手性形式。本發(fā)明因此也涉及所有的光學(xué)異構(gòu)體和它們的消旋體或scalemic(scalemic表示不同比例的對(duì)映體的混合物)，以及所有比例的立體異構(gòu)體的混合物。非對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體的分離可通過已知的方法來進(jìn)行(E.Eliel，同上)。
本發(fā)明因此涉及通式(I)化合物和用于制備方法中間體的化合物的制備方法。雖然很一般，該制備方法提供了用于合成本發(fā)明式(I)用于合成的所有操作條件。無疑，該技術(shù)領(lǐng)域的人員能根據(jù)每個(gè)需要合成的特定化合物來實(shí)施該方法。
用于一種或其它一般制備方法中的試劑的制備是已知的，在現(xiàn)有領(lǐng)域中有特別的描述，或該技術(shù)領(lǐng)域中的人員能達(dá)到所需的目的。在許多一般的化學(xué)課本，如“高等有機(jī)化學(xué)”，J.March，Wiley出版(1992)、“Methoden derorganischen Chemie″(Houben-weyl)，Georg Thieme Verlag出版，或“化學(xué)文摘”，美國化學(xué)學(xué)會(huì)出版，以及對(duì)公眾公開的信息庫中可發(fā)現(xiàn)制備試劑的條件。
通式(I)化合物可有利地從通式(II)化合物(如US-A-5 652 363專利中所述)中制備 其中X1和X2的定義同上，該化合物與氰化物、氫氰酸的堿金屬衍生物或堿土金屬衍生物在烷化劑和溶劑存在下接觸，或在二甲基氨基甲酰氯和溶劑存在下與三甲基甲硅烷基氰化物接觸，得到下式(III)化合物 其中X1和X2的定義同上。
通過在溶劑，如優(yōu)選的(但并非排他的)是諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷的醚溶劑存在下，使式(III)化合物與酰鹵反應(yīng)，將上式(III)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IVa)的鹵代衍生物 其中X1和X2的定義同上，X代表選自氟、氯、溴和碘的鹵原子。
如上述出版開物所揭示的那樣，任選地在過氧化氫水溶液-任選的三溴化硼存在下，通過熱的氫酸-或強(qiáng)無機(jī)堿的作用將式(IVa)的鹵代衍生物水解成下式(Ia)化合物 其中X、X1和X2的定義同上。
該水解反應(yīng)的一個(gè)變化包括，用酸，特別是鹽酸，氫碘酸或氫溴酸，或烷基磺酸處理式(IVa)腈，該水解反應(yīng)在過量酸，有或沒有溶劑存在，在回流溫度或20-200℃下進(jìn)行。
在溶劑，如優(yōu)選的(但不排他的)是質(zhì)子或極性非質(zhì)子溶劑存在下，式(III)或(IVa)化合物也可與醇或醇鹽接觸，得到下式(IVb)化合物 其中X1和X2的定義同上，然后在與形成式(Ia)化合物相似的操作條件下用于水解反應(yīng)，得到下式(Ib)和(Ib’)化合物 其中X1和X2的定義同上。
通過使R6SH的化合物或其相應(yīng)的堿金屬或堿土金屬鹽在非質(zhì)子極性溶劑中(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲或二甲亞砜)，于0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)，式(IVa)化合物也可轉(zhuǎn)化為式(Va)的吡啶甲酸衍生物 其中X1，X2和R6的定義同上。
然后可根據(jù)與形成式(Ia)化合物相似的反應(yīng)，將式(Va)的腈用于水解反應(yīng)得到式(Ic)的相應(yīng)的酸 其中X1，X2和R6的定義同上。
用azothydric酸鹽，特別是用疊氮化鈉處理式(IVa)的鹵化物，可得到式(Vb)化合物 其中X1和X2的定義同上，該反應(yīng)優(yōu)選地在極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲或二甲亞砜中，在0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
然后可根據(jù)與制備上式(Ia)酸相似的技術(shù)使式(Vb)化合物水解，得到下式(Id)酸 其中X1和X2的定義同上。
然后通過還原劑，如氫化鋰鋁、三苯基膦或氫，在催化劑的存在下的氫氣，或任何其它如J.March(同上，1219-1220)所述的還原劑的作用來任選地使式(Id)疊氮化物還原成下式(Ie)的胺衍生物 其中X1和X2的定義同上。
根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，式(Ia)到(Ie)酸可轉(zhuǎn)化成硫代酸、亞胺基衍生物(-C(＝NR1))或氨基亞胺基衍生物(-C(＝N-NR4R5))。
相似的是，可用現(xiàn)有技術(shù)已知的各種反應(yīng)，對(duì)酸(Ia)和(Ie)或上述定義的它們的硫代、亞胺基和亞胺基氨基衍生物在3位(相對(duì)于吡啶氮原子)進(jìn)行-OH或甲氧基取代的反應(yīng)，以得到相應(yīng)的3位(相對(duì)于吡啶氮原子)被-O-Z取代的相應(yīng)衍生物，其中Z的定義與式(I)化合物的定義相同。
如J.March(同上)，417-424頁所述，在溶劑存在下，和任選地有堿存在下，Y代表氨基(-NH2)的上式(I)化合物可與?；瘎┙佑|得到式(VIa)和(VIa)化合物，術(shù)語?；瘎﹥?yōu)選地表示，但不限于，?；u、酐、酸、酯或伯酰胺，和它們的硫代同類物 其中X1，X2，Q1，Q2，Z和R10的定義同上。
下式(VII)吡啶甲酸衍生物 其中X1，X2，Q1，n，Z和Y的定義同上，可與式R2OH、R3SH或HNR4R5試劑接觸(R2，R3，R4和R5的定義同上)，依次得到式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)化合物，形成一組式(VIII)的化合物 這是式(I)化合物的特殊情況，其中Q2代表-OR2、-SR3和-NR4R5。
上述反應(yīng)在活化劑，如硫酰氯、草酰氯、二環(huán)碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或磷酰氯等，如在參考出版物所述的，在有機(jī)或無機(jī)堿存在下，有或沒有溶劑下進(jìn)行。這些試劑可合適地與聚合物樹脂連接。
通常在-80℃到180℃(優(yōu)選的是0-150℃)溫度，或在所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行反應(yīng)。適合反應(yīng)的溶劑可為脂族烴，如戊烷、己烷、庚烷或辛烷，芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯或鹵代苯，醚，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1，1-三氯乙烷，酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯，腈，如乙腈，丙腈或芐腈，或極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲、二甲亞砜、吡啶或水。也可使用這些不同溶劑的混合物。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所用的條件而定，通常是0.1-48小時(shí)。對(duì)于適合用于該反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)堿，可提及的是堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫或氫氧化鈣，堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹵，如叔丁醇鉀，堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀或氫化銫，堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，或堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣，有機(jī)堿，優(yōu)選的是有機(jī)氮堿，如吡啶、烷基吡啶，烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二異丙基乙胺，和氮雜衍生物，如1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯。
用過量的在反應(yīng)溫度下是液體的堿來進(jìn)行反應(yīng)，該堿然后也可作為溶劑?？商峒暗挠袡C(jī)氮堿是吡啶或烷基吡啶。
對(duì)式(VII)化合物和式(VIII)化合物的相對(duì)比例沒有嚴(yán)格的限制。但是，有利的是選擇的(VIII)/(VII)摩爾壁為0.1-10，優(yōu)選的是0.5-2。
可通過使式(X)化合物與如J.March(同上)1200頁所述的氧化劑，特別是過氧化氫溶液或過羧酸、過硼酸或過硫酸接觸
它是式(I)中n＝0的特例，可得到通式(XI)化合物 它是n等于1的式(I)化合物的特例。
應(yīng)當(dāng)明白，上述揭示的反應(yīng)可以適合得到所需式(I)化合物的任何其它的次序進(jìn)行。反應(yīng)次序可由吡啶核上的各種取代基的匹配要求來決定。各種基團(tuán)和所用的試劑的匹配是本技術(shù)領(lǐng)域公知的，他可參見下文描述的制備式(I)化合物的實(shí)施例。
本發(fā)明揭示的式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物可用于農(nóng)業(yè)化學(xué)、人體和動(dòng)物治療領(lǐng)域。特別是，式(I)3-羥基吡啶甲酸衍生物具有有利的抗真菌性質(zhì)，使它們能有效地抵抗作物的真菌疾病，以及人體和動(dòng)物體的真菌疾病。式(I)化合物的抗真菌效力也可用于需要和/或必須抵抗顯微鏡下可見的真菌，如霉菌的領(lǐng)域。
下列實(shí)施例以非限制性的方式闡述了一些殺真菌化合物的例子。在下列實(shí)施例中，“MP”表示“熔點(diǎn)”，表達(dá)為℃。
實(shí)施例a)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶的制備使12.5克(12.5摩爾)3-甲氧基-4-硝基吡啶的N-氧化物、7.72毫升(1.1當(dāng)量)硫酸甲酯和70毫升1，2-二氯乙烷在70℃下加熱2.5小時(shí)。讓它冷卻，并加入70毫升水。在鹽和冰浴中冷卻，分批加入7.55克(2.1摩爾)氰化鈉，控制溫度，使其不超過10℃。攪拌4小時(shí)后，用乙醚萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)相用水洗滌，濃縮，殘留物經(jīng)層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。得到7.06克黃色油(得率53％)。
實(shí)施例b)4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制備使實(shí)施例a)得到的6克(0.0335摩爾)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶基、12.37克(0.100摩爾)乙酰溴和36毫升1，2-二甲氧基乙烷的混合物在85℃下加熱1.5小時(shí)。讓它冷卻，將反應(yīng)混合物倒在100克碎冰上。加入30毫升1，2-二氯乙烷，用28％氨水溶液慢慢中和到pH＝8。用1，2-二氯乙烷萃取后，殘留物用水洗滌，干燥和濃縮，經(jīng)層析(乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到5.32克(75％得率)的白色固體(熔點(diǎn)＝116℃)。
用相似的方法，以乙酰氯代替乙酰溴，得到4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶(83％得率)，為白色固體形式(熔點(diǎn)＝91℃)。
實(shí)施例c)4-疊氮基-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制備在0℃下，向1克(0.0155摩爾)疊氮化鈉在25毫升二甲基甲酰胺中的物質(zhì)中輕輕加入3克(0.0141摩爾)溶于40毫升二甲基甲酰胺的來自實(shí)施例b)的4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物在200毫升冰水中稀釋，用二氯甲烷。有機(jī)相用水洗滌兩次，干燥，濃縮，殘留物經(jīng)層析(乙酸乙酯/庚烷，3∶7)。得到0.87克(35％得率)白色固體(熔點(diǎn)＝102℃)。
實(shí)施例d)4-氯-3-羥基吡啶基甲酸的制備使2克(0.012摩爾)實(shí)施例b)得到的4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸和7毫升37％鹽酸的混合物在100℃下加熱12小時(shí)。冷卻后過濾所形成的固體后，用水洗滌一次，丙酮洗滌3次，真空干燥8小時(shí)，得到1.78克(86％得率)黃色固體(熔點(diǎn)＝228℃)。
用相同的方法得到下列羥酸Y氫酸 得率，熔點(diǎn)(℃)4-溴-3-羥基-吡啶甲酸 HBr 黃色固體，82％，230℃4-疊氮基-3-羥基-吡啶甲酸 HCl 紫色固體，63％3，4-二羥基吡啶甲酸 HBr 白色固體，74％，264℃實(shí)施例e)2-氰基-3，4-二甲氧基吡啶的制備將實(shí)施例a)得到的3克(0.017摩爾)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶和從0.77克(0.033摩爾)鈉和65毫升甲醇中制備的甲醇鈉溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。加入100毫升水，消除甲醇，水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥，濃縮，殘留物經(jīng)層析(乙酸乙酯/庚烷，1∶1)得到1.96克(72％得率)的白色固體(熔點(diǎn)＝133℃)。
實(shí)施例f)2-氰基-3-羥基-4-硫代甲氧基吡啶的制備使2克實(shí)施例b)中得到的4-溴-2-羥基-3-甲氧基吡啶和2.16克硫代甲醇鈉在40毫升無水二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加熱5小時(shí)。冷卻并加入20毫升水后，將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。殘留物用熱甲醇萃取三次。過濾并濃縮冷卻的甲醇相。得到1.51克(97％得率)的褐色漿，用作粗制品。
實(shí)施例g)3-羥基-4-硫代甲氧基吡啶甲酸的制備將2.5克(0.015摩爾)來自實(shí)施例f)的2-氰基-3-羥基-4-硫代甲氧基吡啶、8.5克氫氧化鉀和25毫升水回流加熱2.5小時(shí)。在冰浴中冷卻后，混合物用1N鹽酸慢慢中和到pH＝2-3。濾得形成的固體。固體用水洗滌一次，用丙酮洗滌三次；真空干燥8小時(shí)。得到1.81克(68％得率)的白色固體(熔點(diǎn)＝247℃)。
實(shí)施例h)3，4-二甲氧基吡啶甲酸的制備將實(shí)施例e)得到的1克3，4-二甲氧基-2-氰基吡啶和3.5克氫氧化鉀在15毫升水中的混合物加熱到85℃半小時(shí)。讓其在冰浴中冷卻，慢慢加入鹽酸至pH＝2-3。濃縮至干燥后，殘留物用熱甲醇萃取三次，冷卻，過濾并濃縮。得到固體粗制品。
實(shí)施例i)3-羥基吡啶甲酸的N-氧化物的制備向20毫升乙酸和20毫升過氧化氫溶液的混合物里加入2克3-羥基吡啶甲酸；讓其在80℃下加熱5小時(shí)。真空除去溶劑后，所得的固體用熱甲醇洗滌，得到2.02克白色固體形式的化合物(熔點(diǎn)＝182℃)。
實(shí)施例13-羥基-4-甲氧基-N-對(duì)-苯氧基苯基吡啶酰胺將0.046克對(duì)-苯氧基苯胺、0.04克3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(用與實(shí)施例g)相似的方法得到)、0.034克1-羥基苯并三唑和0.060克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在2毫升吡啶中加熱到75-85℃1-2小時(shí)。冷卻后，殘留物溶于二氯甲烷和2毫升1N鹽酸中的混合物。用二率甲烷萃取后，濃縮，在硅膠上層析，得到0.057克標(biāo)題化合物，黃色固體(熔點(diǎn)＝186℃)。
實(shí)施例24-氨基-3-羥基-N-對(duì)-苯氧基苯基吡啶酰胺向溶于乙醇/乙酸乙酯1∶2混合物中的0.14克4-疊氮基-3-羥基-N-對(duì)-苯氧基苯基吡啶酰胺(根據(jù)實(shí)施例a)到g)的相似方法得到實(shí)施例1的化合物)中加入刮勺尖的10％鈀/碳。在20巴壓力和室溫下進(jìn)行氫化4-5小時(shí)。過濾后，濃縮濾液，殘留物經(jīng)乙酸乙酯層析，得到0.099克白色固體(熔點(diǎn)197℃)。
實(shí)施例34-甲酰氨基-3-羥基-N-對(duì)-苯氧基苯基吡啶酰胺使61.2毫克乙酸酐和27.6毫克甲酸加熱回流4小時(shí)，加入46毫克溶于5毫升四氫呋喃的實(shí)施例2的4-氨基-3-羥基-N-對(duì)-苯氧基苯基吡啶酰胺?；亓?小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)層析純化，得到39毫克黃色固體，熔點(diǎn)208℃。
用相似方法制備下表1和2揭示的化合物
表1
表2 本發(fā)明化合物的生物活性實(shí)施例實(shí)施例A對(duì)蕓苔鏈格孢(Alternaria brassicae)〔十字花科葉點(diǎn)病(Leaf spot ofcrucifers)〕在自然條件下(in vivo)的試驗(yàn)通過細(xì)研磨下列混合物得到2克/升試驗(yàn)的活性物質(zhì)濃度的水懸浮液-水-吐溫80表面活性劑(山梨醇油酸酯的聚氧乙烯化的衍生物)，用水稀釋到10％5毫升/毫克活性物質(zhì)-白堊惰性支持劑，加到100％該水懸浮液然后用水稀釋，得到所需的活性物質(zhì)濃度。
將在啟動(dòng)杯(starter cup)中的蘿卜(Pernot種)播種在50/50泥煤土壤-火山灰基質(zhì)上，在18-20℃下生長，在子葉階段通過噴灑上述水懸浮液進(jìn)行處理。
用作對(duì)照的植物用不含活性物質(zhì)的水溶液處理。
24小時(shí)后，通過用Alternaria brassicae孢子的水懸浮液進(jìn)行噴灑(40,000孢子/厘米3)來侵染植物。從12-13天齡作物上收集孢子。
被侵染的蘿卜在潮濕環(huán)境下于約18℃下培養(yǎng)6-7天。
侵染后6-7天，與對(duì)照植物比較來分級(jí)。
在這些條件下，用劑量為250克/公頃的化合物198、200、202、206、206可得到良好(至少50％)或全部保護(hù)的結(jié)果。
實(shí)施例B對(duì)穎枯殼針孢(Septoria nodorum)〔小麥腐爛病(septoriadisease of wheat))的自然條件(in vivo)試驗(yàn)通過細(xì)研磨下列混合物得到2克/升受試活性物質(zhì)濃度的水懸浮液-水-吐溫80表面活性劑(山梨醇油酸酯的聚氧乙烯化的衍生物)，用水稀釋到10％5毫升/毫克活性物質(zhì)-白堊惰性支持劑，加到100％該水懸浮液然后用水稀釋，得到所需的活性物質(zhì)濃度。
將在啟動(dòng)杯中的小麥(Scipion種)播種在50/50泥煤土壤-火山灰基質(zhì)上，在12℃下生長，在1-葉片階段(10厘米高)通過噴灑上述水懸浮液進(jìn)行處理。
用作對(duì)照的植物用不含活性物質(zhì)的水溶液處理。
24小時(shí)后，通過用Septoria nodorum孢子的水懸浮液進(jìn)行噴灑(500,000孢子/厘米3)來侵染植物。從7天齡作物上收集孢子。
被侵染的小麥在潮濕環(huán)境下于約18℃下培養(yǎng)72小時(shí)，然后在相對(duì)濕度90％下培養(yǎng)14天。
侵染后15-20天，與對(duì)照植物比較來分級(jí)。
在這些條件下，用劑量為250克/公頃的下列化合物198、200、202可得到良好(至少50％)或全部保護(hù)的結(jié)果。
實(shí)施例C對(duì)Magnaposthe grisea(稻枯萎病)的自然條件下試驗(yàn)通過細(xì)研磨下列混合物得到50毫克/升活性物質(zhì)濃度的水懸浮液-水-2％丙酮。
將稻子植物(Koshihirakari種)播種在Kureha土壤上，在33厘米2塑料灌中生長到3-4葉片階段，然后噴灑上述水懸浮液進(jìn)行處理。
用作對(duì)照的植物用不含活性物質(zhì)的水溶液處理。
處理后24小時(shí)，通過用Magnaporthe grisea孢子的水懸浮液進(jìn)行噴灑(500,000孢子/厘米3)來侵染植物。
被侵染的小麥放在培養(yǎng)箱中在潮濕環(huán)境下于約25℃下培養(yǎng)24小時(shí)，然后在培養(yǎng)室溫20-25℃、相對(duì)濕度70-90％下培養(yǎng)5-7天。
侵染后5-7天，通過數(shù)出植物第一葉片的損傷來分級(jí)。
在這些條件下，用劑量為50毫克/升的下列化合物24、112、204、205可得到良好(至少50％)或全部保護(hù)的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)化合物，以及式(I)化合物任選的N-氧化物、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式、鹽和金屬和非金屬絡(luò)合物的方法， 其中·n代表0或1，·Q1選自氧原子或硫原子、基團(tuán)NR1或N-NR4R5，·Q2選自基團(tuán)OR2或SR3，或是-NR4R5，或者·Q1和Q2可一起形成含2-3個(gè)氧和/或氮原子的5-7元環(huán)，它可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素或烷基或鹵代烷基的取代基所取代，·Z選自氫原子，氰基或烷基，烯丙基、芳基，芳烷基，炔丙基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基，炔基，氰基烷基，鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基羰基氨基烷基，烷氧基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基，?；?，硫?；檠趸虼驶?，N-烷氨基硫代羰基，N，N-二烷氨基硫代羰基，烷基亞硫?；u代烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，鹵代烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，氨基磺?；琋-烷氨基磺?；?，N，N-二烷氨基磺酰基，芳基亞硫酰基，芳基磺?；?，芳氧基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N，N-二芳氨基磺酰基或N，N-芳烷基氨基磺?；?；·Y選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基(thiocyanato)，疊氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫?；?，鹵代烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，鹵代烷基磺酰基或烷氧基磺?；?，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR10，-NHCSR10，N-烷氨基羰基氨基，N，N-二烷氨基羰基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰氨基烷基，硫?；被?，烷氧基硫代羰基氨基，N-烷氨基硫代羰基氨基，N，N-二烷氨基硫代羰基氨基，N，N-芳烷基氨基羰基氨基，N-烷基亞硫?；被?，N-烷基磺酰基氨基，N-芳基亞硫?；被?，N-芳基磺?；被琋-烷氧基磺?；被琋-烷氧基亞硫酰基氨基，N-鹵代烷氧基亞硫?；被?，N-鹵代烷氧基磺?；被琋-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，N-芳基氨基羰基氨基，N，N-二芳基氨基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳氧基硫代羰基氨基，N-芳基氨基硫代羰基氨基，N，N-二芳基氨基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，?；?，羧基，氨基甲?；?，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，低級(jí)烷氧基羰基，N-芳基氨基甲?；?，N，N-二芳基氨基甲?；?，芳氧基羰基或N，N-芳烷基氨基甲酰基和下式的亞氨基 ·X1和X2相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基，疊氮基，氰基或五氟磺?；?，或烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫?；?，鹵代烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；蛘摺1和X2也可連接在一起，形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，它們可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧、氮或磷的雜原子，·R2和R3是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自有1-12個(gè)碳原子的烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基芳基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基或?；?，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷基氧基羰基(3-oxetanyloxycarbonyl)，和N-烷基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；檠趸驶?，烷硫基羰基，鹵代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，鹵代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的選自芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的基團(tuán)，和/或基團(tuán)-T-R8，或·R1，R4，R5，R6和R7是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自氫原子，任選取代的有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，氰基烷基或?；?，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷基氧基羰基，N-烷基氨基甲?；?，N，N-二烷基氨基甲?；?，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，鹵代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，鹵代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或選自任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳烷基取代的芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)烷基，和/或基團(tuán)-T-R8，或一方面R4和R5，或另一方面R6和R7可連接在一起，形成飽和、部分不飽和或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧、氮和磷的雜原子，·T代表選自-(CH2)m-的直接鍵(direct bond)或二價(jià)基團(tuán)(m代表1-12的值，，所述的基團(tuán)可任選地被中斷或用一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子結(jié)束)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亞硫?；?-SO-)，磺酰基(-SO2-)，氧基磺?；?-O-SO2-)，磺酰基氧基(-SO2-O-)，氧基亞硫?；?-O-SO-)，亞硫?；趸?-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR9-，-NR9O-，-ONR9-，-N＝N-，-NR9-NR10-，-NR9-S-，-NR9-SO-，-NR9-SO2-，-S-NR9-，-SO-NR9-，-SO2-NR9-，-CO-NR9-O-或-O-NR9-CO-基團(tuán)，·R8選自氫原子和芳基或雜環(huán)基，·R9和R10是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，羥基，巰基，硝基，氰硫基，疊氮基，氰基或五氟磺?；?，和烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，烷硫基烷基，鹵代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亞硫?；u代烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，鹵代烷基磺酰基或烷氧基磺?；摲椒ǖ奶卣髟谟?，使通式(II)化合物 其中X1和X2的定義同上，與氰化物、氫氰酸的堿金屬衍生物或堿土金屬衍生物在烷基化劑和溶劑的存在下反應(yīng)，或與三甲基甲硅烷基氰化物在二甲基氨基甲酰氯和溶劑的存在下反應(yīng)，得到下式(III)化合物 其中X1和X2的定義同上，通過使上式(III)的化合物與?；u在溶劑存在下反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為下式(IVa)相應(yīng)的鹵代衍生物 其中X1和X2的定義同上，X代表選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子，通過熱的氫酸-或強(qiáng)無機(jī)堿的作用，任選地在過氧化氫溶液，和任選地在三溴化硼存在下，使式(IVa)的鹵代衍生物水解成下式(Ia)化合物， 在溶劑，如優(yōu)選的，但不排他的是質(zhì)子或非質(zhì)子極性溶劑的存在下，式(III)或(IVa)化合物然后與醇或烷醇化物接觸得到式(IVb)化合物 其中X1和X2的定義同上，然后用于與形成式(Ia)化合物相似的操作條件下進(jìn)行水解，得到下式(Ib)和(Ib’)化合物 其中X1和X2的定義同上，式(IVa)化合物也可與式R6SH的化合物，或相應(yīng)的堿金屬或堿土金屬鹽在非質(zhì)子極性溶劑中，在0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度的溫度下反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為下式(Va)的吡啶甲酸衍生物 其中X1，X2和R6的定義同上，然后根據(jù)與形成式(Ia)化合物相似的反應(yīng)，用水解反應(yīng)，得到式(Ic)的相應(yīng)的酸 其中X1，X2和R6的定義同上，用azothydric酸鹽處理式(IVa)的鹵化物，可得到式(Vb)化合物 其中X1和X2的定義同上，該反應(yīng)在0℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行，然后可根據(jù)與制備上式(Ia)酸相似的技術(shù)使式(Vb)化合物水解，得到下式(Id)酸 其中X1和X2的定義同上，然后通過還原劑作用，將式(Id)的疊氮化物任選地還原成式(Ie)的胺衍生物 其中X1和X2的定義同上。根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)技術(shù)，式(Ia)到(Ie)酸可轉(zhuǎn)化成硫代酸、亞胺基衍生物(-C(＝NR1))或氨基亞胺基衍生物(-C(＝N-NR4R5))，用現(xiàn)有技術(shù)已知的各種反應(yīng)，對(duì)酸(Ia)到(Ie)或上述定義的它們的硫代、亞胺基和亞胺基氨基衍生物進(jìn)行3位(相對(duì)于吡啶氮原子)被-OH或甲氧基取代的反應(yīng)，以得到相應(yīng)的3位(相對(duì)于吡啶氮原子)被-O-Z取代的相應(yīng)衍生物，其中Z的定義與式(I)化合物的定義相同，在溶劑存在下，和任選地有堿存在下，Y代表氨基(-NH2)的上式(I)化合物與?；瘎┙佑|得到式(VIa)和(VIa)化合物， 其中X1，X2，Q1，Q2，Z和R10的定義同上，下式(VII)吡啶甲酸衍生物 其中X1，X2，Q1，n，Z和Y的定義同上，在-80℃到180℃，優(yōu)選的是0℃到150℃溫度下，或在溶劑的沸點(diǎn)下，與式R2OH、R3SH或HNR4R5試劑接觸(R2，R3，R4和R5的定義同上)，依次得到式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)化合物，形成式(VIII)的一組化合物 這里式(I)化合物在特殊情況下，其中Q2依次代表-OR2、-SR3和-NR4R5，通過使下式(X)化合物 它是式(I)化合物中n等于0的特例，與氧化劑、過氧化氫溶液或過羧酸、過硼酸或過硫酸接觸，得到通式(IX)化合物 它是式(I)中n等于1的特例。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，用于式(III)化合物的鹵代成式(IV)化合物的溶劑選自乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，式(IV)化合物水解成式(Ia)化合物的反應(yīng)包括用酸，特別是鹽酸、氫碘酸或氫溴酸或烷基磺酸，處理式(IVa)化合物，該水解反應(yīng)在過量酸，有或沒有溶劑存在，在回流或20-200℃溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酸選自鹽酸、氫碘酸、氫溴酸和烷基磺酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，用于將式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為式(Va)化合物反應(yīng)的溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙脲和二甲亞砜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，用于式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為式(Vb)化合物方法的溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲和二甲亞砜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，用于將式(Id)化合物還原成式(Ie)化合物的還原劑選自氫化鋰鋁、三苯基膦和催化劑存在下的氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，用于制備式(VIa)和(VIb)化合物步驟中使用的酰化劑選自酰鹵，酸酐，酸，酯和伯酰胺，和其硫代同類物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，用于形成式(VIII)化合物的活化劑選自亞硫酰氯、草酰氯、二環(huán)碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物、1-羥基苯并三唑和磷酰氯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的方法，其特征在于用于得到式(VIII)化合物的溶劑選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、鹵代苯、乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、丙腈、芐腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲、二甲亞砜、吡啶和水，也可使用這些不同溶劑的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一所述的方法，其特征在于，得到式(VIII)化合物的反應(yīng)時(shí)間為0.1-48小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一所述的方法，其特征在于，在選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物、堿金屬烷醇化物和堿土金屬烷醇化物、堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽及堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽、和有機(jī)氮堿的有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，來得到式(VIII)化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，有機(jī)堿或無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫或氫氧化鈣、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀或氫化銫、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、吡啶、三甲胺、三乙胺或二異丙基乙胺、1，5-二偶氮雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳烯-7-烯。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，過量的液體堿選自吡啶和烷基吡啶，因此代替了溶劑。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羥基吡啶甲酸衍生物中·X1和X2各自代表氫原子，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羥基吡啶甲酸衍生物中·Q1選自氧原子和硫原子，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)中的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羥基吡啶甲酸衍生物中·Z選自烷基、氫原子和烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、?；被榛Ⅴ；?、硫代?；?、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；?，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)3-羥基吡啶甲酸衍生物中·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基、氰基或五氟磺?；⑼榛?、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、烷基亞硫酰基、鹵代烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；?、和氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)中的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物中·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自含有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烯基和炔基，和選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基團(tuán)-T-R8，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物具有下列獨(dú)立和組合的特征，·X1和X2各自代表氫原子，·Z選自烷基、氫原子和烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、?；被榛Ⅴ；⒘虼；⑶杌榛?、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫基羰代或烷基亞硫?；?，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基、氰基或五氟磺?；?、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、烷基亞硫酰基、鹵代烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；蛲檠趸酋；⒑桶被?、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·Q1選自氧原子和硫原子，·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自含有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烯基和炔基，和選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基團(tuán)-T-R8，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物具有下列特征·X1和X2各自代表氫原子，·Z選自烷基、氫原子和烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、?；⒘虼；?、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫?；?，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰硫基、疊氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、烷基亞硫?；?、鹵代烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基或烷氧基磺?；?、和氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR10、-NHCSR10、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，·Q1選自氧原子和硫原子，·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自含有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烯基和炔基，和選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的基團(tuán)，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基團(tuán)-T-R8，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的3-羥基吡啶甲酸衍生物具有下列特征·X1和X2各自代表氫原子，·Z選自烷基、氫原子和烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷硫基烷基、鹵代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、?；被榛Ⅴ；?、硫代?；⑶杌榛?、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亞硫酰基，·Y選自氫原子、鹵原子、羥基、疊氮基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；?，和氨基、-NHCOR10和-NHCSR10，·Q1代表氧原子，·Q2代表-NR4R5，其中R4代表氫原子，R5選自芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，它們可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同的基團(tuán)R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代，和/或基團(tuán)-T-R8，·其它的取代基的定義與通式(I)中的相同，也可為所定義化合物式(I)的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物的3-羥基吡啶甲酸衍生物是·3-羥基-N-{〔3-(三氟甲基)芐基〕氧基}-2-吡啶甲酰胺，·1-{3-羥基-2-[(4-苯氧基苯胺基)羰基〕-4-吡啶基}-1，2-triazadien-2-ium，·4-氨基-3-羥基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕-苯基}-2-吡啶甲酰胺，·4-氨基-3-羥基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，·4-(甲酰氨基)-3-羥基-N-{4-〔3-(三氟甲基)-苯氧基)苯基}-2-吡啶甲酰胺，·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基〕-4-(甲酰氨基)-3-羥基-2-吡啶甲酰胺，·4-(甲?；被?-3-羥基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基)苯基}-2-吡啶甲酰胺，和·N-〔4-(芐氧基)苯基〕-4-(甲?；被?-3-羥基-2-吡啶甲酰胺，也可為它們的N-氧化物、幾何和/或光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、鹽、金屬和非金屬絡(luò)合物。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求所述方法得到化合物作為農(nóng)藥領(lǐng)域、人體和動(dòng)物治療中殺真菌的活性物質(zhì)的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(I)化合物的制備方法，其中n、Q
文檔編號(hào)C07D401/04GK1411445SQ0180345
公開日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2001年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月6日
發(fā)明者E·巴克, J·－C·巴利爾, J·-P·沃爾斯, F·尼托－羅曼, A·維利爾 申請(qǐng)人:阿方蒂農(nóng)科股份有限公司, 阿方蒂制藥股份有限公司