專利名稱：用作孕酮受體結(jié)合劑的環(huán)和非環(huán)脒以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)和非環(huán)組合物，更特別地涉及環(huán)和非環(huán)脒，以及包含這樣的脒的藥物組合物以及它們?cè)谡{(diào)節(jié)孕酮(progesterone)受體介導(dǎo)過(guò)程中的用途。
背景技術(shù)：
與孕酮受體結(jié)合的甾族和非甾族化合物既可作為激動(dòng)劑也可作為拮抗劑，因此可以作為藥物試劑用于治療各種疾病。
特別地，眾所周知孕酮受體配位體在婦科學(xué)，癌癥，和骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防中起重要作用。例如，天然配體，甾類黃體酮及其合成類似物可用于節(jié)育制劑。黃體酮拮抗劑可用于慢性疾病如某些依賴激素的乳腺癌，卵巢癌，和子宮內(nèi)膜癌的治療，以及子宮纖維瘤的治療。子宮內(nèi)膜異位為婦女不育癥的主要原因，也可用黃體酮治療。單獨(dú)或與雌激素結(jié)合的甾族黃體酮類似物，甲羥基孕酮，可以用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，治療外陰和/或陰道萎縮，治療與更年期有關(guān)的中等到嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，治療繼發(fā)性閉經(jīng)，治療無(wú)器質(zhì)性病變時(shí)的由于激素不平衡產(chǎn)生的異常的子宮出血，防止懷孕，或用于不能手術(shù)的，復(fù)發(fā)的，和轉(zhuǎn)移性的子宮內(nèi)膜或腎癌的輔助治療和姑息療法(Merck Manual；Merck & Co.(1998))。
mifepristone和onapristone為黃體酮的甾族拮抗劑，已經(jīng)被報(bào)道可用于治療乳腺癌，子宮內(nèi)膜異位和子宮纖維瘤，或用作避孕藥(Clin.Obstetr.Gynecol，38(4)，921-934(1995))。
與孕酮受體結(jié)合的甾族化合物的副作用限制了它們的治療價(jià)值。已經(jīng)報(bào)到mifepristone不僅為有效的孕激素拮抗劑，而且為糖皮質(zhì)激素和雄激素拮抗劑(Exp.Opin，Ther.Patents，9(6)，695(1999)；Ann，NY Acad.Sci，828，47-58(1997))。該化合物在結(jié)構(gòu)上類似于天然的類固醇配體，同時(shí)也與一些其他類固醇受體相互作用，或者直接作用或者跟隨體內(nèi)的新陳代謝。
現(xiàn)在，對(duì)于孕酮受體具有特異性的非甾族配體可以通過(guò)體外測(cè)定鑒定，具有與其他細(xì)胞內(nèi)受體交叉反應(yīng)小的潛在的優(yōu)點(diǎn)。因此，這樣的非甾族配體由于具有降低如上所述的藥物治療中的不良副作用的可能性而具有重要的意義。因此，仍然需要發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)上易受影響的孕酮受體的配體，它應(yīng)當(dāng)具有高治療特異性，而且不導(dǎo)致甾族配體的不希望有的副作用。
發(fā)明概要本發(fā)明提供對(duì)于孕酮受體具有親合力的非甾族配體，特別是環(huán)狀的和無(wú)環(huán)的脒化合物，它可以作為孕激素和/或孕激素拮抗劑，從而調(diào)節(jié)孕酮受體介導(dǎo)的過(guò)程。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含這樣的化合物的藥物組合物。最后，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物由孕酮受體介導(dǎo)程序所引起的疾病或癥狀的方法。
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10個(gè)碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素的次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代，或X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12
(i)各自獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iv)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)；條件是當(dāng)X為3-4個(gè)碳原子的烷基以及R10，R11和R12全部為氫時(shí)t為2-5；至少一個(gè)T為4-硝基或4-氰基以及至少一個(gè)另外的T為2-烷基，2-鹵素或2-三氟甲基；以及R1為苯基；另外的條件是當(dāng)X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基以及R10，R11和R12各自獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基時(shí)，至少一個(gè)T為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R13選自6-12個(gè)碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，條件是當(dāng)R13為6-12個(gè)碳原子的芳基時(shí)，至少一個(gè)T′為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素，或T′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t′為1-5；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R15和R16(i)各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R19-R20，以使得R14，R15和R16中的原子總數(shù)大于或等于9，或；
(ii)與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R21和R22取代，條件是當(dāng)R15和R16與連接它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)時(shí)，所述的嗎啉環(huán)被R21和R22中至少一個(gè)取代；R19選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；R20選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R23-R24，條件是當(dāng)R20為苯基時(shí)，R15和R16中只有一個(gè)可以為R19-R20；R23選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R24選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵原子的鹵代烷基；R21和R22(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R21選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O雜原子的雜芳基，和苯并咪唑啉酮基以及R22與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含任何上述式(I)或(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明也提供治療哺乳動(dòng)物的疾病或癥狀的方法，其中可以達(dá)實(shí)現(xiàn)的治療作用為A1)在骨削弱疾病中增強(qiáng)骨的形成以治療或防止骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥；A2)促進(jìn)骨折痊愈；B1)用作雌性避孕劑；B2)預(yù)防子宮內(nèi)膜植入(endometrial implantation)；B3)引產(chǎn)；B4)黃體缺乏的治療；B5)增強(qiáng)妊娠識(shí)別以及保胎；B6)抑制先兆子癇，妊娠驚厥，和早產(chǎn)(preterm labor)；B7)治療不育癥，包括促進(jìn)精子產(chǎn)生，誘導(dǎo)頂體反應(yīng)，熟化卵母細(xì)胞或卵母細(xì)胞的體外受精；C1)治療痛經(jīng)；C2)治療功能失調(diào)性子宮出血；C3)治療卵巢雄激素過(guò)多癥；C4)治療卵巢醛甾酮過(guò)多癥；C5)減緩經(jīng)前綜合征和經(jīng)前緊張；C6)減緩經(jīng)前行為失常；C7)治療更年期紊亂(climeracteric disturbance)，包括，絕經(jīng)轉(zhuǎn)變(menopause transition)，情緒改變，睡眠障礙，和陰道干燥；C8)增進(jìn)雌性性的感受性和雄性性的感受性；C9)治療絕經(jīng)后尿失禁；C10)改善感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)能；C11)改善短期記憶；C12)減緩產(chǎn)后抑郁癥；C13)治療生殖器萎縮；C14)防止術(shù)后粘連形成；C15)調(diào)節(jié)子宮免疫功能；C16)預(yù)防心肌梗死；D1)激素替代(hormone replacement)；E1)治療癌癥，包括激素介導(dǎo)的癌癥，如乳腺癌，子宮癌，卵巢癌，和子宮內(nèi)膜癌；E2)治療子宮內(nèi)膜異位；E3)治療子宮纖維瘤；
F1)治療多毛癥；F2)抑制毛發(fā)生長(zhǎng)；G1)用作男用避孕藥；G2)用作墮胎藥；以及H1)促進(jìn)mylin修復(fù)(mylin repair)。
因此本發(fā)明提供一種對(duì)哺乳動(dòng)物提供有效量式(III)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥方法 其中R25選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；Q選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或Q可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；q為0-5；R26選自氫，1-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵素?cái)?shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G′選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR27，＝O，1-4個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R27，C(O)N(R28)(R29)，6-10個(gè)碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR30，SO3R30，以及SO2N(R28)(R29)；R27選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R28和R29各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R30選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R31)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R31選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g’為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X’與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代，或X′為 其中通過(guò)末端碳原子結(jié)合；n為3-7；p為0-7；R32，R33和R34(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基，或(ii)R32和R33各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(iii)R32和R33各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iv)R32和R32各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
本發(fā)明還提供一種通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效量的式(IV)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，治療或防止孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法 其中R35選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R36選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R39-R40；Q′是選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或Q′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；q′為0-5；R39選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R40選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R37和R38(i)各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R41-R42，以使得R36，R37和R37中的原子總數(shù)大于或等于9，或；(ii)與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R41和R42取代；R41選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；R42選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R45-R46；R43選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R46選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵原子的鹵代烷基；
R43和R44(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R43選自氫，1-10碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，苯并咪唑啉酮基以及R44與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
因此本發(fā)明提供了非甾族化合物，包含這樣的化合物的藥物組合物以及治療或防止孕酮受體介導(dǎo)疾病和癥狀的方法。因此用于治療孕酮受體介導(dǎo)的疾病和癥狀時(shí)，本發(fā)明的化合物，組合物和方法沒(méi)有已知的與使用類固醇化合物治療有關(guān)的不希望有的副作用。下面的描述和權(quán)利要求書將更明顯地說(shuō)明本發(fā)明的這些及其他方面。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了新的非甾族化合物，即環(huán)和非環(huán)的脒，包含這樣的化合物的藥物組合物，以及它們的治療或防止孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的用途。本發(fā)明還提供了通過(guò)施用任何一個(gè)上面概要描述的式I-IV非甾族化合物，治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法。
在優(yōu)選方案中的通式I化合物中R1為6-12個(gè)碳原子的芳基以及更優(yōu)選苯基，R2為1-10個(gè)碳原子的烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基或3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，G為氫，g為取代基G的數(shù)目，為0-4，T為R1上的取代基，選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素，t為T取代基的數(shù)目，為1或2，
X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基，或者X為3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，以及R10，R11和R12獨(dú)立地選自氫和1-10個(gè)碳原子的烷基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括為另外的原子上的取代基的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。這些芳基也可被取代基，如氰基，硝基，鹵素，鹵代烷基，等取代。芳基的非限制例子包括苯基，萘基，等。同樣地，本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括包含一個(gè)到三個(gè)雜原子，如O，N和S，的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，它為另外的原子上的取代基。這些雜芳基也可被取代基，如氰基，硝基，鹵素，鹵代烷基，等取代。雜芳基的非限制例子包括吡啶基，呋喃基，喹啉基，等。
優(yōu)選的式I化合物中，X可以為烷基或烯基鏈或者可以與連接它的氮和碳原子結(jié)合形成具有3或4環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括1到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”包括2到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”包括2到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。優(yōu)選的其中X為烷基或烯基的式I化合物包括 本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括其中R1為苯基的化合物。優(yōu)選的化合物中，取代基T在苯環(huán)的對(duì)位。
本發(fā)明組合物中的包含3或4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)具有各自包含3到8個(gè)碳原子的環(huán)，總共有8-20個(gè)碳。這些環(huán)可以各自任選地被1-3個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基和/或1-3個(gè)具有2-6個(gè)碳原子的烯基取代。本發(fā)明組合物中的多核環(huán)結(jié)構(gòu)的例子包括但是不局限于下列 如下文流程圖IX所述，所有上面所列的化合物A-L均可以從酮制備。例如，化合物A(3-氮雜-4-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-3-(2-甲基丙基)三環(huán)[3.2.1.0<2，7>]辛烷)可以從酰胺3-氮雜三環(huán)[3.2.1.0<2，7>]辛烷-4-酮制備；Magn.Reson.Chem.1987，25，443?；衔顱(7-氮雜-6-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-7-(2-甲基丙基)三環(huán)[3.3.1.0<2，4>]壬烷)可以由酮三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-6-酮制備；J.Organomet.Chem.1985，281，397?；衔顲(3-氮雜-4-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-3-(2-甲基丙基)三環(huán)[6.2.1.0<2，7>]十一烷)可以從酰胺3-氮雜三環(huán)[6.2.1.0<2，7>]十一烷-4-酮制備；德國(guó)專利DE 3,242,151(1984)?；衔顳(4-氮雜-3-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-4-(2-甲基丙基)三環(huán)[3.3.1.0<2，8>]壬烷)可以從酰胺4-氮雜三環(huán)[3.2.1.0<2，8>]壬烷-3-酮制備；Magn.Reson.Chem.1987，25，443?；衔顴(11-氮雜-12-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-3，3，6-三甲基-11-(2-甲基丙基)三環(huán)[6.4.0.0<2，6>]十二烷)可以從酮十氫-4，4，6a-三甲基-3H-環(huán)戊二烯并[a]環(huán)戊二烯-3-酮(cyclopenta[a]pentalen-3-one)制備；J.Am.Chem.Soc.1984，106，7500?；衔颎(4-氮雜-5-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-4-(2-甲基丙基)三環(huán)[4.3.1.1<3，8>]十一烷)可以從市場(chǎng)上可買到的酰胺5-氮雜三環(huán)[4.3.1.1<3，8>]十一烷-4-酮制備?；衔颒(6-氮雜-5-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-6-(甲基丙基)四環(huán)[5.3.1.0<2，4>.0<3，9>]十一烷可以從酮八氫-2，4-亞甲基-3H-環(huán)丙烷并[cd]茚-3-酮制備；J.Org.Chem.1975，40，1079?；衔颕(4-氮雜-5-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-4-(2-甲基丙基)三環(huán)[5.3.1.1<3，9>]十二烷)可以從酰胺4-氮雜三環(huán)[5.3.1.1<3，9>]十二烷-5-酮制備；J.Org.Chem.1972，37，3961?；衔颙(9-氮雜-8-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-3，3，7-三甲基-9-(2-甲基丙基)三環(huán)[5.5.0.0<2，10>]十二烷)可以從酰胺9-氮雜-3，3，7-三甲基三環(huán)[5.5.0.0<2，10>]十二烷-8-酮制備；Indian J.Chem.1972，10，315?；衔颣(3-氮雜-2-[氮雜(2-甲基-4-硝基苯基)亞甲基]-3-丙-2-烯基三環(huán)[6.2.2.0<1，5>]十二碳-9-烯)可以從酰胺3-氮雜-3-丙-2-烯基三環(huán)[6.2.2.0<1，5>]十二碳-9-烯-2-酮制備；Tetrahedron Lett.1976，4517。
優(yōu)選的其中X為3-4環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)的式I化合物的例子包括 在通式I化合物的其它實(shí)施方案中1)R10，R11和R12中的任何一個(gè)與連接它的碳原子一起形成螺環(huán)。該螺環(huán)包含3到6個(gè)碳原子。
優(yōu)選的其中R10，R11和R12之一形成螺環(huán)的化合物的例子包括 2)R10，R11和R12中的任何一個(gè)與包含X的環(huán)一起形成稠環(huán)。該環(huán)可以與連接R10，R11或R12的碳原子的鄰位碳原子一起形成，也可以與連接R10，R11或R12的碳原子相距2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成。
優(yōu)選的其中R10，R11和R12與包含X的環(huán)形成稠環(huán)的化合物的例子包括 T與R1一起形成稠環(huán)。在該具體方案中，R1上的取代基T與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成稠環(huán)。
其中T與R1一起形成的稠環(huán)的化合物的例子包括 在通式I化合物的另外一個(gè)具體方案中，當(dāng)R10，R11和R12都為氫時(shí)，R1上的取代基T的數(shù)目(t)在2到5之間。此外，在本發(fā)明優(yōu)選方案中，至少一個(gè)T為硝基，氰基，鹵素或鹵代烷基。
在通式II化合物的優(yōu)選方案中R13為6-12個(gè)碳原子的芳基以及更優(yōu)選苯基；R14為2-10個(gè)碳原子的烷基或3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基；T′為R13上的取代基，選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素；t′為T′取代基的數(shù)目，在1到3之間；以及R15和R16或者獨(dú)立地選自2-10個(gè)碳原子的烷基和3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者與連接它們的氮原子一起形成4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)雜原子，如N，S和O的5-8元環(huán)。
優(yōu)選的其中R15和R16為2-10個(gè)碳原子的烷基或3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的式II化合物中，R14，R15和R16中的非氫原子的總數(shù)大于或等于9。優(yōu)選的其中R15和R16為2-10個(gè)碳原子的烷基或3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的式II化合物的例子包括 優(yōu)選的其中R15和R16與連接它們的氮原子一起形成5-8元環(huán)的式II化合物的例子包括 式I-IV化合物可以用于治療或預(yù)防孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀。與孕酮受體結(jié)合的藥劑可以用于廣泛的各式各樣的適應(yīng)癥，以下用字母分類標(biāo)明的段落顯示的適應(yīng)癥A1)在骨削弱疾病中增強(qiáng)骨的形成，預(yù)防和/或治療骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥(Manzi，等，J.Soc.Gynecol.Invest.，1，302(1994)；Scheven，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186，54(1992)；Verhaar，等，Bone，15，307，(1994)；Ontjes，“健康疾病中的鈣和磷”，Anderson和Garner(Eds.)，CRC Press，207(1996)；Scheven等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186，54(1992))，包括皮質(zhì)甾類誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(Picardo，等，Drug Safety15，347(1996))，經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松，或佩吉特病(Paget′s disease)；
A2)作為增進(jìn)骨折痊愈藥劑；B1)作為雌性避孕藥劑，(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129(1997)；Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)；Li等，Adv.Contracept.，11，285(1995)；Spitz等，Adv.Contracept.8，1(1992)；Spitz等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36，47(1996))；B2)預(yù)防子宮內(nèi)膜植入(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129(1997))；B3)用于引產(chǎn)術(shù)(Heikinheimo Clin.Pharmacokinet，33，7(1997)；Karalis等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，771，551(1995))，包括foetus mortus(Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)；Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129(1997))；B4)用于治療黃體缺乏(Pretzsh等，Zentralbl.Gynaekol.，119(Supp1.2)，25(1997)；Bezer等，“周圍植入程序的分子和細(xì)胞狀況”，Dey(Ed.)，Springer-Verlag，p.27(1995))；B5)促進(jìn)妊娠的識(shí)別和保養(yǎng)(Bezer等，“周圍植入程序的分子和細(xì)胞狀況”，Dey(Ed.)，Springer-Verlag，p.27(1995))；B6)用于抑制先兆子癇，妊娠驚厥和早產(chǎn)(Yallampalli等，WO97/34,922)；B7)用于治療不育癥，包括促進(jìn)精子產(chǎn)生，誘導(dǎo)頂體反應(yīng)，卵母細(xì)胞熟化，和卵母細(xì)胞的體外受精(Baldi等，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.，53，199(1995)；Baldi等，Trends Endocrinol.Metab.，6，198(1995)；Blackwell等，Colloq.INSERM，236，165(1995)；Blackmore等，Cell.Signalling，5，531(1993)；Cork等，Zygote，2，289(1994)；Meizel，Biol.Reprod.，56，569(1997))；C1)用于治療痛經(jīng)(Coll Capdevila等，Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care.2，229(1997)；Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；C2)用于治療功能失調(diào)性子宮出血(Coll Capdevila等，Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care.2，229(1997)；Adashi等，KeioJ.Med.，44，124(1995))；C3)用于治療卵巢雄激素過(guò)多癥(Schaison等，Androg.ExcessDisord.Women，715(1997))；
C4)用于治療卵巢醛甾酮過(guò)多癥(Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；C5)用于治療經(jīng)前綜合征和/或經(jīng)前緊張(Mortola，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，2，483(1995))；Adashi等，KeioJ.Med.，44，124(1995))；C6)用于治療經(jīng)前行為失常(Constant等，Hormone Res.，40，141(1993))；C7)用于治療更年期紊亂，即絕經(jīng)轉(zhuǎn)變(Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))包括熱潮紅(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.，42，78(1997)；B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp.，121.171(1995))，情緒改變(B_ckstr_m等，Ciba Found，Symp.，121，171(1995))，睡眠障礙(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.，42，78(1997))和陰道干燥(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.，42，78(1997))；C8)用于增進(jìn)雌性的性感受性(Dei等，Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care，2(4)，253(1997)；McCarthy等，TrendsEndocrinol.Metab.，7，327-333(1996)；Mani等，Horm.Behav.，31，244(1997))和雄性的性感受性(Johnson等，“EssentialReproduction，2nd ed.，Blackwell Scientific Pub.，London p177(1984))；C9)用于治療絕經(jīng)后尿失禁(M_kinen等，Maturitas，22，233(1995)；Batra等，J.Urology，138，1301(1987))；C10)提高感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)能(B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp.，121，171(1995))；C11)提高短期記憶(B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp.121，171(1995))；C12)用于治療產(chǎn)后抑郁癥(Dalton，Practitioner，229，507(1985))；C13)用于治療生殖器萎縮(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′sMed.，42，78(1997))；C14)用于預(yù)防術(shù)后粘連形成(Ustun，Gynecol.Obstet.Invest，46，202(1998))；C15)用于調(diào)節(jié)子宮免疫功能(Hansen等，J.Reprod.Fertil.，49(Suppl.)，69(1995))；C16)用于預(yù)防心肌梗死(Sarrel.Int.J.Fertil.Women′s Med.，42.78(1997))；D1)用于激素代替治療(Casper等，J.Soc.Gynecol.Invest.，3，225(1996))；E1)用于治療癌，包括激素介導(dǎo)的癌，如乳腺癌(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129(1997)；Pike等，Endocr.Relat.Cancer，4，125(1997))，子宮癌(Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997))，卵巢癌(Pike等，Endocr.-Relat.Cancer，4，125(1997)；Hughes，WO 98/10,771)，和子宮內(nèi)膜癌(Satyaswaroop，Contrib.Oncol.，50，258(1995)；Pike等，Endocr.-Relat.Cancer，4，125(1997))；E2)用于治療子宮內(nèi)膜異位(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129(1997)；Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet，33，7(1997)；Edmonds，Br.J.Obstet.Gynaecol.，103(Suppl.14)，10(1996)；Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；E3)用于治療子宮纖維瘤(Cadepond等Annu.Rev.Med.，48，129(1997)；Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；F1)用于治療多毛癥(Orentreich等，US 4684635；Azziz等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80，3406(1995))；F2)用于抑制毛發(fā)生長(zhǎng)(Houssay等，Acta Physiol.Latinoam.，28，11(1978))；G1)用于男用避孕藥(Hargreave等，Int.Congr.，Symp.Semin.Ser.，12，99(1997)；Meriggiola等，J.Androl，18，240(1997))；G2)用作墮胎藥(Michna等，Pharm.，Ztg.，141，11(1996))；以及H1)用于促進(jìn)mylin修復(fù)(Baulieu等，Cell.Mol.Neurobiol，16，143(1996)；Baulieu等，Mult.Scler.，3，105(1997)；Schumaker等，Dev.Neurosci.，18，6(1996)；Koenig等，Science，268，1500(1995))。
式I-IV化合物優(yōu)選地用于治療或預(yù)防骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松癥，或骨折，或用作雌性避孕藥劑或作為激素替代藥劑。
目前，黃體酮或孕激素單獨(dú)或與雌激素結(jié)合在臨床上用于避孕(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治療動(dòng)靜脈畸形產(chǎn)生的胃腸出血(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治療月經(jīng)過(guò)少或閉經(jīng)并發(fā)的復(fù)發(fā)性跖骨應(yīng)力性骨折(Merck Manual；Merck &Co.(1992))；用于治療經(jīng)前期綜合征(PMS，premenstral tension；Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于絕經(jīng)后激素代替治療(MerckManual；Merck & Co.(1992))；用于治療絕經(jīng)期瞬間發(fā)熱和隨后的失眠和疲勞(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治療不期望妊娠時(shí)的功能失調(diào)性子宮出血(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；以及用于抑制子宮內(nèi)膜異位(Merck Manual；Merck & Co.(1992))，乳腺癌(Merck Manual；Merck & Co.(1992))，子宮內(nèi)膜癌(MerckManual；Merck & Co.(1992))，或黃體缺乏(Merck Manual；Merck &Co.(1992))。例如，單獨(dú)或與雌激素組合使用的孕激素，甲羥基孕酮，可以用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，治療外陰和/或陰道萎縮，治療與絕經(jīng)有關(guān)的中等到嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，治療繼發(fā)性閉經(jīng)，治療無(wú)器質(zhì)性病變時(shí)的由于激素不平衡產(chǎn)生的異常的子宮出血，防止懷孕，或用于不能手術(shù)的，復(fù)發(fā)的，和轉(zhuǎn)移性的子宮內(nèi)膜或腎癌的輔助治療和姑息療法(Merck Manual；Merck & Co.(1998))。
本發(fā)明也包括式I-IV化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸，以及扁桃酸的堿鹽。另外，藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)堿，如包含堿金屬陽(yáng)離子(例如，Li+，Na+或K+)，堿土金屬陽(yáng)離子(例如，Mg+2，Ca+2或Ba+2)，銨陽(yáng)離子的酸鹽，以及有機(jī)堿的酸鹽，所述有機(jī)堿包括脂族和芳族取代的銨，和季銨陽(yáng)離子如來(lái)自質(zhì)子化或全烷基化的三乙胺，N，N-二乙胺，N，N-二環(huán)己基胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的那些。
一些式I-IV化合物具有不對(duì)稱碳，因此可以存在外消旋體和旋光體。分離對(duì)映體和非對(duì)映混合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明包括式I或式II描述化合物的具有孕酮受體結(jié)合活性的任何外消旋體或旋光體，或式I-IV描述的化合物的任何外消旋體或旋光體治療或預(yù)防孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的用途。
本發(fā)明治療劑可以單獨(dú)使用或與另外的治療劑同時(shí)使用。例如，在A1或A2中使用時(shí)，該藥劑可以用于與鈣源，維生素D或維生素D類似物結(jié)合使用，和/或用于抗吸收治療如雌激素替代治療，參與氟源治療，參與降血鈣素或降血鈣素類似物治療，或參與二磷酸鹽如阿侖特羅(alendronate)治療。在B1到B7中使用時(shí)，該藥劑可以用于雌激素替代治療。在C1到C16，E1到E3，或F1或F2中使用時(shí)，該藥劑也許可以同時(shí)參與其他治療如雌激素替代治療和/或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療。在G1或G2中使用時(shí)，該藥劑可以同時(shí)參與雄激素治療。
本發(fā)明方法旨在用于治療人類及其他哺乳動(dòng)物的孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀。
該化合物可以以單位劑量制劑的形式經(jīng)口，經(jīng)皮，腸胃外，注射，吸入或噴霧給藥，或舌下給藥，直腸給藥或陰道給藥。術(shù)語(yǔ)“通過(guò)注射給藥”包括靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)，皮下注射和腸胃外的注射，以及使用輸注技術(shù)。經(jīng)皮給藥可以包括局部施用或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的無(wú)毒載體和，如果需要，另外的活性成分結(jié)合使用。
為口服設(shè)計(jì)的組合物可以按照藥物組合物制造領(lǐng)域已知的任何合適的方法制備。為了提供可口的制劑，這樣的組合物可以包含一種或多種選自稀釋劑，甜味劑，矯味劑，著色劑和防腐劑的物質(zhì)。
片劑包含活性成分與適于制造片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩?，玉米淀粉，或藻酸；以及粘合劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。該片劑可以未包衣或可以通過(guò)已知技術(shù)包衣以延遲崩解和在胃腸道的吸收從而提供比較長(zhǎng)期的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。這些化合物也可以固體，迅速地釋放的形式制備。
口服劑型也可為硬膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，也可為軟膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
也可使用含水懸浮劑，它包含活性材料與與適于制造含水懸浮劑的賦形劑的混合物。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散或潤(rùn)濕劑可以為天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如heptadecaethyleneoxycetanol，或環(huán)氧乙烷與來(lái)源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與來(lái)源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。該含水懸浮劑也可包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
適用于通過(guò)加入水制備含水懸浮劑的可分散粉劑和顆粒包含活性成分與分散或潤(rùn)濕劑，懸浮劑以及一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已由上述舉例說(shuō)明。可以同時(shí)存在另外的賦形劑，例如，甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
該化合物也可為非水液體制劑形式，例如，油性懸浮液，它可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油，例如花生油，橄欖油，芝麻油或peanutoil，或礦物油如液體石蠟中配制。該油性懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑和矯味劑提供可口的口服的制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
本發(fā)明藥物組合物也可為水包油形式的乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍樹(shù)膠，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和來(lái)源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。
糖漿和酏劑可用甜味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。這樣的劑型也可包含緩和劑，防腐劑，調(diào)味劑和著色劑。
該化合物也可以用于直腸或陰道給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過(guò)使藥物與合適的無(wú)刺激性的在常溫為固體但是在直腸或陰道溫度為液體因此在直腸或陰道中融化釋放藥物的賦形劑混合制備。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明化合物也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法經(jīng)皮給藥(參見(jiàn)，例如Chien；“經(jīng)皮控制的系統(tǒng)性藥物”；Marcel Dekker，Inc.；1987.Lipp et al.WO 94/04157 3Mar94)。例如，任選地包含滲透增進(jìn)劑的合適的揮發(fā)性溶劑中的式I或II化合物的溶液或懸浮液，可以與另外的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的添加劑，如基質(zhì)材料和殺菌劑結(jié)合。滅菌后，所得混合物可以按照已知方法配制成為劑型。另外，用乳化劑和水處理式I或II化合物的溶液或懸浮液可以配制成為洗液或藥膏(salve)。
用于透皮釋放系統(tǒng)的溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的溶劑，包括低級(jí)醇如乙醇或異丙醇，低級(jí)酮如丙酮，低級(jí)羧酸酯如乙酸乙酯，極性醚如四氫呋喃，低級(jí)烴類如己烷，環(huán)己烷或苯，或鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，三氯三氟代乙烷，或三氯氟乙烷。合適的溶劑也可包括一種或多種選自低級(jí)醇，低級(jí)酮，低級(jí)羧酸酯，極性醚，低級(jí)烴類，鹵代烴的材料的混合物。
用于透皮釋放系統(tǒng)的合適的滲透增進(jìn)材料為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括，例如，一羥基或多羥基醇如乙醇，丙二醇或苯甲醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪醇如月桂醇或鯨蠟醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪酸如硬脂酸，至多24個(gè)碳的飽和或不飽和脂肪酯如乙酸，己酸，月桂酸，肉豆蔻酸，硬脂酸，或棕櫚酸的甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，正丁酯，仲丁酯，異丁酯，叔丁酯或單甘油酯，或總共至多24個(gè)碳的飽和或不飽和二羧基酸二酯如己二酸二異丙基酯，己二酸二異丁酯，癸二酸二異丙酯，馬來(lái)酸二異丙基酯，或延胡索酸二異丙基酯。另外的滲透增進(jìn)材料包括磷脂?；苌锶缏蚜字蚰X磷脂，萜烯，酰胺，酮，脲和它們的衍生物，以及醚如二甲基異山梨醇醚和二甘醇一乙基醚。合適的滲透增進(jìn)制劑也可包括一種或多種選自一羥基或多羥基醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪酸，至多24個(gè)碳的飽和或不飽和脂肪酯，總共至多24個(gè)碳的飽和或不飽和二羧酸的二酯，磷脂?；苌?，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，以及醚的混合物。
用于透皮釋放系統(tǒng)的合適的粘合材料為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的材料，包括聚丙烯酸酯，硅氧烷，聚氨酯，嵌段聚合物，苯乙烯-丁二烯共聚物，以及天然和合成橡膠。纖維素醚，衍生的聚乙烯，和硅酸鹽也可用作基質(zhì)成分。加入其他添加劑，如粘性樹(shù)脂或油類也可增加基質(zhì)的粘度。
對(duì)于本申請(qǐng)公開(kāi)的式I-IV化合物使用的任何劑量方案，每日口服劑量方案優(yōu)選從0.01到200mg/Kg總體重。注射，包括靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腸胃外注射，以及使用輸注技術(shù)給藥的每日劑量?jī)?yōu)選從0.01到200mg/Kg總體重。直腸給藥每日劑量?jī)?yōu)選從0.01到200mg/Kg總體重。陰道給藥每日劑量?jī)?yōu)選從0.01到200mg/Kg總體重。局部給藥每日劑量?jī)?yōu)選從0.1到200mg，每日給藥一到四次。透皮給藥優(yōu)選可保持從0.01到200mg/Kg日劑量的濃度。吸入給藥每日劑量?jī)?yōu)選從0.01到10mg/Kg總體重。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解給藥的特定的方法取決于多種因素，所有的因素在給藥治療時(shí)通常都要考慮。同樣也可理解，給予患者的特定的劑量水平取決于多種因素，包括但不限于所使用的具體化合物的活性，患者的年齡，患者的體重，患者的健康狀態(tài)，患者的性別，患者的飲食，給藥次數(shù)，給藥途徑，排泄率，藥物的結(jié)合，被治療的癥狀的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣還可理解，最佳療程，，即，規(guī)定天數(shù)內(nèi)使用的式I-IV化合物或其可藥用鹽的治療模式和每日劑量數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)常規(guī)治療試驗(yàn)確定。
本文上下文引用的所有申請(qǐng)、專利和出版物的全文均通過(guò)引用并入本文。
式I-IV化合物可以使用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法，經(jīng)過(guò)如下示出的制備方法以及通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他反應(yīng)和方法，從已知的化合物(或從也可從已知的化合物生產(chǎn)的原料)制備。盡管如此，下面提供下列總的制備方法，幫助合成本發(fā)明化合物的專業(yè)人員，更詳細(xì)具體的例子可見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。那些例子只具有舉例說(shuō)明的目的，不打算，也不應(yīng)該以任何方式解釋為本發(fā)明的限制。
本發(fā)明通常與式V化合物有關(guān)。 其中R47為R1(T)t，R25(Q)q，R13(T′)t′，或R35(Q′)q′；R50為R2(G)g，R26(G′)g′，R16或R38；R49和R48分別為R15和R14，分別為R37和R36，或者R49和R48可以連接形成連接基團(tuán)-X-或-X′-；以及R1，R2，R13，R14，R15，R16，R25，R26，R35，R36，R37，R38，T，T′，G，G′，Q，Q′，t，t′，g，g′，q和q′定義如上述式I-IV。
式V脒可通過(guò)本領(lǐng)域已知的直接方法制備。描述如下的方法可以用于說(shuō)明，但它不是全面的，或者它不以任何方式被限制。這樣的方法可以用于制備式I-IV環(huán)或非環(huán)形的脒。例如，可以按顯示于流程圖I的方式制備式V脒。
流程圖I 在從-78°到20℃的溫度下，在有或者沒(méi)有催化量二甲基甲酰胺的存在下用純的或惰性溶劑如二氯甲烷中的試劑，如氯氧化磷或亞硫酰氯，處理式VI酰胺，得到中間體chloroiminium chloride或imidoylchloride。除去過(guò)量氯氧化磷或亞硫酰氯后，該中間體不必分離，用式VII氨基化合物和堿，如三乙胺進(jìn)一步處理。經(jīng)水性處理分離式V脒產(chǎn)物，通過(guò)在無(wú)水溶劑如醚中用無(wú)水酸如氣態(tài)的HCl處理，可以進(jìn)一步衍生為酸鹽Va。
選擇性地，按流程圖II所示，可以用活化劑，如亞硫酰氯等，和胺連續(xù)地處理式VIII酰胺，得到式V化合物
流程圖II R50為氫的式I化合物可以被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷50為烷基的式I化合物。流程圖III說(shuō)明了該反應(yīng)序列，其中首先在無(wú)水非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用堿如氫化鈉或碳酸銫處理脒，然后與烷基鹵化物如甲基碘，仲丁基溴等反應(yīng)。
流程圖III 式V化合物的另外一個(gè)途徑顯示于流程圖IV。按照該方法，在室溫下，在非質(zhì)子溶劑如THF中，式IX脲與過(guò)量的烷基，烯基或炔基鹵化鎂格氏試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式V化合物流程圖IV 流程圖V舉例說(shuō)明，通過(guò)在室溫到90℃的溫度下用酸性試劑如多磷酸(PPA)處理，可將其中R49或R50包含雙鍵終端的某些式V化合物變?yōu)橥之悩?gòu)的式V化合物。
流程圖V 如流程圖VI所示，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如在加入或者沒(méi)有加入堿催化劑，如三乙胺，的情況下，用?；瘎┤珲；弱；瘑位蚨〈陌?，可以制備式VI酰胺。
流程圖VI 如流程圖VII所示，通過(guò)式X的氨基酯衍生物(式中R′為低級(jí)烷基)的熱分子內(nèi)環(huán)化，可以制備如上所述的其中R48和R49相連形成連接基團(tuán)-X-或-X′-的一些式VI化合物。
流程圖VII 如流程圖VIII所示，在堿如氫化鈉的存在下，在無(wú)溶劑或非質(zhì)子溶劑，如DMF中，用合適的烷化劑如烷基鹵化物烷化二取代的式VI化合物，也可制備式VI化合物。
流程圖VIII 式VIb化合物或者可在市場(chǎng)上買到，或者通常可以通過(guò)用?；瘎；幢蝗〈陌分苽?。在某些情況下，式VIb化合物可以通過(guò)顯示于流程圖IX的程序由式IX酮制備。將該酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡?，然后通過(guò)催化，例如，通過(guò)任選存在的取代的苯磺酰氯，誘導(dǎo)重排到VIb。式IX酮可以容易地從各式各樣的商業(yè)來(lái)源中獲得，并可以按眾所周知的途徑，如相應(yīng)醇的氧化，制備。式IX酮也可以通過(guò)重排反應(yīng)，如從XI制備IXa顯示的1，2-二醇的頻哪醇/頻哪酮型重排，以及環(huán)氧化物的酸-催化重排制備。
流程圖IX 在0℃到25℃的溫度下，在堿如三乙胺的存在下，用?；瘎├珲；u與式VII氨基化合物反應(yīng)，可以制備式VIII化合物。
流程圖X 制備實(shí)施例下列實(shí)施例舉例說(shuō)明具體的本發(fā)明化合物的制備，不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)發(fā)明范圍的限制。
可用于本發(fā)明治療方法的化合物分別按照有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法，分別地制備或通過(guò)平行合成制備。除非另作說(shuō)明，試劑和溶劑為從商業(yè)的供應(yīng)者獲得，以及使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
除非另外指出，所有的反應(yīng)在火焰干燥或烘干的玻璃器皿中，干燥的氬或氮?dú)鈮合拢约按帕嚢柘逻M(jìn)行。敏感的液體和溶液經(jīng)注射器或套管轉(zhuǎn)移，通過(guò)橡膠隔片被引入反應(yīng)容器。使用商品級(jí)的試劑和溶劑，無(wú)需進(jìn)一步純化。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“在真空中濃縮”指使用Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在大約15mmHg下濃縮。使用Aldrich Kugelrohr apparatus進(jìn)行bulb-to-bulb濃縮，在這種情況下，溫度指烘箱溫度。報(bào)告的所有的溫度均未校正，為攝氏溫度(℃)。除非另外指出，所有的份和百分?jǐn)?shù)均由體積表示。
薄層層析法(TLC)在預(yù)先涂有硅膠60A F-254 250μm的Whatman_玻璃板上進(jìn)行。板的顯象使用一個(gè)或多個(gè)下列技術(shù)(a)紫外線照射，(b)暴露于碘蒸氣，(c)將板浸入10％磷鉬酸乙醇溶液中，接著加熱，(d)將板浸入硫酸鈰溶液中，接著加熱，和/或(e)將板浸入2，4-二硝基苯肼酸性乙醇溶液中，接著加熱。柱層析(色層法)使用230-400目EM Science_硅膠進(jìn)行。旋轉(zhuǎn)層析法使用Harrison ResearchChromatotron的預(yù)鑄(pre-cast)SiO2板(Alltech_)進(jìn)行。
熔點(diǎn)(mp)使用Thomas-Hoover熔點(diǎn)測(cè)定器或Mettler FP66自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定器測(cè)定，未校正。
傅里葉變換紅外光譜使用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度計(jì)得到。
質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)光譜使用General Electric GN-Omega300(300MHz)光譜儀測(cè)定，Me4Si(δ0.00)或者殘余的質(zhì)子化了的溶劑(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMS m/z，0δ2.49)作為標(biāo)準(zhǔn)。碳(13C)NMR光譜使用General Electric GN-Omega 300(75MHz)光譜儀測(cè)定，溶劑(CDCl3δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；DMSO-d6δ0 39.5)作為標(biāo)準(zhǔn)。
低分辨率質(zhì)譜(MS)和高分辨率質(zhì)譜(HRMS)為電子碰撞(E1)，化學(xué)電離(CI)，或快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜。電子碰撞質(zhì)譜(E1-MS)使用配備進(jìn)樣用的Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe的Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀測(cè)定。離子源維持在250℃。電子碰撞電離的電子能量為70eV，俘獲電流為300μA?？焖僭愚Z擊的更新方案，液體銫二次離子質(zhì)譜(FABMS)使用Kratos Concept I-H光譜儀測(cè)定?；瘜W(xué)電離質(zhì)譜(CI-MS)使用甲烷或氨作為試劑氣體(1×10-4torr到2.5×10-4torr)，用Hewlett Packard MS-Engine(5989A)測(cè)定。定向插入解吸附化學(xué)電離(DCI)探針(Vacuumetrics，Inc.)在10秒中傾斜0-1.5amps，在10amps保持，直到樣品的痕跡全部消失(約1-2分鐘)。光譜從50-800amu掃描，每次掃描為2秒。HPLC-電噴射質(zhì)譜(HPLC ES-MS)使用配備四元泵，可變的波長(zhǎng)檢波器，C-18柱，和具有電噴射離子化作用的Finnigan LCQ離子收集質(zhì)譜儀的Hewlett-Packard 1100 HPLC測(cè)定。光譜從120-800amu掃描，按照離子源的離子數(shù)目，使用可變的離子時(shí)間。氣相層析離子選擇質(zhì)譜(GC-MS)使用配備HP-1甲基硅氧烷柱(0.33mM涂層；25m×0.2mm)和Hewlett Packard 5971質(zhì)量選擇性探測(cè)器(電離能70eV)的HewlettPackard 5890氣相色譜儀測(cè)定。
元素分析使用Robertson Microlit Labs Madison NJ進(jìn)行?；衔锏腘MR光譜，LRMS，元素分析和HRMS與確定的結(jié)構(gòu)相符。
使用ACD/Lab Web Service得到例舉的化合物的IUPAC命名。
下列本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例提供詳細(xì)的合成方法。
實(shí)施例13-(1-硝基環(huán)戊基)-丙酸甲酯的制備 將硝基戊烷(4.50g；39.1mmol)，二氧六環(huán)(2mL)和40wt％ TritonB(0.4mL，0.9mmol)的溶液溫?zé)嶂?0℃，攪拌5分鐘后，用15分鐘滴入丙烯酸甲酯(3.5mL，39.0mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃再攪拌2.5小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)物在Et2O和1N HCl之間分配。將分離到的有機(jī)層依次用水(兩次)，0.1％碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到淺綠色的油狀所需的化合物(7.95g，39mmol，100％)，它不用進(jìn)一步純化便可用于下一步驟。GCMS m/z，155[M-NO2]+。
實(shí)施例23-(1-硝基環(huán)戊基)-丙酸的制備 在0℃下，在3-(1-硝基環(huán)戊基)丙酸甲酯(8.45，42mmol)的THF(200mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(46mL)。將該混合物攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并且攪拌2.5小時(shí)。然后將該混合物真空濃縮至約1/4體積并且在Et2O和水之間分配。將水層用Et2O洗滌，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)為0，然后用Et2O萃取。將Et2O萃取液合并并且干燥(MgSO4)，然后過(guò)濾并且濃縮，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(7.60g，40.6mmol，97％)，該產(chǎn)物不進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
實(shí)施例31-重氮基-4-(1-硝基環(huán)戊基)-2-丁酮的制備
在3-(1-硝基環(huán)戊基)丙酸(1.90g，10.2mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液中加入亞硫酰氯(0.81mL，11.2mmol)和3滴DMF。將反應(yīng)物逐漸地溫?zé)嶂?5℃并且攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，懸浮在二氯甲烷(20mL)中，并且冷卻至-10℃。加入重氮甲烷直到持續(xù)出現(xiàn)黃色，反應(yīng)結(jié)束，在另外的12小時(shí)內(nèi)隨著攪拌慢慢地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。濃縮反應(yīng)混合物，得到橙色油狀物(2.51g)，它不進(jìn)一步純化用于隨后的步驟。TLC(己烷-EtOAc，9∶1)，Rf＝0.22。
實(shí)施例44-(1-硝基環(huán)戊基)-丁酸甲酯的制備 制備過(guò)濾的苯甲酸銀(500mg)和三乙胺(5mL)的溶液，并且回流下以0.5mL為一份加入1-重氮基-4-(1-硝基環(huán)戊基)-2-丁酮(2.15g，10.2mmol)的甲醇溶液，直到氮?dú)馔Ｖ惯x出(總計(jì)約2.5mL)。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，加入硅藻土(Celite_)，將溶液過(guò)濾然后真空濃縮。將殘余物溶于Et2O，依次用1N HCl，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)。將該溶液過(guò)濾并且真空濃縮，將粗品物質(zhì)進(jìn)行硅膠層析純化，己烷-EtOAc混合物洗脫，得到油狀所需化合物(1.71g，7.96mmol)。TLC(己烷-EtOAc，9∶1)，Rf＝0.46。
實(shí)施例5螺[4.5]癸-6-酮的制備 (1，1′-雙環(huán)戊基)-1，1′-二醇(3.0g，17.62mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中加入1.0g無(wú)水硫酸鎂，將該懸浮液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用0.5mL三氟化硼醚合物處理，再攪拌另外的1小時(shí)。然后加入Na2CO3(2.5g)并且在氬氣氛下攪拌，直到冰浴熔化并且達(dá)到室溫。將該混合物過(guò)濾并且真空濃縮通過(guò)層析法(5％ EtOAc/己烷)純化剩下的殘余物，得到產(chǎn)物(1.87g，70％)。TLC(40％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.95。
實(shí)施例6螺[4.5]癸-6-酮肟的制備 在1.50g(9.85mmol)螺[4.5]癸-6-酮于80mL甲醇的溶液中加入1.40g(19.71mmol)鹽酸羥胺，接著加入2.40g(29.6mmol)NaOAc。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空濃縮甲醇，在剩下的白色固體中加入80mL二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用80mL水洗滌，分離并且干燥(Na2SO4)。過(guò)濾，接著真空濃縮，所留下的濃稠清澈的殘余物靜置時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶(1.55g，94％)。TLC(40％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.66。
實(shí)施例7N，N-二異丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)脲的制備 在0℃將20％光氣(6.8mL，3.14mmol)在甲苯和二氯甲烷(100mL)中的溶液慢慢地用2-甲基-4-硝基苯胺(1.00g，6.57mmol)和吡啶(0.97mL，19.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液處理。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮，得到黃色殘余物。將該殘余物懸浮在二氯甲烷中，用二異丁基胺(1.3mL，7.23mmol)處理。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到黃色油狀物。將該物質(zhì)用Et2O研磨，過(guò)濾收集固體(1.54g，77％)。MS(FAB)m/z，308[M+H]+。
實(shí)施例8N.N-二異丁基乙酰胺的制備 將1.56g二異丁基胺(12.06mmol)在干燥乙醚(20mL)中的溶液在冰水浴中冷卻。使用注射器加入三乙胺(1.68mL，13.27mmol)，接著用5分鐘時(shí)間使用注射器滴入乙酰氯(0.78mL，10.96mmol)。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，繼續(xù)攪拌另外的2.5小時(shí)。將反應(yīng)物用乙醚稀釋，用1N HCl(三次)，飽和NaCl洗滌。將該有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮，得到油狀的清澈的所需化合物(1.45g，8.48mmol；產(chǎn)率77％)。TLC(己烷-EtOAc，2∶1)，Rf＝0.38。
實(shí)施例94-(2-乙基丁基)-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮的制備 在1.00g，6.05mmol 4-氮雜三環(huán)-[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于50mL DMF的溶液中加入0.145g(6.05mmol)氫化鈉。將其在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在該混合物中加入1.00g(6.05mmol)1-溴-2-乙基丁烷，并且將其在110℃加熱16小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮DMF，剩下殘余物。將該殘余物轉(zhuǎn)入二氯甲烷，用50mL水洗滌四次。分離有機(jī)相，干燥，真空濃縮，得到油狀物(0.51g，34％)。
實(shí)施例101-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮的制備 將3-(1-硝基環(huán)戊基)-丙酸甲酯(5.46g，27mmol)，無(wú)水乙醇(100mL)和10％ Pd/C(500mg)的混合物加熱至50℃，在該溶液中引入氫氣，置換氬氣，將反應(yīng)物攪拌2天。向反應(yīng)物中加入硅藻土，過(guò)濾該熱溶液，并且用熱甲醇洗滌。將該濾液濃縮至約50mL，過(guò)濾除去所得固體，真空干燥，得到白色固體狀所需的產(chǎn)物(1.25g，9.0mmol，33％)，不必進(jìn)一步純化便可用于隨后的步驟。
實(shí)施例112-氮雜-2-異丁基雙環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮的制備 在一個(gè)干燥的，密封的100mL反應(yīng)燒瓶上安裝一個(gè)攪拌棒。在該燒瓶中裝入無(wú)水甲醇(20mL)中的4-異丁基氨基環(huán)己烷甲酸甲酯(5.88g，27.6mmol)，在200℃加熱1.5小時(shí)。將該混合物冷卻，真空濃縮，得到產(chǎn)物(2.88g，15.9mmol，57％)。MS(EI)m/z，181[M+H]+。
實(shí)施例129-氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸-10-酮的制備 在雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酮(0.25g，1.81mmol)和甲酸(20mL)的混合物中加入羥氨磺酸(0.31g，2.74mmol)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。使用1NNaOH(50mL)猝滅該反應(yīng)，用氯仿(50mL)萃取兩次。將有機(jī)層合并，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到產(chǎn)物(0.26g，1.69mmol，94％)。TLC(己烷-EtOAc，5∶1)，Rf＝0.05。
實(shí)施例136-氮雜螺[4.6]十一碳-7-酮的制備 在1.50g(8.97mmol)螺[4.5]癸-6-酮于30mL丙酮的溶液中加入1.65g(1.2mL，9.36mmol)苯磺酰氯。在該混合物中加入0.375g(9.38mmol)NaOH固體，接著加入7.5mL水。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且加入50mL水。將該溶液真空濃縮，用四份50mL的乙醚萃取含水殘余物。將乙醚萃取液合并，真空濃縮，得到粘性黃色油狀物。用己烷研制，得到晶體，將其過(guò)濾并且干燥(0.15g，10％)。TLC(40％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.14。
實(shí)施例144-(異丁基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮的制備 在攪拌下，在25.0g(0.151mmol)4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于200mL 1-溴-2-甲基丙烷的溶液中加入4.36g(0.182mmol)氫化鈉，將該混合物在80℃加熱17小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且過(guò)濾。真空濃縮1-溴-2-甲基丙烷，剩下一個(gè)油狀物，將其轉(zhuǎn)入150mL二氯甲烷，用100mL洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到油狀物(24.9g，74％)。
實(shí)施例154-(環(huán)戊基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮的制備 在0.50g(3.026mmol)4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于20mL環(huán)戊基溴的溶液中加入0.40g(1.51mmol)18-冠-6，接著加入0.29g(12.1mmol)氫化鈉。反應(yīng)混合物在80℃加熱5天，冷卻，在真空中除去環(huán)戊基溴，得到殘余物。將其轉(zhuǎn)入二氯甲烷并且用水洗滌。分離有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到琥珀色半固體狀物(0.758g，107％)。
利用上面實(shí)施例8至15描述的方法并且使用合適的原料，同樣地制備下面表1所示的實(shí)施例16-40化合物。
表 1酰胺制備實(shí)施例 實(shí)施例462，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺的制備 在0℃及氬氣氛下，用30分鐘時(shí)間，將三甲基乙酰氯(12.1mL，98.6mmol)滴入2-甲基-4-硝基苯胺(15.0g，98.6mmol)和三乙胺(15.1mL，108.5mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)物由黃色淤漿變?yōu)閹缀跚宄旱狞S色溶液。將反應(yīng)混合物回流16小時(shí)，然后滴入另外的三乙胺(2.7mL，19.7mmol)和三甲基乙酰氯(3.04mL，24.7mmol)，再回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2N HCl洗滌兩次，用水洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，以及用飽和NaCl洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到23.5g粗產(chǎn)品，用5％ EtOAc己烷溶液研制，得到20.1g(86％)白色固體。Rf＝0.4(20％ EtOAc/己烷)；MS m/z，236[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)；8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.49(br s，1H)，2.34(s，1H)，和1.39(s，9H)。
實(shí)施例472-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺的制備

在0℃及氬氣氛下，用1小時(shí)時(shí)間，將異丁酰氯(34.4mL，0.328mol)滴入2-甲基-4硝基苯胺(440g，0.263mol)和三乙胺(47.7mL，0.342mol)在500mL二氯甲烷中的冷溶液。然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，變成棕褐色溶液。將反應(yīng)混合物用2N HCl猝滅并且用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層依次用兩份2N HCl，兩份水，兩份飽和碳酸氫鈉，和兩份飽和NaCl洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到56g粗品化合物。將粗品黃色化合物用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到兩批結(jié)晶產(chǎn)物，46.8g和5.7g(總計(jì)52.5g，90％)。MS m/z 222[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)；8.35(d，J＝9.5Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.20(br s，1H)，2.60(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(s，3H)和1.27(s，3H)。13C NMR(CDCl3，δ＝77.0)175.3，143.4，142.0，127.5，125.5，121.4，36.8，和17.6。
利用上面實(shí)施例47描述的方法并且使用合適的原料，同樣地制備下面表2所示的實(shí)施例48-52化合物。
表 2N-(某)酰苯胺制備實(shí)施例


實(shí)施例53N-(4-(2-乙基丁基)-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-亞基)-2-甲基-4-硝基苯胺的制備 將0.25g(1.00mmol)4-(2-乙基)丁基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮在20mL二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃。在其中加入0.200g(1.30mmol)三氯氧化磷，在室溫下反應(yīng)，攪拌1小時(shí)。然后在其中加入0.458g(3.00mmol)2-甲基-4-硝基苯胺，將該混合物在室溫下攪拌3天。然后用20mL飽和碳酸鉀猝滅反應(yīng)混合物，將有機(jī)相分離并且干燥(Na2SO4)。將該溶液過(guò)濾并且真空濃縮。通過(guò)層析法純化所得殘余物，用10％ EtOAc/己烷洗脫，得到粘稠油狀物(0.107g，28％)。Rf＝0.56(10％ EtOAc/己烷)；MS(FAB)m/z，384[M+H]+。
實(shí)施例54N-(4-異丁基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-亞基)-2-甲基-4-硝基苯胺的制備 在24.9g(0.113moles)4-(2-甲基)丙基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于500mL二氯甲烷的溶液中加入22.4g(3.63mL，0.146moles)三氯氧化磷。然后將該反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時(shí)。在其中加入18.6g(0.122moles)2-甲基-4-硝基苯胺，接著迅速地加入22.8g(31.4mL，0.225moles)三乙胺，并且將該混合物在70℃加熱5小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾，真空濃縮二氯甲烷濾液，剩下深色的殘余物。將該殘余物溶于250mL二氯甲烷并且用2N NaOH洗滌。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，通過(guò)層析法純化剩下的殘余物，用10％ EtOAc/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(24.0g，60％)。Rf＝0.71 10％EtOAc/己烷；mp 101-102℃；MS(FAB)m/z，356[M+H]+。
實(shí)施例55N-(4-環(huán)戊基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-亞基)-2-甲基-4-硝基苯胺的制備 在0.757g(3.25mmol)4-環(huán)戊基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮在20mL二氯甲烷中的溶液中加入0.65g(0.40mL，4.24mmol)三氯氧化磷。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在其中加入0.41g 2-甲基-4-硝基苯胺并且在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用2N NaOH洗滌，分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且真空濃縮。通過(guò)硅膠柱層析純化所得殘余物，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(0.060g，5％)。mp 149-152℃；Rf＝0.50，10％ EtOAc/己烷。
實(shí)施例56N-[2，2-二甲基-1-(4-嗎啉基)亞丙基]-2-甲基-4-硝基苯胺的制備 在2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(1.0g，4.2mmol)在亞硫酰氯(5mL，68.5mmol)中的溶液中加入一滴DMF。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空除去過(guò)量亞硫酰氨。將粗品反應(yīng)物用2mL二氯甲烷稀釋，然后用5分鐘時(shí)間用注射器滴入嗎啉(2mL，22.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，得到固體狀物。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，依次用1N NaOH，水，和飽和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到1.6g粗產(chǎn)品，將其通過(guò)層析法純化，用50％乙醚/己烷洗脫，得到0.9g(70％)產(chǎn)物。Rf＝0.43(50％ EtOAc/己烷)；MS m/z，305[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)；7.99(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，3.01(t，J＝4.6Hz，4H)，2.14(s，3H)和1.33(s，9H)。
實(shí)施例57N，N-二異丁基-2，2-二甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亞氨酰胺(propanimidamide)的制備 將2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(1.0g，4.2mmol)溶于3.75mL(51.4mmol)亞硫酰氯，將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過(guò)量的亞硫酰氯并且將粗品殘余物用5mL二氯甲烷稀釋。用注射器慢慢地加入二異丁基胺(2mL，11.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，形成固態(tài)狀物。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用2N HCl，飽和NaHCO3，和飽和NaCl洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到2.02g粗產(chǎn)品。通過(guò)層析法純化，用10％ EtOAc/己烷洗脫，得到1.0g(68％)最終產(chǎn)品。Rf＝0.64(20％EtOAc/己烷)；MS m/z，347[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.6Hz，1H)，2.82(br s，4H)，2.15(s，3H)，1.79(m，2H)，1.35(s，9H)，和0.81(d，J＝6.6Hz，12H)。
實(shí)施例58N-異丁基-N，2-二甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亞氨酰胺的制備 在N-異丁基-2-甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亞氨酰胺(400mg，1.76mmol)在2mL DMF中的溶液中加入氫化鈉(66.7mg，2.64mmol)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)槌壬?，氣體形成。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，經(jīng)注射器加入甲基碘(270μl，4.40mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，慢慢地用水猝滅。將有機(jī)層分離，用水洗滌兩次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，然后干燥(Na2SO4)。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮，層析法純化，用15％EtOAc/己烷洗脫后得到360mg(86％)黃色油狀物。Rf＝0.73(50％ EtOAc/己烷)；MS m/z，291[M+]，276[M-CH3]+；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.6Hz，1H)，3.20(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.84(s，3H)，2.12(s，3H)，2.03(m，1H)，1.13(d，J＝7.3Hz，6H)，和0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
實(shí)施例59N，N-二異丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-丙炔亞氨酰胺的制備 在室溫及氬氣氛下，在乙炔基溴化鎂(3.9mL，1.96mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴入N，N-二異丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)脲(300mg，0.98mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，慢慢地用水猝滅，然后用乙醚萃取。將有機(jī)的層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。將殘余物通過(guò)層析法純化，用5∶2己烷-EtOAc洗脫。真空濃縮包含產(chǎn)物的流分，得到橙色油狀物(98mg，32％)。MS(EI)m/z，314[M+H]+。
實(shí)施例602-甲基-N-[1-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氮雜_亞基]-4-硝基苯胺的制備 在0.10g，0.283mmol 2-甲基-N-[1-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氮雜_亞基]-4-硝基苯胺中加入1mL多磷酸。將其在90℃加熱5小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌16小時(shí)或更長(zhǎng)，用10mL水稀釋，用2N NaOH中和。將該混合物用40mL二氯甲烷萃取，分離，干燥，真空濃縮，得到黃色油(0.098g，98％)。TLC(10％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.09。
實(shí)施例61N，N-二異丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷亞氨酰胺鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例57中由N-(2-甲基-4-硝基苯基乙酰胺和二異丁基胺制備的N，N-二異丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷亞氨酰胺(230mg)溶于二氯甲烷，用移液管加入乙醚中的1M HCl(約5mL)。濃縮所得無(wú)色溶液，得到257mg(100％)泡沫狀產(chǎn)物。HPLC(方法A10cm DynamaxC18；1.5mL/min；254nm；10分鐘內(nèi)從水(0.5％TFA)到乙腈(0.5％TFA)，保持5分鐘)，Rt＝7.41分鐘，99.0％。
實(shí)施例62N-(1-異丁基-1-氮雜螺[4.4]壬-2-亞基)-2-甲基-4-硝基苯胺的制備 在N-(1-氮雜螺[4.4]壬-2-亞基)-2-甲基-4-硝基苯胺(19.4mg，0.071mmol)中加入碳酸銫(69mg，0.213mmol)，異丁基溴(1mL，9.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，將該混合物在60℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，在EtOAc和1％碳酸氫鈉溶液之間分配。將分離的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并且過(guò)濾。硅膠層析純化，己烷-EtOAc混合物洗脫后得到14.7mg，0.045mmol(63％)產(chǎn)物。HPLC(方法A10cm Dynamax C18；1.5mL/mm；254nm；10分鐘內(nèi)從水(0.5％TFA)到乙腈(0.5％TFA)，保持5分鐘)，Rt＝7.87分鐘，99.3％；MS(CI)m/z，330[M+H]+。
利用上述實(shí)施例53-62的方法，使用合適的原料，制備下面表3所示的實(shí)施例63-164化合物。
表 3脒的制備 aRf指表示產(chǎn)物在所述溶劑系統(tǒng)中的特征的TLC保留系數(shù)。bRt指使用下列標(biāo)準(zhǔn)方法的HPLC的保留時(shí)間方法A10cmDynamax C18柱，1.5mL/min；254nm；10分鐘內(nèi)從水(0.5％TFA)至乙腈(0.5％TFA)，保持5分鐘；方法B4.6×30mm Brownlee C18柱，6分鐘內(nèi)從水(0.1％ TFA)至乙腈(0.1％ TFA)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)所得化合物與孕酮受體結(jié)合的活性通?？梢园凑找韵鹿_(kāi)的方法測(cè)定。該方法用來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的孕酮結(jié)合活性。孕酮受體結(jié)合測(cè)定在用冰水浴冷卻的硅化玻璃試管中加入包含各種濃度的被測(cè)定的化合物，T47D細(xì)胞胞液(可至少滿足4000cpm結(jié)合的100μL溶液)和3H-孕酮(50μL，10nM，NET-381)的結(jié)合緩沖劑(100mL；50mM Tris，pH 7.4，10mM鉬酸，2mM EDTA，150mM NaCI，5％甘油，1％ DMSO)。將該混合物在4℃培養(yǎng)16小時(shí)，用炭處理(250μL已經(jīng)用結(jié)合緩沖劑洗滌兩次的0.05％葡聚糖涂敷的炭的0.5％混合物)。將所得混合物在4℃培養(yǎng)10分鐘。將該試管在4℃離心(2800xg，20分鐘)。將上清液移入包含閃爍液體(4mL)的閃爍管。用Packard 1900TRβ計(jì)數(shù)器測(cè)定剩余的3H-黃體酮。每一測(cè)定都包括下列對(duì)照組1)總的結(jié)合組(沒(méi)有化合物)，2)非特異性的結(jié)合組(用400nM黃體酮)，和3)陽(yáng)性對(duì)照組(用2nM黃體酮或已知的抑制劑)。
該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在化合物濃度為200nM時(shí)，本發(fā)明化合物導(dǎo)致大于或等于30％的3H-黃體酮對(duì)孕酮受體的結(jié)合的抑制率。孕酮受體結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明化合物在化合物濃度為200nM時(shí)的活性范圍列于表4。
表4.實(shí)施例化合物抑制活性


本發(fā)明可以包括不離開(kāi)其精神或基本特征的其他具體實(shí)施方案。上述實(shí)施例僅僅包括作為舉例說(shuō)明的內(nèi)容。因此，本發(fā)明的范圍僅僅由附加的權(quán)利要求書的范圍限制。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自6-12碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10個(gè)碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，和C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素的次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代，或X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iv)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)；條件是當(dāng)X為3-4個(gè)碳原子的烷基以及R10，R11和R12全部為氫時(shí)t為2-5；至少一個(gè)T為4-硝基或4-氰基以及至少一個(gè)另外的T為2-烷基，2-鹵素或2-三氟甲基；以及R1為苯基；以及另外的條件是當(dāng)X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基以及R10，R11和R12各自獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基時(shí)，至少一個(gè)T為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及6-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，條件是至少一個(gè)T為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，和C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；條件是當(dāng)X為3-4個(gè)碳原子的烷基以及R10，R11和R12全部為氫時(shí)t為2-5；至少一個(gè)T為4-硝基或4-氰基以及至少一個(gè)另外的T為2-烷基，2-鹵素或2-三氟甲基；以及R1為苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-4個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，硝基，以及氰基，條件是至少一個(gè)T為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素；t為1-3，R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，CO2R4，6-10個(gè)碳原子的芳基，以及3-9碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜芳基；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12各獨(dú)立地選自1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，3-10個(gè)碳原子的炔基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為6-12個(gè)碳原子的芳基；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G為氫；g為0-4；T選自硝基，氰基，，三氟甲基以及鹵素；t為1-2；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12各獨(dú)立地選自1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基和3-10個(gè)碳原子的炔基。
5.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
6.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代，或X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12(i)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R11與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
7.權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12(i)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
8.權(quán)利要求7的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-4個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，硝基，以及氰基；t為1-3；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，CO2R4，6-10個(gè)碳原子的芳基，以及3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜芳基；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12(i)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為6-12個(gè)碳原子的芳基；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G為氫；g為0-4；T選自氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-4個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，硝基，以及氰基；t為1-2；X為3-7個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的烯基；R10，R11和R12(i)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(ii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10碳原子的炔基以及R12與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iii)R10和R11各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R12與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
10.權(quán)利要求7的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
11.權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，和2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或T可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t為1-5；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，＝O，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)，6-10個(gè)碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫和1-5個(gè)碳原子的烷基；R7選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；；R8選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代。
12.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；T選自氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-4個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，硝基，以及氰基；t為1-3；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR4，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，CO2R4，6-10個(gè)碳原子的芳基，以及3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜芳基；R4選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；g為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代。
13.權(quán)利要求12的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為6-12個(gè)碳原子的芳基；R2選自2-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；G為氫；g為0-4；T選自氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-4個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，硝基，以及氰基；t為1-2；X為
14.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
15.式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R13選自6-12碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，條件是當(dāng)R13為6-12個(gè)碳原子的芳基時(shí)，至少一個(gè)T′為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素，或T′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t′為1-5；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R15和R16(i)各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R19-R20，以使得R14，R15和R16中的非氫原子總數(shù)大于或等于9，或(ii)與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R21和R22取代，條件是當(dāng)R15和R16與連接它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)時(shí)，所述的嗎啉環(huán)被R21和R22中至少一個(gè)取代；R19選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R20選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R23-R24，條件是當(dāng)R20為苯基時(shí)，R15和R16中僅有一個(gè)可以為R19-R20；R23選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R24選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基；R21和R22(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R21選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O雜原子的雜芳基，苯并咪唑啉酮基以及R22與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12選自6-12個(gè)碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，條件是當(dāng)R13為6-12個(gè)碳原子的芳基時(shí)，至少一個(gè)T′為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素，或T′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)；t′為1-5；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，和R19-R20，使R14，R15和R16中的總原子數(shù)大于或等于9，或R19選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，以及5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基；R20選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R23-R24，條件是當(dāng)R20為苯基時(shí)，R15和R16中僅有一個(gè)可以為R19-R20；R23選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R24選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13選自6-12個(gè)碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素；t′為1-3；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，和R19-R20，使R14，R15和R16中的總原子數(shù)大于或等于9；R19選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及2-10個(gè)碳原子的烯基；R20選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及R23-R24，條件是當(dāng)R20為苯基時(shí)，R15和R16中僅有一個(gè)可以為R19-R20；R23選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R24選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13為6-12個(gè)碳原子的芳基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素；t′為1-3；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，以及R19-R20，使R14，R15和R16中的總原子數(shù)大于或等于9；R19為1-10個(gè)碳原子的烷基；R20選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及R23-R24，條件是當(dāng)R20為苯基時(shí)，R15和R16中僅有一個(gè)可以為R19-R20；R23選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R24選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基。
19.權(quán)利要求16的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
20.權(quán)利要求15的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13選自6-12個(gè)碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，條件是當(dāng)R13為6-12個(gè)碳原子的芳基時(shí)，至少一個(gè)T′為硝基，氰基，三氟甲基或鹵素，或T′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；t′為1-5；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，6-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O雜原子的雜環(huán)烯基；R15和R16與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R21和R22取代，條件是當(dāng)R15和R16與連接它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)時(shí)，所述的嗎啉環(huán)被R21和R22中至少一個(gè)取代；R21和R22(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R21選自氫，1-10碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10碳原子的烷基，6-12碳原子的芳基，2-11碳原子和1-3選自N，S和O雜原子的雜芳基和苯并咪唑啉酮基以及R22與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
21.權(quán)利要求20的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13選自6-12個(gè)碳原子的芳基和4-吡啶基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素；t′為1-3；R17選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R18選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-1 2碳原子的環(huán)烯基；R15和R16與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R21和R22取代，條件是當(dāng)R15和R16與連接它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)時(shí)，所述的嗎啉環(huán)被R21和R22中至少一個(gè)取代；R21和R22(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R21選自氫，1-10碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10碳原子的烷基，6-12碳原子的芳基，2-11碳原子和1-3選自N，S和O雜原子的雜芳基和苯并咪唑啉酮基以及R22與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
22.權(quán)利要求21的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13為6-12個(gè)碳原子的芳基；R14選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，條件是所述的環(huán)烯基為單環(huán)的，以及R17-R18；T′選自硝基，氰基，三氟甲基以及鹵素；t′為1-3；R15和R16與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R21和R22取代，條件是當(dāng)R15和R16與連接它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)時(shí)，所述的嗎啉環(huán)被R21和R22中至少一個(gè)取代；R21和R22(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R21選自氫，1-10碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10碳原子的烷基，6-12碳原子的芳基，2-11碳原子和1-3選自N，S和O雜原子的雜芳基和苯并咪唑啉酮基以及R22與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)。
23.權(quán)利要求20的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
24.包含權(quán)利要求1或15以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
25.一種治療哺乳動(dòng)物疾病或癥狀的方法，其中包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物使用有效量的通式(III)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R25選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；Q選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或Q可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9碳原子和4-14氫原子的稠環(huán)；q為0-5；R26選自氫，1-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子并且包含1-3個(gè)環(huán)的環(huán)烯基，以及3-10碳原子的炔基；G′選自氫，硝基，氰基，鹵素，OH，OR27，＝O，1-4個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，4-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜環(huán)烯基，CO2R27，C(O)N(R28)(R29)，6-10個(gè)碳原子的芳基，3-9個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，O，和S的雜原子的雜芳基，S(O)yR30，SO3R30，以及SO2N(R28)(R29)；R27選自1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和3-6個(gè)碳原子的鹵代環(huán)烷基；R28和R29各自獨(dú)立地選自氫和1-5碳原子的烷基；R30選自1-5個(gè)碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，鹵素，OCF3，N-氧化物，O-C(R31)2O，C(O)NHC(O)，碳原子連接在R上的相鄰位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳鄰位的環(huán)碳連接在R上的相鄰位置；R31選自氫，鹵素以及1-4個(gè)碳原子的烷基；y為0-2；g′為0-4，鹵素除外，可以使用至多全鹵代水平的鹵素；條件是當(dāng)G為1-4個(gè)碳原子的烷基，1-4個(gè)碳原子的烯基，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，3-5個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或4-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基時(shí)，G可以任選地具有至多全鹵代水平的鹵素次級(jí)取代基；以及當(dāng)G為芳基或雜芳基時(shí)，G可以任選地具有獨(dú)立地選自1-4個(gè)碳原子的烷基和鹵素的次級(jí)取代基，對(duì)于烷基，所述的次級(jí)取代基的數(shù)目至多為3，對(duì)于鹵素，所述的次級(jí)取代基至多為全鹵代水平；X′與連接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4個(gè)環(huán)的多核環(huán)結(jié)構(gòu)，其中各環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基或2-6個(gè)碳原子的烯基取代，或X′為 其中通過(guò)末端碳原子結(jié)合；n為3-7；p為0-7；R32，R33和R34(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基，或(ii)R32和R33各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與連接它的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)，或(iii)R32和R33各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)，或(iv)R32和R33各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基以及R34與距離連接它的碳原子2-4個(gè)碳原子的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠合環(huán)；該方法包括用于A1)在骨削弱疾病中增強(qiáng)骨的形成以治療或預(yù)防骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥；A2)促進(jìn)骨折痊愈；B1)用作雌性避孕劑；B2)預(yù)防子宮內(nèi)膜植入；B3)引產(chǎn)；B4)黃體缺乏的治療；B5)增強(qiáng)妊娠識(shí)別以及保胎；B6)抑制先兆子癇，妊娠驚厥和早產(chǎn)；B7)治療不育癥，包括促進(jìn)精子產(chǎn)生，誘導(dǎo)頂體反應(yīng)，熟化卵母細(xì)胞或卵母細(xì)胞的體外受精；C1)治療痛經(jīng)；C2)治療功能失調(diào)性子宮出血；C3)治療卵巢雄激素過(guò)多癥；C4)治療卵巢醛甾酮過(guò)多癥；C5)減緩經(jīng)前綜合征和經(jīng)前緊張；C6)減緩經(jīng)前行為失常；C7)治療更年期紊亂，包括，絕經(jīng)轉(zhuǎn)變，情緒改變，睡眠障礙，和陰道干燥；C8)增進(jìn)雌性性的感受性和雄性性的感受性；C9)治療絕經(jīng)后尿失禁；C10)改善感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)能；C11)改善短期記憶；C12)減緩產(chǎn)后抑郁癥；C13)治療生殖器萎縮；C14)防止術(shù)后粘連形成；C15)調(diào)節(jié)子宮免疫功能；C16)預(yù)防心肌梗死；D1)激素替代；E1)治療癌癥，包括激素介導(dǎo)的癌癥，如乳腺癌，子宮癌，卵巢癌，和子宮內(nèi)膜癌；E2)治療子宮內(nèi)膜異位；E3)治療子宮纖維瘤；F1)治療多毛癥；F2)抑制毛發(fā)生長(zhǎng)；G1)用作男用避孕藥；G2)用作墮胎藥；以及H1)促進(jìn)髓鞘修復(fù)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的疾病或癥狀選自骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述的疾病或癥狀為骨折。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物用作雌性避孕劑。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物用于激素替代。
30.一種治療哺乳動(dòng)物疾病或癥狀的方法，其中包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物使用有效量的通式(IV)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R35選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R36選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R39-R40；Q′選自氫，硝基，氰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，1-6個(gè)碳原子和鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，或Q′可以與鄰近于連接它的碳原子的碳原子一起形成6-9個(gè)碳原子和4-14個(gè)氫原子的稠環(huán)；q′為0-5；R39選自1-10個(gè)碳原子的烷基和2-10個(gè)碳原子的烯基；R40選自6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，以及5-12碳原子的環(huán)烯基；R37和R38(i)各自獨(dú)立地選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)的環(huán)烯基，以及R41-R42，以使得R36，R37和R38中的原子總數(shù)大于或等于9，或；(ii)與連接它們的氮原子一起形成包含4-7個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自N，S和O的雜原子的5-8元環(huán)，該環(huán)可以任選地被R43和R44取代；R41選自1-10個(gè)碳原子的烷基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜環(huán)烷基，2-10個(gè)碳原子的烯基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及3-10個(gè)碳原子的炔基；R42選自氫，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，4-7碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O雜原子的雜環(huán)烷基，5-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，以及R45-R46；R45選自6-12個(gè)碳原子的芳基以及2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基；R46選自氫，鹵素，氰基，硝基，1-10個(gè)碳原子的烷基，以及1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基；R43和R44(i)各獨(dú)立地選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的雜芳基，以及苯并咪唑啉酮基，或(ii)各自獨(dú)立地與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠環(huán)，或(iii)R43選自氫，1-10個(gè)碳原子以及鹵原子數(shù)至多為全鹵代水平的鹵代烷基，1-10個(gè)碳原子的烷基，6-12個(gè)碳原子的芳基，2-11個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N，S和O雜原子的雜芳基和苯并咪唑啉酮基以及R44與連接它的碳原子的鄰位碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子和4-10個(gè)氫原子的稠合環(huán)；該方法包括用于A1)在骨削弱疾病中增強(qiáng)骨的形成以治療或預(yù)防骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥；A2)促進(jìn)骨折痊愈；B1)用作雌性避孕劑；B2)預(yù)防子宮內(nèi)膜植入；B3)引產(chǎn)；B4)黃體缺乏的治療；B5)增強(qiáng)妊娠識(shí)別以及保胎；B6)抑制先兆子癇，妊娠驚厥，和早產(chǎn)；B7)治療不育癥，包括促進(jìn)精子產(chǎn)生，誘導(dǎo)頂體反應(yīng)，熟化卵母細(xì)胞或卵母細(xì)胞的體外受精；C1)治療痛經(jīng)；C2)治療功能失調(diào)性子宮出血；C3)治療卵巢雄激素過(guò)多癥；C4)治療卵巢醛甾酮過(guò)多癥；C5)減緩經(jīng)前綜合征和經(jīng)前緊張；C6)減緩經(jīng)前行為失常；C7)治療更年期紊亂，包括，絕經(jīng)轉(zhuǎn)變，情緒改變，睡眠障礙，和陰道干燥；C8)增進(jìn)雌性性的感受性和雄性性的感受性；C9)治療絕經(jīng)后尿失禁；C10)改善感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)能；C11)改善短期記憶；C12)減緩產(chǎn)后抑郁癥；C13)治療生殖器萎縮；C14)防止術(shù)后粘連形成；C15)調(diào)節(jié)子宮免疫功能；C16)預(yù)防心肌梗死；D1)激素替代；E1)治療癌癥，包括激素介導(dǎo)的癌癥，如乳腺癌，子宮癌，卵巢癌，和子宮內(nèi)膜癌；E2)治療子宮內(nèi)膜異位；E3)治療子宮纖維瘤；F1)治療多毛癥；F2)抑制毛發(fā)生長(zhǎng)；G1)用作男用避孕藥；G2)用作墮胎藥；以及H1)促進(jìn)mylin修復(fù)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的疾病或癥狀選自骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述的疾病或癥狀為骨折。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述的化合物用作雌性避孕劑。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述的化合物用于激素替代。
全文摘要
公開(kāi)了環(huán)和非環(huán)形的脒，包含這樣的脒的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防孕酮受體介導(dǎo)的疾病或癥狀，如骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥中的用途。
文檔編號(hào)C07D223/12GK1395467SQ01803536
公開(kāi)日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月7日
發(fā)明者W·H·布洛克, H·C·E·克盧恩德, W·L·科利貝, R·達(dá)利, M·E·羅德里格茨, M·王 申請(qǐng)人:美國(guó)拜爾公司