專利名稱：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及吡啶、嘧啶、6-羥基嘌呤、吡咯并嘧啶酮和吡咯并吡啶酮，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，和使用它們治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和其它障礙的方法。
CRF拮抗劑在1986年8月12日公開的U.S.專利4,605,642和1991年11月5日公開的5,063,245中提及，分別稱為肽和吡唑啉酮。CRF拮抗劑也描述在1999年10月5日公開的U.S.專利5,96,479中。CRF拮抗劑的重要性在文獻(xiàn)中發(fā)表，如，描述在U.S.專利5,063,245中，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。CRF拮抗劑具有不同活性的最新概要發(fā)現(xiàn)在M.J.Owens等人，Pharm.Rev.43卷，425-473頁(yè)(1991)，該文獻(xiàn)也在此引入作為參考?；谠谶@兩個(gè)和其它參考文獻(xiàn)中的研究，CRF拮抗劑對(duì)于寬范圍的與應(yīng)激有關(guān)疾病的治療是有效的，如抑郁、焦慮、頭痛、腸易激綜合征、炎癥性疾病、免疫抑制、阿爾茨海默病、胃腸道病、神經(jīng)性厭食、出血性應(yīng)激反應(yīng)、藥物和酒精戒斷癥狀、藥物成癮、不孕癥、頭外傷、中風(fēng)以及人體和動(dòng)物體內(nèi)應(yīng)激誘導(dǎo)的感染。CRF拮抗劑用于治療綜合征X的用途也描述在2000年10月26日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.09/696,822以及2000年10月26日提交的歐洲專利申請(qǐng)No.00309441.4中，這些文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。使用CRF拮抗劑治療充血性心力衰竭的方法描述在1999年2月10日提交的U.S.系列No.09/248,073中，現(xiàn)在為U.S.專利6,043,260(2000年3月28日公開)中，這些文獻(xiàn)也在此全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明提供具有如下通式的化合物和其藥用鹽， 或 其中虛線表示任選的雙鍵，條件是當(dāng)C---G中的虛線表示雙鍵時(shí)，則N(R)---C中的虛線不表示雙鍵；和條件是當(dāng)N(R)---C中的虛線表示雙鍵時(shí)，R在通式III中不存在并且C---G中的虛線不表示雙鍵；A是-CR或N；B是-NR R、-CR R R、-C(＝CR R)R、-NHCHR R、-OCHR1R2、-CHR1R2、-CHR2OR1、-CHR1OR2、-CHR2R1、-C( )R2、-C(O)R2、-CHR2NR1R2、-CHR1NHR2、-CHR1N(CH3)R2、或-NR12NR1R2；當(dāng)C---G中的虛線表示雙鍵時(shí)，則G是氫、氧、硫、NH、或N(C1-C4烷基)；當(dāng)C---G中的虛線不表示雙鍵時(shí)，則C---G是C(H)(NH2)、CH2、C(H)(甲氧基)、C(H)(乙氧基)、C(H)(O(C3-C4烷基))、C(H)(鹵素)、C(H)(三氟甲氧基)、C(H)(甲基)、C(H)(乙基)、C(H)(C3-C4烷基)、C(H)(S(C1-C4烷基))、C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、環(huán)丙基、C(H)(環(huán)丙基)、硫代甲氧基、C(H)(H2)、C(H)(HCH3)、C(H)((CH3)2)、或C(H)(三氟甲基)；其中C---的環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、C3-C4烷基、和C1-C4烷基可以任選地被一個(gè)H、甲氧基、或三氟甲氧基取代，或可以任選地-個(gè)氟原子取代；是CH或；是H、、S、-(C1-C2烷基)、-C( )C3、或-C(13 14)，其中13和14各自任選地，是氫、三氟甲基或甲基，或13和14的一個(gè)是氰基和另一個(gè)是氫或甲基，或-C(13 14)是環(huán)丙基，或 是氮或CH和形成與5稠合的五元或六元雜環(huán)，該環(huán)任選地包括兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮、12、和S( )m的另外雜成員，并任選地包含-個(gè)雙鍵，和任選地被鹵素、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)、H2、HCH3、(CH3)2、C3、或C3取代，條件是該環(huán)不包含任何-S-S-、-S--、--S-、或---鍵，和不包括多于兩個(gè)氧或S( )m異種成員；1是C( )H、C( )(C1-C6烷基)、C( )(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C( )(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C( )(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-C( )(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8雜環(huán)烷基、(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、或--芳基、或--(C1-C6亞烷基)-芳基；其中芳基、C4-C8雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8亞環(huán)烷基、和C1-C6亞烷基可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被-個(gè)氟取代并且可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基8取代，8獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基、氟、氯、溴、碘、C3、--(C1-C6烷基)、--(C3-C5環(huán)烷基)、--C-(C1-C4烷基)、--C-H(C1-C4烷基)、--C-(24)(25)、-(24)(25)、-S(C1-C4烷基)、-S(C3-C5環(huán)烷基)、-(C1-C4烷基)C(C1-C4烷基)、-HC(C1-C4烷基)、-C(C1-C4烷基)、-CH(C1-C4烷基)、-C(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2C1-C4烷基)、S+C1-C6烷基)C1-C2烷基)-、-SO C1-C4烷基)和-SO2C1-C4烷基)；并且其中1的C1-C6烷基、C1-C6亞烷基、C5-C8環(huán)烷基、C5-C8亞環(huán)烷基、和C5-C8雜環(huán)烷基部分可任選地包含-個(gè)雙鍵或三鍵；和其中8的C1-C4烷基部分和C1-C6烷基部分可以任選獨(dú)立地被羥基、C1-C4烷基、氨基、芳基、-C2-芳基、C3-C5環(huán)烷基、或-O-C1-C4烷基)取代，和可以任選地被-個(gè)氟取代，和可以任選地包含-個(gè)雙鍵或三鍵；和其中1的每個(gè)雜環(huán)基包含-個(gè)選自氧、SO)m、氮、和N12的雜部分；2是氫、C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C6雜環(huán)烷基、-C1-C6亞烷基)C3-C8環(huán)烷基)、-C3-C8亞環(huán)烷基)C3-C8環(huán)烷基)、-C1-C6亞烷基)C4-C8雜環(huán)烷基)、-C3-C8亞環(huán)烷基)C4-C8雜環(huán)烷基)、芳基、-C1-C6亞烷基)芳基、或-C3-C8亞環(huán)烷基)芳基)；其中每個(gè)上述2基團(tuán)可以任選地被-個(gè)選自氯、氟、和C1-C6烷基的取代基取代，其中-個(gè)取代基之一可進(jìn)一步選自溴、碘、C1-C6烷氧基、-O、-O-CO-C1-C6烷基)、-O-CO-NC1-C4烷基)C1-C2烷基)、-SC1-C6烷基)、-S O)C1-C6烷基)、-SO)2C1-C6烷基)、S+C1-C6烷基)C1-C2烷基)-、CN、和NO2、和其中2的C1-C12烷基、-C1-C6亞烷基)、-C5-C8環(huán)烷基)、-C5-C8亞環(huán)烷基)、和-C5-C8雜環(huán)烷基)部分可任選地包含-個(gè)雙鍵或三鍵；并且其中2的每個(gè)雜環(huán)烷基包含-個(gè)選自氧、SO)m、氮、和N12的雜部分；或當(dāng)1和2如在-NC12、-OC12、-SC12、-C12、或N12中時(shí)，的1和2可形成元-元環(huán)，該環(huán)可任選地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵和其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳可任選地被氧、SO)m、和N12代替；并且該碳環(huán)可任選地被-個(gè)選自如下的取代基取代羥基、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、C3、-O-C1-C4烷基)、-O-CO-C1-C4烷基)、-O-CO-NC1-C4烷基)、-O-CO-NC1-C4烷基)C1-C2烷基)、-NC1-C4烷基)、-NC1-C2烷基)C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基)、-NC1-C4烷基)COC1-C4烷基)、-NCOC1-C4烷基)、-COOC1-C4烷基)、-CONC1-C4烷基)、-CONC1-C4烷基)C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2C1-C4烷基)、-SOC1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)，其中該1-3個(gè)取代基之一可進(jìn)一步選自苯基；R3是甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基、OCF3、NH2、-NH(C1-C2烷基)、-NHCOCF3、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、S(O)m(C1-C4烷基)、CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CF3、或CH2OCH3；R4是氫、C1-C4烷基、C3-C5環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、-(C3-C5亞環(huán)烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、氰基、氟、氯、溴、碘、-OR24、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C5環(huán)烷基)、-O-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、-O-(C3-C5亞環(huán)烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、CH2SC(S)O(C1-C4烷基)、CH2OCF3、-CF3、氨基、硝基、-NR24R25、-(C1-C4亞烷基)OR24、-(C1-C4亞烷基)Cl、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、-NHCOR24、-NHCONR24R25、-C＝NOR24、NHNR24R25、S(O)mR24、-C(O)R24、-OC(O)R24、-C(O)CN、-C(O)NR24R25、-C(O)NHNR24R25、和-COOR24，其中R4的烷基和亞烷基可任選地獨(dú)立地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或三鍵并可任選地獨(dú)立地被1-2個(gè)取代基R10取代，R10獨(dú)立地選自羥基、氨基、-NHCOCH3、-NHCOCH2Cl、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COOH、-CO(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷基、氰基和硝基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氟和氯的取代基；R5是芳基或雜芳基并被1-4個(gè)取代基R27取代，R27獨(dú)立地選自鹵素、C1-C10烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO(NOR22)R23、-CO2R26、-C＝N(OR22)R23、和S(O)mR23；其中該C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4亞烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)、(C3-C8亞環(huán)烷基)、和(C4-C8雜環(huán)烷基)基團(tuán)可任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR22)R25、和S(O)mR23；并且其中R5基團(tuán)的兩個(gè)相鄰取代基可形成飽和或未飽和的、稠合到R5上的5-7元環(huán)，該環(huán)任選地包含-個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m和N的異種成員，但沒有任何-S-S-、-O-O-、-S-O-、或-N-S-鍵，和該環(huán)可任選地被C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR26)R25、和S(O)mR23取代；其中該1-4個(gè)任選的取代基R27之一可進(jìn)一步選自-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2NH(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2NH(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C3-C8環(huán)烷基)、-NHSO2(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、和-NHSO2(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)；并且其中R5的烷基和亞烷基可獨(dú)立地任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R6是氫、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、或-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，其中該烷基或環(huán)烷基可任選地被一個(gè)羥基、甲氧基、乙氧基或氟基團(tuán)取代；或，其中化合物是通式II的化合物，R6和R4可以一起形成氧代(＝O)基團(tuán)，或可以連接以形成3-8元碳環(huán)，任選地包含1-3個(gè)雙鍵，和任選地包含一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)選自氧、SOm、N、和NR12的異種環(huán)成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，并進(jìn)一步任選地被C1-C4烷基或C3-C8環(huán)烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R7是氫、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、-O(C1-C2烷基)、-O(環(huán)丙基)、-COO(C1-C2烷基)、-COO(C3-C8環(huán)烷基)、-OCF3、CF3、-CH2OH、或CH2OCH3；R11是氫、羥基、氟、乙氧基、或甲氧基；R12是氫或C1-C4烷基；R16和R17每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，除了R16和R17兩者不同時(shí)為甲氧基或乙氧基；或R16和R17一起形成氧代(＝O)基團(tuán)；
或R16和R17連接以形成3-8元碳環(huán)，任選地包含1-3個(gè)雙鍵，和任選地包含選自O(shè)、SOm、N、和NR12的異種環(huán)成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，和進(jìn)一步任選地被C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R22在每種情況下獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)和-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)；R23在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、芳基、-(C1-C4亞烷基)芳基、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉、和硫代嗎啉；R24和R25在每種情況下獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基，特別是CF3、CHF2、CF2CF3、或CH2CF3，-(C1-C4亞烷基)OH、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-O-(C3-C5環(huán)烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-C4-C8雜環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)芳基，其中-C4-C8雜環(huán)烷基可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被芳基、CH2-芳基、或C1-C4烷基取代，并可以任選地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或三鍵；或當(dāng)R24和R25是如NR24R25、-C(O)NR24R25、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、或-NHCONR24R25、則NR24R25可進(jìn)一步任選地形成4-8元雜環(huán)，任選地包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自S(O)m、氧、氮、和NR12的另外雜成員，和任選地包含1-3個(gè)雙鍵；R26在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)(芳基)；和其中每個(gè)m獨(dú)立地是0、1、或2，條件是通式I、II、III化合物的雜環(huán)烷基不包括任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-鍵，和不包括多于兩個(gè)氧或S(O)m異種成員。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I或II的化合物，其中R4是-NHCH2CF3、-CONHNH2、-CONHNHCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-OCF3或氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-OCHF2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I或II，優(yōu)選通式I的化合物，其中R4是-C(O)NR24R25或-C(O)NHNR24R25。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是-C(O)NR24R25。如果R4是-C(O)NR24R25或-C(O)NHNR24R25，則R24和R25在更特別的實(shí)施方案中獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-C(O)N(CH3)2。
在另一個(gè)更特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-C(O)NHCH2(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)NH(C3-C5環(huán)烷基)、-C(O)N(C3-C5環(huán)烷基)2、-C(O)NR24R25，其中R24和R25形成4，5，或6元雜環(huán)、-C(O)NH(C4-C8雜環(huán)烷基)或-C(O)NH(CH2(C4-C8雜環(huán)烷基))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-(C1-C4亞烷基)NR24R25。如果R4是-(C1-C4亞烷基)NR24R25，則R24和R25在更特別的實(shí)施方案中獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、和C3-C8環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述通式I或II的化合物，其中R4是-OCH2(C3-C5環(huán)烷基)、-O(C3-C5環(huán)烷基)、-SCH2(C3-C5環(huán)烷基)、或-S(C3-C5環(huán)烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-COOCH3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-COOCH2CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-OCH3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供通式I或II的化合物，其中R4是-CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-CH2CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CF3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CH2OH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CH2OCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CH2OCF3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通式I或II，優(yōu)選I的化合物如上所定義，和R4是-SCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-S(O)CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-S(O)2CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-C(O)CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-NR24R25。優(yōu)選，R24和R25是C1-C4烷基或氫。在更特別的實(shí)施方案中，R4是-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CH(OH)CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I或II，優(yōu)選I的化合物，其中R4是-CN。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述通式I，II，或III的化合物，其中B是-NR1R2或-NHCHR1R2。如果B是-NR1R2，R1優(yōu)選是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，更優(yōu)選(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，和R2優(yōu)選是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)氟原子取代。優(yōu)選，B是-N(CH2-環(huán)丙基)(CH2CH3)或-N(CH2-環(huán)丙基)(CH2CF3)。
如果B是-NHCHR1R2，則R1優(yōu)選是-C(O)H、-C(O)(C1-C6烷基)、或-C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基任選地被1-6個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C4烷基、羥基和-O(C1-C6烷基)的R8取代，并且R2優(yōu)選是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)選自氟和C1-C6烷基的取代基取代。優(yōu)選，如果B是-NHCHR1R2，則R1獨(dú)立地選自-CH2CH3和-CF2CH3，和R1獨(dú)立地選自-CH2CH3、-CF2CH3、-CH(OH)CH3、-CH(OCH3)CH3、-CH(OH)(CH3)2、和-C(O)CH3。優(yōu)選B是-NHCH(CH2CH3)2、-NHCH(CH2CH3)(CF2CH3)、-NHCH(CF2CH3)2、-NHCH(CH(OH)CH3)(CF2CH3)、-NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3)、-NHCH(CH(OCH3)CH3)(CH2CH3)、-NHCH(C(O)CH3)(CH2CH3)、-NHCH(C(O)CH3)(CF2CH3)、-NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3)、或NHCH(C(OH)(CH3)2)(CF2CH3)。
或優(yōu)選，B是-N(CH2-環(huán)丙基)(CH2CH3)、-NHCH(CH2CH3)2、-NHCH(CH(OH)CH3)(CF2CH3)、-NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3)、-NHCH(CH(OCH3)CH3)(CH2CH3)、-NHCH(C(O)CH3)(CH2CH3)、或-NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，B選自-OCHR1R2、SCHR1R2、-CHR1NHR2、-CHR1N(CH3)R2、-CHR2OR1、或-CHR1OR2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式定義的I，II，或III的化合物，其中R3是甲基、乙基、O-CH3、-OCF3、Cl、S-CH3、或CF3。優(yōu)選R3是甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式III的化合物，其中C---N(R6)中的虛線表示雙鍵，并且C---G中的虛線不表示雙鍵，和C---G是CH2、C(H)(CH3)、或C(H)(CH2CH3)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式III的化合物，其中C---G中的虛線表示雙鍵，和C---G是C＝O、C＝S、或C＝NH，和C---N(R6)是C-NH或C-N(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式II的化合物，其中CR16R17和CR4R6每個(gè)獨(dú)立地選自-C＝O、-CH2、-CH(C1-C4烷基)、-C(C1-C2烷基)2、環(huán)丙基、-CHOH、-CHOCH3、-C(OCH2CH3)、和-C(CH2OCH2)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供通式II的化合物，其中CR16R17選自-CH2、-CH(C1-C4烷基)、-C(C1-C2烷基)2、環(huán)丙基、-CHOH、并且-CHOCH3，和CR4R6是C＝O、CH2、CH(C1-C2烷基)、或CHOCH3。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I，II，或III的化合物，其中R5任選地被選自如下的芳基或雜芳基取代任選取代的苯基、噻唑基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、吡啶基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5被獨(dú)立地選自如下的1-4個(gè)R27取代C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、氯、溴、-CH(CH3)(OH)、-C(CH3)2(OH)、-CH(CH3)(OCH3)、-C(CH3)2(OCH3)、OCF3、OCHF2、-O-環(huán)丙基、-(-CH2-環(huán)丙基、-CH(CF3)(OH)、-CH(CF3)(OCH3)、-CH(＝O)(CF3)、-2-環(huán)丙基-1-OH、-1-環(huán)丙基-2-OH、-1-環(huán)丙基-1-NH2、-O-氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、-O-四氫呋喃基、環(huán)丙基和-SCH3。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I，II，或III的化合物，其中R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被兩個(gè)或三個(gè)R27基團(tuán)取代。在更特別的實(shí)施方案中，R5是苯基，被兩個(gè)或三個(gè)R27基團(tuán)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I，II，或III的化合物，其中R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被選自如下的兩個(gè)或三個(gè)R27基團(tuán)取代鹵素、-(C1-C4鹵代烷基)、-C(O)R24、-OR25、-C(O)NR24R25、和C1-C10烷基，它任選地被選自如下的1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被1個(gè)取代基取代羥基、C1-C6烷氧基、和NR24R25。優(yōu)選，每個(gè)R27獨(dú)立地選自甲基、乙基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-CH(OH)CH3、氯、溴、氟、-OCH2CH3、-O-環(huán)丙基、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、和-CH(OCH3)CH3。更優(yōu)選，每個(gè)R27獨(dú)立地選自甲基、乙基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、氯、溴、氟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供通式I，II，或III，優(yōu)選I的化合物，其中-是苯基和被獨(dú)立地選自如下的兩個(gè)或三個(gè)取代基R27取代甲基、氯、-OCH3、-OCF3、溴、和-C(O)NH2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述通式I的化合物，其中Z是O、NH、或NC(＝O)CF3。優(yōu)選Z是O。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供上述通式I的化合物，其中Z是O；B是-NHCHR1R2，其中優(yōu)選是-C(O)H、-C(O)(C1-C6烷基)、或-C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基任選地被1-6個(gè)氟原子或獨(dú)立地選自如下的一個(gè)或兩個(gè)R8取代-C1-C4烷基、羥基和-O-(C1-C6烷基)，和其中R2優(yōu)選是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)選自氟和C1-C6烷基的取代基取代；R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被兩個(gè)或三個(gè)選自如下的R27基團(tuán)取代鹵素、(C1-C4鹵代烷基)、-C(O)R24、-OR25、-C(O)NR24R25、和C1-C10烷基，它任選地被選自羥基、C1-C6烷氧基、和-NR24R25的1-3個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，和R4是-C(O)NR24R25。-C(O)NR24R25的R24和R25在更特別的實(shí)施方案中獨(dú)立地選自氫和-C1-C4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供通式I的化合物，其中Z是O；B是-NHCHR1R2，其中-NHCHR1R2的R1優(yōu)選是-C(O)H、-C(O)(C1-C6烷基)、或-C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基任選地被1-6個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C4烷基、羥基和-O-(C1-C6烷基)的R8取代，并且其中-NHCHR1R2的R2優(yōu)選是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)選自氟和C1-C6烷基的取代基取代；R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被兩個(gè)或三個(gè)選自如下的R27基團(tuán)取代鹵素、(C1-C4鹵代烷基)、-C(O)R24、-OR25、-C(O)NR24R25、和C1-C10烷基，它任選地被選自羥基、C1-C6烷氧基、和-NR24R25的1-3個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，并且R4是-NR1R2，其中-NR1R2的R1優(yōu)選是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，更優(yōu)選是-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，和-NR1R2的R2優(yōu)選是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)氟原子取代。優(yōu)選，B是-N(CH2-環(huán)丙基)(CH2CH3)或-N(CH2-環(huán)丙基)(CH2CF3)。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的例子是2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1S，2R-1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1S，2S-1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的其它例子是2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈(nicotinonitrile)；4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基硫基(sulfanyl)甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；和2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯；及其藥用鹽。
本發(fā)明化合物的其它例子是2-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-煙酸；[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N-乙基-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；環(huán)丙基甲基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；環(huán)丙基甲基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙胺； 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基羰基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基羰基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；3，3’，6’-三甲基-2’-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，4’]雙吡啶基；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-4-(S)-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酰胺；[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(四氫-呋喃-3-基)-胺；2，5，6-三甲基-4-吡啶烷-1-基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；(2-吡啶烷-1-基乙基)-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(四氫-呋喃-3-基)-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-羰基醛(carbal dehyde)肟；[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺；N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-2，2，2-三氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N1，N1-二甲基-丁烷-1，2-二胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(3-甲基-丁基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺；(3，3-二甲基-丁基)-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺；[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-嗎啉-4-基-胺；4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-煙酸；2-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-煙酸；4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙酸；N2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N1-吡啶-3-基甲基-丁烷-1，2-二胺；N2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N1-噻唑-2-基甲基-丁烷-1，2-二胺；2-(2，4-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-煙酸；[2-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1，4-二氫-2H-3-噁-1，8-二氮雜-萘；4-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮；4-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮；
4-[3-氰基-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-2-基氧]-3-甲氧基-苯甲酸；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N-(1-羥甲基-丙基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；及上述化合物的藥用鹽。
本發(fā)明也涉及一種用于如下治療的藥物組合物(a)其治療可由拮抗CRF影響或促進(jìn)的障礙或病情，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的障礙，(b)選自如下的障礙或病情炎癥性障礙如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變應(yīng)性；普通性焦慮障礙、恐懼、恐怖癥，包括社交恐怖癥、廣場(chǎng)恐怖癥和特異性恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、外傷后應(yīng)激性障礙、由應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠障礙、痛覺如纖維肌痛、情感障礙如憂郁癥，包括重性抑郁、單發(fā)作抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘導(dǎo)的抑郁、與月經(jīng)前綜合征有關(guān)的情感障礙、和產(chǎn)后精神抑郁、精神抑郁癥、雙極情感障礙、循環(huán)性氣質(zhì)、慢性疲乏綜合征、應(yīng)激誘導(dǎo)的頭痛、癌癥、腸易激綜合征、局限性腸炎、痙攣性結(jié)腸、術(shù)后腸梗阻、潰瘍、腹瀉、應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)燒、人免疫缺陷病毒感染、神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和享廷頓病、胃腸道病、進(jìn)食障礙如食欲減退和神經(jīng)性貪食、出血性應(yīng)激反應(yīng)、化學(xué)品依賴或成癮、包括對(duì)于酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮，或其它藥物的依賴或成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作、甲狀腺功能正常病綜合征、不適當(dāng)抑制尿分泌激素的綜合征、肥胖癥、不孕癥、頭創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、局部缺血性神經(jīng)元損害，包括大腦缺血、例如大腦海馬缺血、神經(jīng)毒素神經(jīng)元損害、癲癇、中風(fēng)、免疫功能障礙包括應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙、包括豬緊張綜合征、牛船熱(bovineshipping fever)、馬陣發(fā)性纖維顫動(dòng)、雞囚禁功能障礙、羊sheering緊張和狗的人動(dòng)物相互作用緊張、肌肉痙攣、尿失禁、阿爾茨海默類型老年癡呆、多梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)、低血糖，和包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物或鳥中的綜合征X，包括數(shù)量為有效用于治療這樣障礙或病情的根據(jù)權(quán)利要求I、II或III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用載體。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種用于如下治療的方法(a)其治療可由拮抗CRF影響或促進(jìn)的障礙或病情，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的障礙，(b)選自如下的障礙或病情炎癥性障礙如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變應(yīng)性；普通性焦慮障礙、恐懼、恐怖癥，包括社交恐怖癥、廣場(chǎng)恐怖癥和特異性恐怖癥、強(qiáng)迫行為與觀念癥、外傷后應(yīng)激性障礙、由應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠障礙、痛覺如纖維肌痛、情感障礙如憂郁癥，包括重性抑郁、單發(fā)作抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘導(dǎo)的抑郁、與月經(jīng)前綜合征有關(guān)的情感障礙、和產(chǎn)后精神抑郁、精神抑郁癥、雙極情感障礙、循環(huán)性氣質(zhì)、慢性疲乏綜合征、應(yīng)激誘導(dǎo)的頭痛、癌癥、腸易激綜合征、局限性腸炎、痙攣性結(jié)腸、術(shù)后腸梗阻、潰瘍、腹瀉、應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)燒、人免疫缺陷病毒感染、神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和享廷頓病、胃腸道病、進(jìn)食障礙如食欲減退和神經(jīng)性貪食、出血性應(yīng)激反應(yīng)、化學(xué)品依賴或成癮、包括對(duì)于酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮，或其它藥物的依賴或成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作、甲狀腺功能正常病綜合征、不適當(dāng)抑制尿分泌激素的綜合征、肥胖癥、不孕癥、頭創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、局部缺血性神經(jīng)元損害，包括大腦缺血、例如大腦海馬缺血、神經(jīng)毒素神經(jīng)元損害、癲癇、中風(fēng)、免疫功能障礙包括應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙、包括豬緊張綜合征、牛船熱、馬陣發(fā)性纖維顫動(dòng)、雞囚禁功能障礙、羊sheering緊張和狗的人動(dòng)物相互作用緊張、肌肉痙攣、尿失禁、阿爾茨海默類型老年癡呆、多梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)、低血糖，和包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物或鳥中的綜合征X，包括給予需要所述治療的對(duì)象治療這樣的障礙或病情有效量的通式I，II或III化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明也提供用于治療病情的藥物組合物和方法，包括以有效治療該病情的量給予I，II，或III的化合物，其中該病情選自a)異常晝夜節(jié)律；b)抑郁，進(jìn)一步地其中給予用于治療抑郁的第二種化合物，該用于治療抑郁的第二種化合物就所述CRF拮抗劑的作用而言，它延遲發(fā)揮作用；和c)嘔吐。上述方法可根據(jù)在1999年8月27日提交的U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/151,183中提供的信息實(shí)施，該文獻(xiàn)概括描述了使用CRF拮抗劑對(duì)上述病情的治療并且它在此全文引入作為參考。
在此描述的通式I，II，和III的化合物也可用于治療在上述U.S.系列No.09/248,073中描述的心力衰竭的形式病，并且因此可以制備成藥物組合物。
可根據(jù)本發(fā)明治療的異常晝夜節(jié)律的具體形式或現(xiàn)象的例子包括，但不限于，發(fā)生的時(shí)區(qū)變化綜合征、季節(jié)性情感障礙、換班工作睡眠障礙、不規(guī)則睡眠-覺醒型式、由于該異常晝夜節(jié)律的延遲睡眠期綜合征、提前的睡眠期綜合征、或由于該異常晝夜節(jié)律的非24小時(shí)睡眠覺醒障礙。此外，在用于治療異常晝夜節(jié)律的方法或藥物組合物中，通式I，II或III的化合物可以與如下用于治療睡眠障礙的第二種化合物結(jié)合例如速激肽拮抗劑、用于GABA腦受體的激動(dòng)劑、metalonergic化合物、GABA腦受體激動(dòng)劑、5HT2受體拮抗劑、和D4受體結(jié)合化合物。然而，用于治療睡眠障礙的其它化合物或物質(zhì)可以與通式I，II或III的化合物結(jié)合。這樣的方法和組合物更詳細(xì)地描述在前述的U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/151,183中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病情是抑郁，并且其中具有治療抑郁延遲作用的該第二種化合物選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑、鋰、安非他酮、舍曲林、氟西汀、曲唑酮、和選自丙咪嗪、阿米替林、曲米帕明、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、氯米帕明、馬普替林和卡馬西平的三環(huán)類抗抑郁劑，以及上述化合物的藥用鹽及酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，要治療的病情是嘔吐，并且該方法進(jìn)一步包括給予用于治療嘔吐的第二種化合物。用于治療嘔吐的第二種化合物選自但不限于速激肽拮抗劑、5HT3拮抗劑、GABA激動(dòng)劑、和物質(zhì)P抑制劑。包括在本發(fā)明中的嘔吐的更具體類別的嘔吐包括由選自如下的病情或藥劑誘導(dǎo)的嘔吐妊娠、前庭病癥、術(shù)后病、胃腸道梗阻、降低的胃腸道動(dòng)力、內(nèi)臟性痛、偏頭痛、顱間壓力變化、化學(xué)療法、輻射、毒素和阿片樣止痛劑。
發(fā)明詳述以下描述本發(fā)明化合物和組合物的制備方法。在以下的討論和反應(yīng)方案中，除非另外說明，R1-R9，R11，R12，R16，R17，R19，A，B，G，虛線和通式I，II，III，X，XI，XII和IV如下所定義。
在此每當(dāng)提到烷基時(shí)，包括直鏈和支鏈烷基兩者。例如，“C1-C6烷基”包括直鏈和支鏈1-6個(gè)碳原子的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、異丙基、叔丁基和己基。
每當(dāng)R2或R5是雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，基團(tuán)的連接是通過碳原子。
在此每當(dāng)提到在上述定義中的“可包含一個(gè)雙鍵或三鍵”的C1-C4烷基或C1-C6烷基時(shí)，應(yīng)理解為在烷基中對(duì)于一個(gè)雙鍵或三鍵存在至少兩個(gè)碳。
在此每當(dāng)提及鹵或鹵素時(shí)，除非另外說明表示氟、氯、溴、或碘。
術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”，“治療(treating)”等表示包括障礙進(jìn)展的減緩或反轉(zhuǎn)，以及治愈障礙。這些術(shù)語(yǔ)也包括障礙或病情癥狀的減輕或減低，即使沒有真實(shí)地消除障礙或病情和即使障礙或病情的進(jìn)展自身沒有減緩或反轉(zhuǎn)。術(shù)語(yǔ)“治療”等術(shù)語(yǔ)也包括障礙和病情的預(yù)防性治療。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，即一個(gè)或多個(gè)氟、溴、碘、或氯原子取代的烷基。另外，理解根據(jù)此說明書和權(quán)利要求，當(dāng)烷基可以被如1-9個(gè)，如9個(gè)原子取代時(shí)，當(dāng)在烷基中存在足夠數(shù)目的碳原子時(shí)，任選的1-9個(gè)氟原子僅是一種選擇。
除非另外說明，在上述定義中的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示通過除去一個(gè)氫原子衍生自芳族烴的有機(jī)基團(tuán)。芳基的例子是苯基和萘基。
除非另外說明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”表示4-8元單碳環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)碳原子被選自氧、氮、N-(烷基)、或S(O)m的雜成員代替，其中m是0，1，2或3。一般情況下，雜環(huán)烷基包括至多四個(gè)雜成員，優(yōu)選1，2或3個(gè)雜成員。本發(fā)明化合物的雜環(huán)烷基可任選地包含1-3個(gè)雙鍵。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”也包括雜芳基基團(tuán)。雜芳基的例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、和苯并噁唑基。芳基的其它例子是吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、異喹啉基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和furopyridinyl。優(yōu)選的雜芳基是噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、和苯并噻二唑基。其它優(yōu)選的雜環(huán)烷基是四氫呋喃并、四氫吡喃并、嗎啉代、吡咯烷并、哌啶子基、哌嗪并、[2，2，1]-氮雜雙環(huán)、[2，2，2]-氮雜雙環(huán)、[3，3，1]-氮雜雙環(huán)、奎寧環(huán)并、氮雜環(huán)丁烷并、2-吖丁啶酮并(azetidinono)、羥吲哚并、二氫咪唑并和pyrrolidinono。本發(fā)明化合物中的雜環(huán)烷基可以是其中這樣是可能的C-連接或N-連接的。
通式I的化合物，其中B是-NR1R2、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、或-SCHR1R2，并且R3是甲基、乙基或氯(下文中的R19)，可以由通式IV的化合物，其中D是Cl，并且A，R4，R5，和Z參見如上通式I所定義，與通式BH的化合物制備，其中B如以上剛剛所定義。反應(yīng)在溶劑中、在堿存在下，在約0°-約230℃的溫度下進(jìn)行。合適的溶劑是有機(jī)溶劑，如四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、C2-C15烷醇、氯仿(CHCl3)、苯、二甲苯、甲苯、環(huán)丁砜、吡啶、喹啉、2，4，6-三甲基吡啶、乙酰胺、二-(C1-C2)烷基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
通式I化合物，其中A是-CR7和B是-NR1R2或-NHCHR1R2的制備方法是下述的兩步驟工藝。首先，將通式IV的化合物與過量R1NH2或NH3或等當(dāng)量NH3前體(如NaN3、nBu4N+N3-或NH2OH)在約75℃-約250℃的溫度下、在約O-約300psi的壓力下、在上述合適的溶劑中反應(yīng)，以形成通式I的化合物，其中B是-NHR1、-NH2、-NH2OH、-N3?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法，如氫化或還原，將通式I的化合物，其中B是-N3或-NH2OH，轉(zhuǎn)化成通式I的相應(yīng)化合物，其中B是-NH2。在合適堿、如雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰或鈉、二異丙酰胺鋰或鈉、正丁基鋰或叔丁醇鈉存在下，在合適的溶劑如THF、二噁烷或二氯甲烷中，采用合適的烷基鹵化物對(duì)通式I化合物進(jìn)行烷基化，其中B是-NHR1或-NH2，得到通式I的相應(yīng)化合物，其中B是-NR1R2?；蛘撸M(jìn)行通式I的化合物的還原胺化，其中B是-NHR1或-NH2，例如?；?，隨后與氫硼化物(如氫硼化鈉)的反應(yīng)，形成通式I的相應(yīng)化合物，其中B是-NR1R2或-NHCHR1R2。
當(dāng)B是-NR1R2或-NHCHR1R2時(shí)，可以使用過量BH作為試劑并作為堿。也可以使用不是BH的堿如碳酸鉀、三-(C1-C6)烷基胺或氫化鈉。反應(yīng)在約75℃-約230℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在堿、如氫化鈉、C1-C4醇鉀、或有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰存在下進(jìn)行時(shí)，使用摩爾當(dāng)量胺。
當(dāng)B是-OCHR1R2或-SCHR1R2時(shí)，可以使用能夠?qū)H脫質(zhì)子化的堿，如堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀、或有機(jī)金屬堿如二異丙酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、二異丙酰胺鋰、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、或C1-C4醇鉀、或正丁基鋰。使用的溶劑可以是，例如，四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜、丙酮、二氯甲烷、甲苯、C2-C5醇、氯仿、苯、二甲苯、或1-甲基-2-吡咯烷酮，并且反應(yīng)溫度可為約0℃-約180℃，并且優(yōu)選約50℃-約80℃。
通式I，II和III的化合物，其中B如通式I，II和III定義，并且R3定義相同，區(qū)別在于R3不是甲基或乙基(下文中的R20，它定義為R3，區(qū)別在于它不能是甲基或乙基)可以通過如下方式制備使通式I，II或III的化合物，其中R3是氯，與通式R20H的親核試劑反應(yīng)，有或沒有有機(jī)或無(wú)機(jī)堿。合適的堿包括，當(dāng)R20H是鏈烷醇或烷烴硫醇時(shí)，為鈉和氫化鈉；和當(dāng)R20H是胺時(shí)，弱堿為如碳酸鉀或三乙胺?？梢耘c氟化四丁基銨反應(yīng)，從相應(yīng)的化合物，其中R20是氯，制備通式I的化合物，其中R20是氟。合適的溶劑是二甲亞砜、四氫呋喃、或二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。
如上定義的通式I化合物，其中B是-CR1R2R11、-C(C＝CR2R12)R1、-CHR2OR12、-CHR2SR12、或-C(O)R2，并且R3是R19，可以如方案1所示制備。
方案1
將通式IV的化合物，其中D是氰基和A，R4，R5，和R19如以上通式IVA(未示出)所定義，它是通過相應(yīng)的化合物，其中D是氯與氰化鉀或氰化銅在二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰胺中制備的，與上述包含基團(tuán)R2的格氏試劑反應(yīng)，以形成通式IA的化合物。通式IA化合物與包含上述基團(tuán)R1的格氏試劑反應(yīng)，提供通式IB的化合物。通式IC的相應(yīng)化合物，其中B”是-CR1R2R11、或-C(C＝CR2R12)R1可以由通常的方法制備。因此，IB與酸，如在乙酸中的濃硫酸，或Burgess內(nèi)鹽，如氫氧化(羧基氨磺酰基)三乙基銨甲基酯的反應(yīng)，得到通式IC的化合物，其中B’是-C(＝CR2R12)R1。使用鈀/碳(Pd/C)或二氧化鉑催化劑進(jìn)行化合物的氫化，其中B’是-C(＝CR2R12)R1，得到通式IC的化合物，其中B’是-CR1R2。化合物IB與三氟化二乙基氨基硫或三苯基膦/四氯化碳的反應(yīng)提供了化合物IC，其中B’分別是-CR1R2F或-CR1R2Cl。通式IA化合物與氫硼化鈉的反應(yīng)得到通式I的化合物，其中B是-CHR2OH。采用烷基鹵化物如烷基碘化物，在堿如氫化鈉存在下，在室溫下-CHR2OH基團(tuán)的烷基化，得到通式I的化合物，其中B是-CHR2OR12。
通式II的化合物，其中R3是上述R19，可以從通式IV的化合物制備，其中R19，R4，R5和A如上定義，D是氯，并且YR21是NH或-CHR21，其中R21是氰基或-COO(C1-C4烷基)，以下通式IVB，如方案2所示。
方案2
可以在合適的溶劑，如甲苯、苯、叔丁醇、乙腈和丙酮，優(yōu)選甲苯中，通過加熱通式IVB的化合物和酸催化劑，制備通式VII的化合物，其中R4和R6各自為氫并且Y是N。酸催化劑可以是硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、或甲磺酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
當(dāng)通式IVB中的Y是CH或N時(shí)，可以使用堿以將通式IVB的化合物質(zhì)子脫質(zhì)子化。合適的溶劑是四氫呋喃、甲苯、和二氯甲烷，合適的反應(yīng)溫度是約-78℃到約100℃，優(yōu)選-78℃到約50℃，和合適的堿是氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、和二異丙酰胺鋰或鈉。
通式VII的化合物，其中R4和R6各自為氫，可以采用堿如氫化鈉、或有機(jī)金屬化合物如雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰脫質(zhì)子化，隨后采用包含基團(tuán)R4，如R4L其中L是離去基團(tuán)，如碘、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯的親電子試劑化合物，或采用對(duì)甲苯基-N-氟-N-C1-C6烷基磺酰胺、碘、對(duì)硝基苯、二甲基甲酰胺、二(C1-C4烷基)酮、甲醛、(C1-C4烷基)醛或溴驟冷，以提供通式VII的化合物，其中R4是氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C4烷基、S(C1-C4烷基)、CHO、CH(OH)(C1-C4烷基)、CH(OH)(二C1-C4烷基)或CH2OH。羥基的另外烷基化或硫代烷基的氧化分別導(dǎo)致通式VII的化合物，其中R4是C1-C4烷氧基或SOn(C1-C4烷基)，其中n是1是2。通式VII化合物的氧化，其中R4是羥基和R6是氫，提供相應(yīng)的化合物，其中CR4R6是C＝O，它用合適胺進(jìn)行還原胺化轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物，其中R4是氨基。通式VII的化合物，其中R4是硝基或氨基可以通過如下方式形成將通式VII的化合物，其中R4和R6兩者都是氫與亞硝酸烷基酯反應(yīng)，以形成化合物，其中CR4R6是C＝NOH，并且進(jìn)行氧化或還原分別得到通式VII的化合物，其中R4是硝基或胺。
當(dāng)R4和R6之一是氫時(shí)，通過采用還原劑如氫化鋁鋰在四氫呋喃中的還原，通式VII的化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物，其中R16和R17兩者都是氫。當(dāng)R4和R6兩者不是氫時(shí)，相同的還原導(dǎo)致這樣的化合物，其中R16是氫并且R17是羥基。當(dāng)R17是羥基時(shí)，在氫化鈉存在下采用C1-C4烷基碘化物的烷基化，得到相應(yīng)的化合物，其中R17是O(C1-C4烷基)。通式VII的化合物與有機(jī)金屬化合物如二(C1-C6烷基)鋅、C1-C6烷基鋰、或C1-C6烷基溴化鎂的反應(yīng)，得到通式VIII的化合物，其中R16或R17之一是C1-C6烷基和另一個(gè)是羥基。
通式VIII化合物向通式IIA相應(yīng)化合物的轉(zhuǎn)化是通過上述用于通式I化合物的制備方法。
可以通過通式I化合物，其中R4是氨基并且Z是NH，與光氣、雙光氣、三光氣或硫光氣的反應(yīng)，制備通式III的化合物，其中G是氧或硫并且R6是氫。反應(yīng)在堿如三(C1-C4烷基)胺存在下、在合適的溶劑優(yōu)選四氫呋喃中、在-78℃到約50℃，優(yōu)選在0℃到室溫下進(jìn)行。在合適的溶劑如干燥四氫呋喃中，采用合適堿如氫化鈉的這些化合物的標(biāo)準(zhǔn)烷基化，其中R6是氫，提供了通式III的化合物，其中R6是C1-C4烷基。
可以在酸如對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)、甲磺酸(MsOH)、氯化氫氣體(HClg)或濃硫酸(H2SO4)存在下，在合適的溶劑如甲苯、二甲苯、苯、二噁烷或THF中，在從約室溫到約140℃的溫度下，優(yōu)選約50℃到約回流溫度，通過通式I的化合物，其中R4是氨基并且Z是NH，與通式GC(OC1-C2烷基)3的化合物反應(yīng)，制備通式III的化合物，其中G是烷基?；蛘?，在堿如吡啶、吡啶衍生物或三-(C1-C4)烷基胺存在下，在合適溶劑如CH2Cl2、CHCl3、THF、二噁烷、甲苯或苯中，在約0℃到約反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選約0℃到約室溫下，通式I的化合物，其中R4是氨基并且Z是NH，可以與[G(C＝O)]2O、G(C＝O)Cl或G(C＝O)F反應(yīng)，隨后在酸性條件下進(jìn)行環(huán)的環(huán)化(如，采用pTSOH、MSOH、HClg、溴化氫氣體(HBrg)或濃硫酸)。環(huán)的環(huán)化可以在合適溶劑如C1-C5烷基醇、甲苯、二甲苯、苯、二噁烷或THF中進(jìn)行。用于此反應(yīng)的合適溫度可以為約室溫到約140℃。優(yōu)選，反應(yīng)溫度為約50℃-約回流溫度。
通式III的化合物，其中G是-O-(C1-C2烷基)或-OCF3，可以通過如下方式制備將通式III的化合物，其中G是氧和R6是氫，在堿如三(C1-C4烷基)胺存在下，與通式GOSO2CF3化合物反應(yīng)，或與雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰在HMPA或DMF中反應(yīng)，隨后用通式GOSO2OG或G-X的化合物驟冷反應(yīng)，其中X是溴、氯或SO3CF3。
通式IV的化合物，其中D是氯和ZR5是NHR5，可以從通式V的化合物與R5NH2的反應(yīng)而制備 其中A和R4如通式I定義，并且R19如上所定義。反應(yīng)在四氫呋喃或二甲亞砜中，在約0℃-約150℃，優(yōu)選50℃-130℃下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^將通式V的化合物與R5OH、R5SH、R5NH2或R5CHR21反應(yīng)，制備通式IV的化合物，其中D是氯和Z是O、S、CHR21，其中R21是缺電子基團(tuán)如氰基、C(＝O)R、COOR，其中R是C1-C4烷基、苯甲?；蛳┍?、或SOn-苯基，其中n是0、1或2。反應(yīng)在如下能夠?qū)5ZH脫質(zhì)子化的堿存在下進(jìn)行如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰或鈉、二烷基酰胺鋰或鈉、(C1-C4烷基醇)鈉或鉀或正丁基鋰，有或沒有有機(jī)金屬鹵化物如溴化銅(I)、碘化銅(I)或氯化銅(I)、氧化銅(II)、氧化銅(I)、銅金屬和氯化三烷基錫?？梢允褂玫娜軇┑睦邮撬臍溥秽?、二甲亞砜、乙腈、二氯甲烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、N，N-二烷基乙酰胺、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二烷基甲酰胺、如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺和甲苯。反應(yīng)溫度可以為約0℃-約180℃，和優(yōu)選約0℃-約150℃。
通式IV的化合物，其中A是CR7，D是氯和Z是O、S、CHR21，可以通過如下方式制備在合適溶劑如二氯甲烷或氯仿中、在約0℃-約100℃、和優(yōu)選約室溫-約溶劑的回流溫度下，將如下所示的通式X化合物，其中R7和Z如剛剛所定義，用還原劑如三氯化磷還原。 可以從通式XI的化合物，如上所示，其中R4如在通式I中定義和R19如上所定義(即，甲基或乙基)，通過與通式R5OH、R5SH、或R5CHR21的化合物反應(yīng)，制備通式X的化合物。此反應(yīng)在如下能夠?qū)5ZH脫質(zhì)子化的堿存在下進(jìn)行如氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、鈉或鉀、二烷基酰胺鋰、鈉或鉀、C1-C4烷基醇鈉或鉀或正丁基鋰。合適的溶劑包括四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N，N-二-(C1-C4烷基)乙酰胺、乙酰胺、N，N-二-(C1-C4烷基)甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯和二甲苯。合適的反應(yīng)溫度可為約-78℃到約150℃，和優(yōu)選約-40℃到約150℃。
可以通過如下方式制備通式XI的化合物在溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙酸、DMF、甲醇或一種或多種上述溶劑的混合物中，在從約0℃到約100℃，和優(yōu)選約室溫到約60℃的溫度下，將通式V的相應(yīng)化合物，其中A是-CR7并且R4和R19如上所定義，與氧化劑如間氯過苯甲酸、過乙酸或過三氟乙酸反應(yīng)。
當(dāng)R4是電子抽出(withdrawing)基團(tuán)如NO2、-COO(C1-C4烷基)、-COOH、CN或-COO(C1-C4)烷基時(shí)，偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)順序可以顛倒，該反應(yīng)在通式I化合物的合成中，將B和ZR5基團(tuán)引入?？梢允褂孟嗨朴谏鲜瞿切┑姆椒ㄔ赯R5偶聯(lián)步驟之前引入B基團(tuán)。例如，可以通過將通式XII的化合物與通式HZR5的化合物反應(yīng)，制備通式I的化合物，其中R4是缺電子基團(tuán)?？梢栽趬A存在下，通過將通式V的化合物，其中A是CR7并且R19和R4如上所定義，與通式B”H的化合物反應(yīng)，制備通式XII的化合物。
通式IV的化合物，其中D是氯并且Z是-N(C1-C4烷基)，可以通過如下方式制備在約-78℃到約100℃，和優(yōu)選約0℃到約室溫的溫度下，將相應(yīng)的化合物，其中Z是NH，與堿反應(yīng)，隨后采用C1-C4烷基碘化物或溴化物驟冷。合適的堿包括，例如，氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰或鈉、二烷基酰胺鋰或鈉和正丁基鋰。合適的溶劑包括，例如，四氫呋喃、二甲亞砜、甲苯、苯或二氯甲烷。
通式IV的化合物，其中D是氯、羥基或OP，其中P是羥基的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)并且Z是-CR13R14，可以通過如下方式制備在上述能夠?qū)基團(tuán)中質(zhì)子脫質(zhì)子化的堿存在下，使用包含R13的烷基化劑如R13I，進(jìn)行通式IV化合物的烷基化，其中Z是-CHR21，隨后采用包含R14的烷基化劑如R14I驟冷。在約85％磷酸中，在約回流溫度下，加熱通式IV的化合物，其中D是氯或氫并且Z是-CH(CN)，產(chǎn)生通式IV的相應(yīng)化合物，其中D是羥基并且Z是CH2。采用堿，如用于R5ZH脫質(zhì)子化的上述那些，進(jìn)行通式IV化合物的脫質(zhì)子化，其中Z是CH2，隨后采用如下的合適親電子試劑驟冷如(C1-C6烷基)碘化物、碘、溴、乙酰氯、甲醛、丙酮、對(duì)甲苯基-N-氟-N-(C1-C6烷基)磺酰胺、硝基苯、亞硝酸C1-C6烷基酯、環(huán)氧乙烷或二鹵化乙烷，產(chǎn)生通式IV的相應(yīng)化合物，其中Z是-CHR13、-CH(OH)、環(huán)丙基或-C(NOH)。采用通式R14I烷基化劑，如，以上剛剛所述的其中Z是-CHR13的化合物的進(jìn)一步烷基化，產(chǎn)生相應(yīng)的化合物，其中Z是C(R13R14)。
-C(R5)NOH或-CH(OH)R5向C(O)R5的轉(zhuǎn)化可以通過已知方法完成。其中Z是-C＝NOH的化合物的氫化或還原提供其中Z是-CHNH2的化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)，一些中間體可要求保護(hù)或解保護(hù)步驟以控制反應(yīng)的選擇性。
通式V的化合物，其中A是N(下文稱為通式VB的化合物)或A是CR7(即通式VA的化合物)并且R4和R19如通式I所定義，可以通過如下方式制備在約室溫到約180℃的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，將通式VIB和VIA的化合物在有或沒有溶劑的情況下分別與1當(dāng)量或過量POCl3反應(yīng)。通式VIA的化合物可以通過相似于文獻(xiàn)中描述的在對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些方法制備。(參見Helv.ChimicaActa.，25，1306-1313頁(yè)(1942))。
通式VIB的化合物可以通過如下方式制備在醇(如甲醇)和丙酮的混合物中，在約50℃-約200℃的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下，將1當(dāng)量R19C(＝NH)(NH2)的HCl鹽、1當(dāng)量R4CH(COO-(C1-C2烷基))2和2當(dāng)量堿如醇鈉如甲醇鈉進(jìn)行反應(yīng)。 VIA，A＝CR7VIB，A＝N當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，應(yīng)理解本發(fā)明包括這樣化合物的外消旋混合物以及所有單個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體及其混合物。
本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與在通式I，II，或III中引用的那些相同，但事實(shí)是一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常在自然中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替。可以引入到本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘、和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I、和125I。包含上述同位素和/或其它原子同位素的本發(fā)明的化合物和該化合物的藥用鹽在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物，例如其中引入輻射同位素如3H和14C的那些可以用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。由于它們制備容易和可檢測(cè)性，含氚的，即3H和碳-14，即14C同位素是特別優(yōu)選的。11C和18F同位素特別用于PET(正電子發(fā)射斷層X射線照相法)并且125I同位素特別用于SPECT(單光子放射計(jì)算機(jī)斷層X射線照相法)，均可用于用于腦成象。此外，采用重同位素如氘，即2H的取代，可以提供由于更大代謝穩(wěn)定性帶來(lái)的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，并因此可以在一些情況下是優(yōu)選的。一般可以通過進(jìn)行在方案中和/或在以下實(shí)施例中公開的步驟，通過將容易獲得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑，制備本發(fā)明通式I，II，或III的同位素標(biāo)記化合物。
可以采用常規(guī)的方式，通過采用化學(xué)當(dāng)量藥用酸處理相應(yīng)游離堿的溶液或懸浮液，制備通式I，II，或III化合物的酸加成鹽(本發(fā)明的活性化合物)?？梢圆捎猛ǔ５臐饪s或結(jié)晶技術(shù)以分離鹽。合適酸的示例是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和相關(guān)的酸。
本發(fā)明的活性化合物可以單獨(dú)給予，或與藥用載體結(jié)合，以單個(gè)或多個(gè)劑量給予。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。通過將通式I，II，或III的新穎化合物與它們的藥用載體結(jié)合形成的藥物組合物可以各種劑量形式，如片劑、粉末、錠劑、糖漿、注射液等容易地給予。如需要，這些藥物組合物可包含另外的成分，如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對(duì)于口服給藥的目的，可以采用包含各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑，并可與各種崩解劑如淀粉、甲基纖維素、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起、并可與粘合劑聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起應(yīng)用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石通常用于成片劑目的。也可以在軟和硬填充的明膠膠囊中，采用相似類型的固體組合物作為填充劑。用于此的優(yōu)選材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要含水懸浮液或酏劑用于口服給藥時(shí)，其中必須的活性成分可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料和，如需要，乳化劑或懸浮劑結(jié)合，并可與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其結(jié)合物一起使用。
對(duì)于胃腸外給藥，可以采用在芝麻油或花生油、含水丙二醇中、或在無(wú)菌水溶液中的含有本發(fā)明活性化合物或其藥用鹽的溶液。如需要這樣的水溶液應(yīng)當(dāng)合適地緩沖和采用足量的鹽水或葡萄糖首先將液體稀釋成等滲的。這些特定水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。采用的無(wú)菌含水介質(zhì)所有都是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易可獲得的。
通式I，II，或III化合物和它們的鹽的有效劑量依賴于所需的給藥途徑和如患者的年齡和體重等因素，如醫(yī)師一般已知的那樣。劑量也依賴于要治療的特定疾病。例如，對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的疾病、炎癥性障礙、阿爾茨海默病、胃腸病、神經(jīng)性厭食、出血性應(yīng)激反應(yīng)和藥物和酒精戒斷癥狀而言，每日劑量一般為約0.1-約50mg/kg待治療的患者體重。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過參考涉及待治療的特定障礙或病情附屬的文本確定有效劑量。
可用于確定本發(fā)明活性化合物及其藥用鹽的CRF拮抗劑活性的方法描述在Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)中。表達(dá)為IC50值的通式I，II和III化合物的結(jié)合活性一般為約0.5毫微摩爾-約10微摩爾。
通過如下實(shí)施例說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例的具體詳細(xì)情況。熔點(diǎn)是未校正的。質(zhì)子核磁共振光譜(1HNMR)和C13核磁共振光譜(C13NMR)測(cè)量是對(duì)在氘代氯仿(CDCl3)中的溶液進(jìn)行的，峰位置表達(dá)為距離四甲基硅烷(TMS)的低磁場(chǎng)的百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)。峰形狀表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
在實(shí)施例中使用如下縮寫Ph＝苯基；iPr＝異丙基；HRMS＝高分辨率質(zhì)譜。
實(shí)施例1通過相似于以下的方法，通過(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(烷基-或二烷基)-胺與取代苯酚的反應(yīng)，制備如下化合物向在干燥THF中的(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(烷基-或二烷基)-胺(1mmol)和2，4，6-三甲基苯酚(1mmol)的混合物中，加入叔丁醇鉀(1mmol)和將獲得的混合物在室溫下攪拌直到所有的起始原料消耗完。將混合物采用水驟冷并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥和濃縮以在通過硅膠柱色譜的純化之后得到標(biāo)題化合物2-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.69(，1H)，6.289s，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.60m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H)，1.8(brs，1H)，1.5-1.8(m，2H)，1.01(t，3H)ppm.
(1-甲氧基甲基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺黃色固體75-76℃，元素分析，C18H20N3O5F3，計(jì)算值C52.05；H，4.85；N，10.12；實(shí)測(cè)值，C，52.14；H，5.04；N，10.132-(2-氨基-4，6-二氯-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 9.55(d，1H)，7.23(d，1H)，7.00(d，1H)，6.05(s，1H)，3.69(m，1H)，3.49(m，2H)，3.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.78(m，1H)，1.65(m，1H)，0.99(t，3H)ppm.
3-甲氧基-2-[4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-3-硝基-2-基氧]-苯甲醛黃色固體126.5-130.5℃，元素分析，C19H23N3O6，計(jì)算值C58.60；H，5.95；N，10.79；實(shí)測(cè)值，C，58.45；H，6.11；N，10.32[2-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺黃色固體1H NMR(CDCl3)d 8.00(d，1H)，7.49(，2H)，6.35(s，1H)，3.64(m，1H)，3.53(m，2H)，3.43(s，3H)，2.20(s，3H)，1.6-1.9(m，4H)，1.04(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺黃色固體111.8-113.6℃，元素分析，C15H21N3O5BrCl，計(jì)算值C，45.54；H，4.46；N，8.85；實(shí)測(cè)值，C，45.94；H，4.32；N，8.68[2-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.83(d，1H)，7.46(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.33(s，1H)，3.65(m，1H)，3.51(m，2H)， 3.42(s，3H)，2.21(s，3H)，1.82(m，1H)，1.66(m，1H)，1.03(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.88(d，1H)，7.04(d，1H)，6.93(d，1H)，6.27(s，1H)，3.79(s，3H)，3.60(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.38(s，3H)，2.15(s，3H)，1.78(m，1H)，1.64(m，1H)，0.99(t，3H)(1-甲氧基甲基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺mp.126.8-129.5℃，元素分析，C20H27N3O7計(jì)算值C，57.00；H，6.46；N，9.97；實(shí)測(cè)值，C，56.94；H，6.85；N，9.66.
實(shí)施例22-氯-N-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺在0℃下，向N-4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺(250mg，0.763mmol)在干燥THF中的溶液中，加入氯化乙酰氯(80mg，0.763mmol)和三乙胺(77mg，0.763mmol)。將獲得的混合物升溫到室溫的攪拌1hr。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥，得到為固體的標(biāo)題化合物。將固體通過硅膠柱色譜純化得到280mg(91％)黃褐色晶體，mp.152-154℃。
1H NMR(CDCl3)d 8.07(brs，1H)，6.88(s，2H)，6.16(s，1H)，4.75(m，1H)，4.25(s，2H)，3.33(m，1H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08(s，6H)，1.4-1.75(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
通過相似于在前述段落中的方法制備如下化合物3-氯-N-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-丙酰胺褐色固體183-185℃，元素分析，C23H32ClN3O2計(jì)算值C，66.09；H，7.72；N，10.05；實(shí)測(cè)值，C，66.27；H，7.87；N，9.99.
2-氯-N-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-丙酰胺mp.170-172℃，元素分析，C23H32ClN3O2計(jì)算值C，66.09；H，7.72；N，10.05；實(shí)測(cè)值，C，66.20；H，7.52；N，10.09.
實(shí)施例3N3-烯丙基-N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺在-78℃下，向在干燥THF中的N-4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺(500mg，1.52mmol)溶液中加入1M在THF中的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.6ml，1.6mmol)。在-78℃下攪拌10min之后，加入烯丙基溴(0.13ml，1.52mmol)并將獲得的混合物在該溫度下攪拌20min，然后加熱到室溫過夜。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥，得到為綠-藍(lán)色油狀的標(biāo)題化合物。使用在己烷中的5％乙酸乙酯作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到黃色晶體，mp.86-88℃。
1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.0(m，2H)，5.2-5.35(m，2H)，4.8(d，1H)，3.54(d，2H)，3.3(m，1H)，3.05(s，1H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.6(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
通過相似的方法制備如下化合物N3-(3-氯-丙基)-N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.05(s，1H)，4.9(d，1H)，3.8(m，2H)， 3.3(m，1H)，3.1(m，2H)，2.3(s，3H)，2.159s，3H)，2.04(s，6H)，1.79m，2H)，1.5(m，2H)，1.0(m，6H)ppm.
N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N3-丙-1，2-二烯基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺1H NMR(CDCl3)d 8.93(d，1H)，6.86(s，2H)，6.66(m，1H)，6.09(s，1H)，5.4-5.6(m，2H)，5.54(d，1H)，3.27(m，1H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)，2.05(s，6H)，1.6(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
實(shí)施例42-[3-氨基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇在回流下，將2-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇(120mg)和Fe(73mg)在12ml的1∶1AcOH∶H2O中的混合物加熱2hr。將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。將殘余物采用水驟冷，堿化到pH12并通過C鹽過濾。將濾液采用氯仿萃取。將有機(jī)層采用鹽水洗滌，干燥和濃縮得到為黃色固體的標(biāo)題化合物。使用1∶1EtOAc∶己烷作為洗脫劑，將固體通過硅膠柱色譜純化得到白色固體，mp.161-162℃。
1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.15(s，1H)，3.75(m，2H)，3.47(m，1H)，2.25(brs，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.98t，3H)ppm實(shí)施例52-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在120℃下，將4-氯-6-甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-煙酸甲酯(77mg，0.226mmol)和1-乙基-丙基-胺在DMSO中的混合物加熱4hr。將混合物采用飽和氯化銨、水、鹽水驟冷并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥和濃縮得到140mg黃色固體。
1HNMR(CDCl3)d 8.10(d，1H)，7.03(s，2H)，6.09(s，1H)，3.88(s，3H)，3.35(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例62-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在120℃下，將4-氯-6-甲基-2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和1-乙基-丙基-胺在DMSO中的混合物加熱16hr。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。使用己烷到在己烷中的3％乙酸乙酯作為洗脫劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.1(d，1H)，7.18(s，2H)，6.08(s，1H)，3.87(s，3H).3.35(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例74-(1-乙基-丙-2-炔基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯在130℃下，將4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和1-乙基-丙基-胺在DMSO中的混合物加熱過夜。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.26(d，1H)，6.87(s，2H)，6.26(s，1H)，4.11(m，1H)，3.87(s，3H)，2.324(m，1H)，2.30(s，3H)，2.17s，3H)，2.08(s，6H)，1.92(q，2H)，1.16(t，3H)ppm.
實(shí)施例84-(s)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯在130℃油浴中，將4-氯-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯(500mg，1.56mmol)和(S)-2-氨基-1-丁醇(696mg，7.82mmol)在DMSO中的混合物加熱24hr。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮到干燥得到610mg為油的粗產(chǎn)物。使用在己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。元素分析計(jì)算值C21H28N2O4.1/2H2OC，66.11；H，7.66；N，7.34；實(shí)測(cè)值C，66.27；H，7.60；N，7.21.
實(shí)施例94-(1-乙基-2-羥基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯在130℃油浴中，將4-氯-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯(250mg，0.78mmol)和3-氨基-戊-2-醇(320mg，3.13mmol)在DMSO中的混合物加熱24hr。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到280mg為油的粗產(chǎn)物。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到為黃色固體的標(biāo)題化合物，mp116-120℃。
1H NMR(CDCl3)d 8.17(m，1H)，6.87(s，2H)，6.21&6.14(two s，1H)，3.88(s，3H)，3.8-4.0(m，2H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09(s，6H)，1.8(d，1H)，1.5-1.8(m，2H)，1.26(d，3H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例102-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在130℃油浴中，將4-氯-2-(4-溴-2，6-三甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯(850mg)和(S)-2-氨基-1-丁醇在DMSO中的混合物加熱24hr。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到764mg為油的粗產(chǎn)物。將油通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 8.15(d，1H)，7.16(s，2H)，6.18(s，1H)，3.86(s，3H)，3.72(m，1H)，3.70(m，1H)，3.54(m，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例112-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在130℃油浴中，將4-氯-2-(4-溴-2，6-三甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯和1-甲氧基甲基-丙胺在DMSO中的混合物加熱24hr。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在130℃下，將4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯(9.000g，26.45mmol)和(S)-2-氨基-1-丁醇(12.7ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱2hr，然后在100℃下過夜。將混合物冷卻到室溫并傾入冰水中和采用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到13.6g為淡黃色油的粗產(chǎn)物。使用氯仿到在氯仿中2％MeOH作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到6.6839g(64％)為白色玻璃泡沫狀的標(biāo)題化合物。將玻璃泡沫采用己烷研制得到白色固體。將固體從二異丙醚重結(jié)晶得到白色晶體。mp 122.5-124℃元素分析計(jì)算值C20H25ClN2O4C，61.14；H，6.41；N，7.13；實(shí)測(cè)值C，60.98；H，6.43；N，6.95.
實(shí)施例132-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在130℃下，將4-氯-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯和(S)-2-氨基-1-丁醇在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱過夜。將混合物冷卻到室溫和傾入冰水中和采用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到為固體的標(biāo)題化合物。mp.92.8-93.8℃，元素分析C19H23N2O5Cl計(jì)算值，C，57.80；H，5.87；7.09；實(shí)測(cè)值，C，57.70；H，5.89；7.02.
實(shí)施例142-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在130℃油浴中，將4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯(500mg，1.47mmol)和3-氨基-戊-2-醇(758mg，7.35mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱24hr。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到油。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到為白色晶體的標(biāo)題化合物，mp133-135℃。
1H NMR(CDCl3)d 8.19(m，1H)，7.00(s，2H)，6.20&6.14(兩套s，1H)，3.8-3.9(m，1H)，3.86(s，3H)，3.3&3.5(兩套m，1H)，2.07(s，3H)，2.06(s，6H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.24(d，3H)，0.96(t，3H)ppm.
實(shí)施例152-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯向在干燥THF中的2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯(50mg，0.123mmol)溶液中加入NaH并攪拌20min。加入過量MeI并將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫和采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到油。使用在己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑，將油通過硅膠柱色譜純化得到為澄清油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.20(d，1H)，7.00(s，2H)，6.14&6.10(兩套s，1H)，3.859s，3H)，3.47(m，1H)，3.39&3.37(兩套s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，6H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.14(t，3H)，0.95(t，3H)ppm.
實(shí)施例162-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-氧代-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯通過2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯的Dess-Martin氧化制備標(biāo)題化合物。在硅膠柱色譜之后獲得白色固體。1H NMR(CDCl3)d8.6(d，1H)，7.01(s，2H)，5.899s，1H)，3.9-4.0(m，1H)，3.90(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)，1.859m，1H)，1.93(m，1H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例172-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯通過2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯的Dess-Martin氧化制備標(biāo)題化合物。在柱色譜之后獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)9.54(d，1H)，8.56(d，1H)，7.01(s，2H)，5.93(s，1H)，3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(s，6H)，1.05(t，3H)ppm.
實(shí)施例182-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-6-甲基-煙酸甲酯將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯(106mg，0.27mmol)，三光氣(27mg，0.090mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)在干燥THF中的混合物在室溫下攪拌2hr。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥得到13.6g為白色玻璃泡沫狀的粗產(chǎn)物。將泡沫采用己烷/乙醚研制得到白色固體。mp.144-145.5℃，元素分析C21H23ClN2O5計(jì)算值C，60.22；H，5.53；N，6.69；實(shí)測(cè)值C，60.10，H，5.79；N，6.66.
實(shí)施例192-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-丙基氨基}-6-甲基-煙酸甲酯向2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在二氯乙烷中的溶液中加入2-氨基-乙醇、氰基硼氫化鈉、乙酸、無(wú)水硫酸鈉。將獲得的混合物在回流下加熱和冷卻到室溫。將混合物采用水驟冷和采用氯仿萃取。將有機(jī)層分離，采用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮到干燥。在色譜之后，獲得為白色玻璃泡沫狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 8.3(d，1H)，7.0(s，2H)，6.1(s，1H)，3.9(s，3H)，3.64(m，2H)，3.57(m，1H)，2.90(m，2H)，2.83(m，2H)，2.5(brs，2H)，2.09(s，3H)，2.06(s，6H)，1.65(m，2H)，0.97(t，3H)ppm.
實(shí)施例204-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯在130℃下，將4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和1-乙基-丙基-胺在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱直到起始原料消耗完。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.40(s，1H)，3.88(s，3H)，3.73(t，2H)，3.43(t，2H)，3.31(q，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06(s，6H)，1.15(t，3H)ppm.
實(shí)施例214-[乙基-(2-甲磺酰氧基-乙基)-氨基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯將4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯、甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌直到所有的起始原料消耗完。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 6.83(s，2H)，6.25(s，1H)，4.34(t，2H)，3.86(s，3H)，3.6(t，2H)，3.38(t，2H)，3.09s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，6H)，1.18(t，3H)ppm.
實(shí)施例224-[(2-羥基-乙基)-噻吩-2-基甲基-氨基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯在130℃下，將4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙醇在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱過夜。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 7.22(m，1H)，6.94m，2H)，6.84(s，2H)，6.44(s，1H)，4.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.679t，2H)，3.369t，2H)，2.279s，3H)，2.20(s，3H)，2.07(s，6H)ppm.
實(shí)施例23通過相似于在實(shí)施例5中的方法，采用合適的4-氯-6-甲基-2-(取代的-苯氧基)-煙酸烷基酯和合適的烷基-或二烷基-胺開始，制備如下化合物。
4-(2，2-二甲基-4-苯基-[1，3]二噁烷-5-基-氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.71(d，2H)，7,1-7.4(m，5H)，6.82(s，2H)，5.55(s，1H)，5.229s，1H)，4.29(d，1H)，3.97(d，1H)，3.869s，3H)，3.61(d，1H)，2.25(s，3H)，2.01(s，6H)，1.91(s，3H)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸乙酯1H NMR(CDCl3)d 8.01(d，1H)，7.02(s，2H)，6.17(s，1H)，4.33(q，2H)，3.71(m，1H)，3.66(m，1H)，3.54m，1H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.33(t，3H)，1.00(t，3H)ppm.
4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 6.83(s，2H)，6.19(s，1H)，3.869s，3H)，3.35-3.6(m，4H)，3.35(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，6H)，1.179t，3H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S，R)-&(S，S)-(1-乙基-2-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.2(d，1H)，7.01(s2H)，6.20(s，0.2H)，6.15(s，0.8H)，3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.48(m，0.2H)，3.31(m，0.8H)，2.08(s，3H)，2.06(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.25(d，3H)，0.96(t，3H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(R)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)8.12(d，1H)，7.00(s，2H)，6.16(s，1H)，3.85(s，3H)，3.6-3.8(m，2H)，3.53(m，1H)，2.08(s，3H)，2.05(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.98(t，3H)ppm.
4-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.44(d，1H)，6.84(s，2H)，6.17(s，1H)，3.8-4.0(m，4H)，3.85(s，3H)，3.70(m，1H)，2.60(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11(s，2H)，2.05(s，6H)ppm.
4-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.38(d，1H)，6.88(s，2H)，6.18(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(m，1H)，3.56(m，2H)，3.44(s，6H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09(s，6H)ppm.
4-(1-羥甲基-2-甲氧基-乙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.44(d，1H)，6.88(s，2H)，6.21(s，1H)，3.89(s，3H)，3.80(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.45(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，2.09(s，6H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-丁基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.34(d，1H)，7.069s，2H)，6.16(s，1H)，3.91(s，3H)，3.70(m，1H)，3.5(m，1H)，2.13(s，3H)，2.11(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，1.01(m，6H)ppm.
實(shí)施例24[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇在-78℃下，將4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯(130mg，0.332mmol)和過量1M氫化二異丁基鋁在干燥THF中的混合物攪拌10min，然后升溫到室溫。將混合物采用甲醇驟冷和在室溫下攪拌20min，通過C鹽過濾和采用甲醇和氯仿洗滌。將濾液濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.11(s，1H)，5.03(d，1H)，4.96(s，2H)，3.32(m，1H)，2.14(s，3H)，2.07(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.-甲醇通過相似于前述段落的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.18(s，2H)，6.11(s，1H)，5.05(d，1H)，4.91(d，2H)，3.31(m，1H)，2.14(s，3H)，2.07(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例252-[3-羥甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇在回流下，將4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和1M氫化鋁鋰和氯化鋁在THF中的混合物加熱。將混合物冷卻和采用水、2N NaOH、然后水驟冷并在室溫下攪拌10min。形成白色固體并將白色固體通過C鹽過濾，采用THF洗滌。在柱色譜之后，將濾液濃縮到干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
mp.135-137℃；元素分析C20H28N2O3計(jì)算值C，69.74；H，8.19；N，8.13；實(shí)測(cè)值C，69.42；H，8.34；N，7.95通過相似于在前述段落中的方法，采用相應(yīng)的酯開始并使之與氫化鋁鋰和氯化鋁的反應(yīng)，制備如下化合物。
3-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇mp.180-182℃.1H NMR(CDCl3)7.0(s，2H)，6.18&6.15(兩套s，1H)，5.1和5.22(m，1H)，4.92(m，2H)，3.80-4.0(m，1H)，3.20-3.5(m，1H)，2.11(s，3H)，2.04(s，6H)，1.4-1.8(m，2H)，1.23(m，3H)，0.98(m，3H)ppm.
2-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H(CDCl3)d 7.05(m，3H)，6.20(s，1H)，4.8-5.0(m，2H)，3.74(m，1H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，2.0-2.29m，9H)，1.55-1.75(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
3-[3-羥甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.17(s，1H)，4.0(d，1H)，3.9(m，1H)，3.3(m，1H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07(s，6H)，1.8(d，1H)，1.4-1.8(m，2H)，1.25(d，3H)，0.99(t，3H)ppm.
2-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)6.8-7.0(m，3H)，6.2(s，1H)，5.02(d，1H)，4.7(ABq，2H)，3.74(m，5H)，3.350-3.5(m，2H)，2.9(brs，2H)，2.18(s，3H)，1.4-1.7(m，2H)，1.23(m，3H)，0.95(t，3H)ppm.
實(shí)施例262-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇在室溫下，將4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-煙酸甲酯和1M氫化鋁鋰和氯化鋁在THF中的混合物攪拌2hr。將混合物冷卻和采用水、2N NaOH、然后水驟冷和在室溫下攪拌10min。形式白色固體并將白色固體通過C鹽過濾，采用THF洗滌。在柱色譜之后，將濾液濃縮到干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
mp 133-135℃，1H NMR(CDCl3)7.00(s，2H)，6.17(s，1H)，5.12(d，1H)，4.90(m，2H)，3.4-3.8(m，3H)，2.12(s，3H)，2.04(s，6H)，1.4-1.6(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
通過相似于在前述段落中的方法，采用相應(yīng)的甲酯和氫化鋁鋰開始，制備如下化合物。
2-{乙基-[3-羥甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-氨基}-乙醇1H NMR(CDCl3)d 1H NMR(CDCl3)6.86(s，2H)，6.53(s，1H)，4.94(s，2H)，3.67(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，6H)，1.09(t，3H)ppm.
4-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-己-3-醇mp.145-148℃.1H NMR(CDCl3)d 1H NMR(CDCl3)7.05(s，2H)，6.16(s，1H)，5.3(d，1H)，4.94(s，2H)，3.67(m，1H)，3.40(m，1H)，2.151(s，3H)，2.09(s，6H)， 1.4-1.8(m，4H)，1.23(m，3H)，1.02(m，6H)ppm.
2-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.8-7.95(m，2H)，5.02(d，1H)，4.74(ABq，2H)，3.74(s，3H)，3.72(m，2H)，3.45m，1H)，2.98(brs，1H)，2.18(s，3H)，1.4-1.7(m，2H)，0.95(t，3H)ppm.
4-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-己-3-醇1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.16(s，1H)，5.30(d，1H)，4.94(s，2H)，3.67(m，1H)，3.4(m，1H)，2.15(s，3H)，2.09(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，1.01(m，6H)ppm.-甲醇1H NMR(CDCl3)d 6.90(d，1H)，6.42(s，1H)，6.40(d，1H)，5.91(s，1H)，4.42(m，1H)，4.28(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.56(m，2H)，3.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.5-1.85(m，2H)，1.02(t.3H)ppm.
實(shí)施例272-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸在室溫下，將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯(113mg)和氫氧化鋰在二噁烷/THF/水的混合物攪拌過夜。將混合物采用氯化銨驟冷并采用氯仿萃取。將有機(jī)層干燥和濃縮得到78mg為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 10.55(brs，1H)，9.2(d，1H)，7.06(s，2H)，6.3(s，1H)，3.5-3.8(m，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)，1.00(t，3H)ppm.
4-(1-乙基-丙-2-炔基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸mp.131-133℃，1H NMR(CDCl3)d 11.29(brs，1H)，9.35(d，1H)，6.91(s，2H)，6.38(s，1H)，4.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(s，6H)，1.96(m，2H)，1.17(t，6H)ppm.
2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸1H NMR(CDCl3)d 10.5(brs，1H)，8.6(d，1H)，7.15(d，2H)，6.25(s，1H)，3.3-3.6(m，3H)，3.38(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，1.5-1.85(m，2H)，0.91(t，3H)ppm.
4-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸1H NMR(CDCl3)d 9.44(d，1H)，6.92(s，2H)，6.30(s，1H)，3.80(m，1H)，3.58(m，2H)，3.44(s，6H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)，2.10(s，6H)ppm.
實(shí)施例28通過將相應(yīng)的[2-(取代的-苯氧基)-3-氯甲基-6-甲基-吡啶-4-基]-(烷基)-胺與合適的胺反應(yīng)，制備如下化合物。-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.94(s，2H)，6.0(s，1H)，5.13(d，1H)，4.7(s，2H)，3.2(m，1H)，3.16(d，2H)，2.02(s，3H)，1.96(s，6H)，1.8(m，1H)，1.3-1.6(m，4H)，0.82(t，6H)，0.8(d，6H)ppm.-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.03(s，1H)，5.30(d，1H)，4.83(s，2H)，3.58(q，2H)，3.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，6H)，1.5-1.78(m，4H)，1.23(t，3H)，0.967(t，6H)ppm.
2-[3-丁氧基甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.179s，1H)，5.3(d，1H)，4.82(Abq，2H)，3.5-3.8(m，2H)，3.5(t，2H)，2.3(s，3H)，2.15(s，3H，2.02(s，6H)，1.75(brs，1H)，1.5-1.8(m，4H)，1.3-1.5(m，2H)，1.02(t，3H)，0.9(t，3H)ppm.
實(shí)施例291-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-乙醇在THF中，在-78℃下，將4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-羰基醛(carbaldehyde)與甲基鋰反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。在硅膠柱色譜之后，將所需產(chǎn)物分離得到60.1％的無(wú)色油。1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.06(s，1H)，5.7(q，1H)，3.3(m，1H)，2.29(s，3H)，2.12(s，6H)，2.069s，3H)，1.4-1.7(m，4H)，1.59(d，3H)，0.8-1.0(m，6H)ppm.
實(shí)施例30乙酸4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基甲酯通過[2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺的?；?，獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CCl3)d 6.84(s，2H)，6.04(s，1H)，5.35(s，2H)，5.23(d，1H)，3.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.
實(shí)施例312-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇在室溫下，在THF中，通過將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯與過量1M溴化甲基鎂反應(yīng)過夜，制備標(biāo)題化合物。在硅膠色譜之后，標(biāo)準(zhǔn)處理步驟得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.4(brs，1H)，7.01(s，2H)，6.13(s，1H)，3.7(m，1H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，2.04(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，0.98(t，3H)ppm.
實(shí)施例32[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺向在干燥THF中的[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-氯甲基-6-甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺(75mg，0.196mmol)中，加入在TFH中的1.0M BH3(0.59ml，0.59mmol)并攪拌2hr。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌5min。將反應(yīng)混合物采用2N NaOH、水中和并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.08(s，1H)，3.73(d，1H)，3.3(m，1H)，2.15(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H)，1.4-1.6(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例33[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺向在干燥THF中的[2-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(43mg，0.106mmol)溶液加入在乙醚(0.25ml)中的1.0M氫化鋁鋰和氯化鋁(28mg)。將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物采用水、2NaOH、然后水驟冷。形成固體和將固體通過C鹽過濾，采用THF、然后氯仿洗滌。將濾液濃縮到干燥。將殘余物采用水和乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到粗材料。在硅膠色譜之后分離標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 6.9-7.1(m，3H)，6.07(s，1H)，3.35(d，1H)，3.33(m，1H)，2.14(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例34[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺通過相似于在實(shí)施例145中的方法制備標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)d 7.19(s，2H)，6.09(s，1H)，3.36(d，1H)，3.33(m，1H)，2，15(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例354-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲醛在-78℃下，向在干燥THF中的[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺的溶液中，加入正丁基鋰。在-78℃下攪拌10min之后，加入N，N-二甲基甲酰胺并將獲得的混合物在-78℃下攪拌20min，除去干冰浴。在攪拌5min之后，將混合物采用稀HCl、水驟冷和調(diào)節(jié)到pH7.5并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 9.93(s，1H)，7.60(s，2H)，6.10(s，1H)，3.75(d，1H)，3.35(m1H)，2.17(s，6H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，1.4-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例36{4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯基}-甲醇在室溫下，攪拌4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲醛和硼氫化鈉在甲醇中的混合物。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和純化之后，獲得為固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.08(s，1H)，4.64(s，2H)，3.74(d，1H)，3.33(m，1H)，2.14(s，3H)，2.13(s，3H)，2.11(s，6H)ppm.
實(shí)施例37(1-乙基-丙基)-[2-(4-甲氧基甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺向在干燥THF中的{4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯基}-甲醇的溶液中，加入在油中的60％NaOH和攪拌5min。加入過量MeI和在室溫下攪拌2hr。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和純化之后，獲得澄清金色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d.7.02(s，2H)，6.06(s，1H)，4.40(s，3H)，3.72(d，1H)，3.39(s，3H)，3.36(m，1H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例38[2-(4-乙基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺在-78℃下，向在干燥THF中的[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺溶液中，加入正丁基鋰。在-78℃下攪拌10min之后，加入碘乙烷和將獲得的混合物在-78℃下攪拌30min，除去干冰浴。在攪拌5min之后，將混合物采用鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.07(s，1H)，3.72(d，1H)，3.34(m，1H)，2.58(q，2H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.25(t，3H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例392-{4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯基}-丙-2-醇在-78℃下，向在干燥THF中的[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺溶液中，加入正丁基鋰。在-78℃下攪拌10min之后，加入丙酮和將獲得的混合物在-78℃下攪拌30min，除去干冰浴。在攪拌5min之后，將混合物采用鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.17(s，2H)，6.08(s，1H)，3.73(d，1H)，3.33(m，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)，2.12(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.26(s，6H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例401-{4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯基}-乙醇在-78℃下，向在干燥THF中的[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺溶液中，加入正丁基鋰。在-78℃下攪拌10min之后，加入乙醛并將獲得的混合物在-78℃下攪拌30min，除去干冰浴。在攪拌5min之后，將混合物采用鹽水驟冷并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，4.84(m，1H)，6.08(s，1H)，3.73(d，1H)，3.35(m，1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，2.11(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.51(d，3H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例41(1-乙基-丙基)-[2-(4-異丙烯基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺在苯中，在回流下，通過{2-4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯基}-丙-2-醇與Burgess內(nèi)鹽(Et3NS(O)2NCOOMe)的反應(yīng)30分鐘，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.17(s，2H).6.08(s，1H)，5.34(s，1H)，5.02(s，1H)，3.72(d，1H)，3.32(m，1H)，2.12和2.15(兩套s，12H)，1.4-1.6(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例42(1-乙基-丙基)-[2-(4-異丙基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺使用10％Pd/C作為催化劑，在乙酸乙酯中，在55psi下，通過(1-乙基-丙基)-[2-(4-異丙烯基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺的氫化，制備標(biāo)題化合物，直到所有的起始原料消耗完。在純化之后，獲得油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 6.93(s，2H)，6.10(s，1H)，3.73(brs，1H)，3.36(m，1H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，2.12(s，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.27(d，6H)，0 98(t，6H)ppm.
實(shí)施例43[3，6-二甲基-[2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)吡啶-4-基]-(1-乙基-烯丙基)-胺采用氫化鋁鋰和氯化鋁，通過4-(1-乙基-丙-2-炔基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸的還原，制備標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物。1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.08(s，1H)，5.7-5.9(m，1H)，5.1-5.3(m，2H)，3.75-4.0(m，2H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，6H)，1.70(m，2H)，1.03(t，3H)ppm.
實(shí)施例44(1-乙基-丙基)-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺在-78℃下，向在干燥THF中的[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺溶液中，加入正丁基鋰。在-78℃下攪拌10min之后，加入(PhSO2)2NF并將獲得的混合物在-78℃下攪拌30min，除去干冰浴。在攪拌5min之后，將混合物采用鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 6.77(s，1H)，6.73(s，1H)，6.08(s，1H)，3.3(m，1H)，2.12(s，3H)，2.09(s，6H)，2.08(s，3H)，1.4-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例452-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇通過相似于實(shí)施例33的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.05(m，3H)，6.24(s，1H)，3.4-3.8(m，3H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.99(t3H)ppm.
實(shí)施例462-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇向在干燥THF中的2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯的溶液中加入在乙醚(0.25ml)中的1.0M氫化鋁鋰和氯化鋁。將獲得的混合物在回流下加熱2hr。將混合物采用水、2NaOH、然后水驟冷和攪拌。形成固體和將固體通過C鹽過濾，然后采用水和乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物。元素分析C20H28N2O2. 1/2H2O計(jì)算值C，70.90；H，8.52；N，8.01；實(shí)測(cè)值C，71.18；H，8.66；N，8.30通過相似于在前述段落中的方法，使用相應(yīng)的2-(取代的苯氧基)-4-(烷基-氨基)-6-甲基-煙酸甲酯與氫化鋁鋰和氯化鋁，制備如下的化合物。
3-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.17&6.13(兩套s，1H)，5.0-5.2(m，1H)，4.9(s，2H)，3.9-4.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，2.08(s，6H)，1.4-1.8(m，2H)，1.27(m，3H)，0.98(m，3H)ppm.
3-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 7.01(s，2H)，6.14&6.11(two sets of s，1H)，4.04&3.82(兩套d，1H)，3.92(m，1H)，3.4&3.2(m，1H)，2.13(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05(s，6H)，1.4-1.8(m，2H)，1.25(兩套d，3H)，0.98&0.96(兩套t，3H)ppm.
實(shí)施例47芐基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基-胺在回流下，將4-溴-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶(250mg，0.78mmol)，芐基乙胺(127mg，0.937mmol)，Pd(OAc)2(3.6mg，0.0156mmol)，(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-雙萘(BINAP)(9.7mg，0.0156mmol)，叔丁醇鉀(105mg，0.781mmol)在25ml甲苯中的混合物加熱2hr。將混合物冷到室溫，采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到棕色油。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 7.2-7.4(m，5H)，6.86(s，2H)，6.41(s，1H)，4.23(s，2H)，3.07(q，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，2.06(s，6H)，1.05(t，3H)ppm.
通過相似于前述段落中的方法，使用合適的4-溴-2-(取代的苯氧基)-3-甲基-6-烷基或烷氧基-吡啶與合適的胺，制備如下化合物。-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.13(s，1H)，4.14(d，1H)，3.3-3.6(m，3H)，3.42(s，3H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，6H)，1.5-1.8(m，2H0，1.03(t，3H)ppm.
2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-3-苯基-丙-1-醇1H NMR(CDCl3)d 8.6(d，1H)，7.2-7.4(m5H)，6.84(s，2H)，6.169s，1H)，4.099d，1H)，3.82(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，2.95(d，2H)，2.96(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)，2.05(s，6H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.13(s，1H)，4.2(m，1H)，3.53(m，2H)，3.42(s，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.03(t，3H)ppm.-(1-乙氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.14(s，1H)，4.24(d，1H)，4.4-4.65(m，5H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)，1.8(m，1H)，1.65(m，1H)，1.25(t，3H)，1.03(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.20(s，2H)，6.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.8(m，2H)，3.39(m，1H)，3.36(s，3H)，2.23(brs，3H)，2.10(s，3H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)，0.969t，3H)ppm.-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.18(s，2H)，6.09(s，1H)，4.43(d，1H)，3.89(s，3H)，3，25(m，1H)，2.10(s，9H)，1.4-1.8(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
(1-乙基-丙基)-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d6.85(s，2H)，6.07(s，1H)，4.44(m，1H)，3.89(s，3H)，3.23(m，1H)，2.27(s，3H)，2.09(s，6H)，2.08(s，3H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)，0.93(m，6H)ppm.-(1-乙基-丙基)-胺[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-丙基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.13(s，1H)，3.8(m，1H)，3.74(s，2H)，3.38(m，1H)，2.15(s，3H)，2.05(s，6H)，1.50-1.7(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-丙基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺[2-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)7.24(d，1H)，7.1(d，1H)，6.1(s，1H)，4.47(d，1H)，3.9(s，3H)，3.22(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.4-1.7(m，4H)，0.9(t，6H)ppm.-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)7.02(s，2H)，6.07(s，1H)，4.44(brs，1H)，3.8-3.95(m，3H)，3.23(m，1H)，2.09(s，6H)，2.08(s，3H)，1.4-1.7(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.11(s，1H)，4.71(d，1H)，3.88(s，3H)，3.45(m，2H)，3.37(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，6H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)，0.98(m，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.1-7.25(m，2H)，6.13(s，1H)，4.74(d，1H)，3.91(s，3H)，3.47(m，1H)，3.39(m，2H)，3.37(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.78(m，1H)，1.59(m，1H)，0.98(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.8-7.0(m，3H)，6.17(s，1H)，4.76(d，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，3.3-3.5(m，3H)，3.35(s，3H)，2.19(s，3H)，1.73(m，1H)，1.56(m，1H)，0.96(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.12(d，1H)，6.64(d，1H)，6.12(s，1H)＜4.73(d，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.3-3.5(m，3H)，3.35(s，3H)，2.11(s，3H)，1.5-1.8(m，2H)，0.96(t，3H)ppm.
(1-甲氧基甲基-丙基)-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.19(s，2H)，6.10s，1H)，4.75(m，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.3-3.5(m，2H)，3.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.78(m，1H)，1.5(m，1H)，0.96(t，3H)ppm.-(1-乙氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.59(s，2H)，6.10(s，1H)，4.70(d，1H)，3.89s，3H)，3.77(s，3H)，3.48(m，1H)，3.39(m，2H)，3.37(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10(s，6H)，1.74(m，1H)，1.57(m，1H)，0.98(t，3H)ppm.-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.07(s，2H)，6.16(s，1H)，4.82(d，1H)，4.20(q，2H)，3.54(m，1H)，3.43(m，2H)，3.42(s，3H)，2.15(s，3H)，2.13(s，6H)，1.5-1.9(m，2H)，1.439t，3H)，1.02(t，3H)ppm.
實(shí)施例482-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇在室溫下，向在干燥THF中的[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基]-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺的溶液中加入在THF中的1M氟化四丁基銨。將混合物在室溫下攪拌2hr，采用水驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥濃縮到干燥。使用在己烷中的15％乙酸乙酯作為洗脫劑，將殘余物通過Biotage純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.18(s，1H)，4.04(d，1H)，3.74(m，1H)，3.69(m，1H)，3.53(m，1H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，2.10(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.04(t，3H)ppm.
通過相似于前述段落的方法，采用相應(yīng)的叔丁基-二烷基-硅烷氧基甲基衍生物和氟化四丁基銨，制備如下化合物。
2-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.15(s，1H)，4.57(d，1H)，3.91(s，3H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.41(m，1H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.5-1.8(m，3H)，0.98(t，3H)ppm.
2-[2-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.16(s，1H)，4.60(d，1H)，3.91(s，3H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，6H)，1.8(brs，1H)，1.71(m，1H)，1.68(m，1H)，0.99(t，3H)ppm.
4-[4-(1-羥甲基-丙基氨基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-芐腈1H NMR(CDCl3)d 7.35(s，2H)，6.19(s，1H)，4.7(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.731(m，1H)，3.64(m，1H)，3.43(m，1H)，2.14(m，9H)，1.8(brs，1H)，1.71(m，1H)，1.58(m，1H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例49通過如下方式制備標(biāo)題化合物在室溫下，通過2-[2-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇二氯甲烷的Dess Martin氧化，隨后通過在THF中使用溴化甲基鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)。1HNMR(CDCl3)d 7.07(s，2H)，6.18(s，1H)，4.3(brs，1H)，3.32(m，1H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.30(d，3H)，1.01(t，3H)ppm.
實(shí)施例502-[2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇在160℃下，通過加熱2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸直到所有的起始原料消耗完，制備標(biāo)題化合物。元素分析C19OH26N2O2H2O計(jì)算值C，68.65；H，8.49；N，8.42；實(shí)測(cè)值C，69.04；H，8.14；N，8.91實(shí)施例51(1-乙基-丙-2-炔基)-[2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺]通過相似于實(shí)施例163的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.12(d，1H)，5.41(d，1H)，3.9-4.2(m，2H)，2.37s，3H)，2.30(s，3H)，2.27(m，1H)，1.76(m，2H)，1.05(t，3H)ppm.
實(shí)施例522-(4-溴-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-醇在0℃下，向[2-(4-溴-2，6-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺在二氯甲烷中的溶液中加入BBr3并攪拌hr。將混合物采用水驟冷和采用氯仿萃取。將有機(jī)層分離，干燥，和濃縮得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 7.20(s，2H)，6.12(s，1H)，4.77(d，1H)，3.27(m，1H)，2.13(s，3H)，2.10(s，6H)，1.4-1.8(m通過相似于在前述段落中的方法，采用合適的[2-(取代苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-(烷基)-胺與BBr3或BCl3開始，制備如下化合物。
4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d6.85(s，2H)，6.10(s，1H)，5.12(brs，1H)，4.21(m，1H)，3.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09(s，9H)，1.5-1.8(m，4H)，0.96(m，6H)ppm.
4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.17(s，1H)，5.13(brs，1H)，4.28(d，1H)，3.73(m，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，1H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07(s，6H)，1.75(brs，1H)，1.5-1.7(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d 7.032(s，2H)，6.10(s，1H)，5.2(brs，1H)，4.35(brs，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.07(s，9H)，1.8(brs，1H)，1.71(m，1H)，1.60(m，1H)，0.99(m，3H)ppm.
2-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.10(s，1H)，5.02(brs，1H)，4.22(brs，1H)，3.25(brs，1H)，2.08(brs，9H)，1.62(m，2H)，1.52(m，2H)，0.95(brs，6H)ppm.
實(shí)施例53氯乙酸4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基酯在0℃到室溫下，在THF中，通過使4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-醇和氯乙酰氯/三乙胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
to rt.1H NMR(CDCl3)d 6.84(s，2H)，6.15(s，1H)，4.3(s，2H)，4.0(d，1H)，3.3(m，1H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08(s，6H)，1/6-1.7(m，4H)，0.9(t，6H)ppm.
實(shí)施例542-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-[(1-乙基-丙基氨基)-甲基-氨基]-6-甲基-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.25(s，1H)，5.4(brs，1H)，3.93(m，1H)，2.70(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H)，1.55(m，4H)，0.89(t，6H)ppm.
實(shí)施例55[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-乙腈1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.13(s，1H)，3.83(d，1H)，3.79(s，2H)，3.38(m，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.00(t，6H)ppm.
實(shí)施例564-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-羰基醛1H NMR(CDCl3)d 10.52(s，1H)，9.26(d，1H)，6.89(s，2H)，6.11(s，1H)，3.42(m，1H)，2.31(s，3H0，2.15(s，3H)，2.11(s，6H)，1.45-1.75(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例57(1-乙基-丙基)-[3-[(1-乙基-丙基亞氨基)-甲基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 10.33(d，1H)，8.94(s，1H)，6.89(s，2H)，6.10(s，1H)，3.41(m，1H)，2.86(m，1H)，2.99(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)，1.4-1.89m，8H)，0.94(t，6H)，0.87(t，6H)ppm.
實(shí)施例582-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯在室溫下，在1hr之內(nèi)，向丙二酸二甲酯(60mg，0.44mmol)和在油中60％NaH(20mg，0.44mmol)在干燥THF中的溶液中，加入[3-氯甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺鹽酸鹽(50mg，0.146mmol)。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到為澄清油的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 6.88(s，2H)，6.03(s，1H)，4.85(m，1H)，4.03(t，1H)，3.73(s，6H)，3.26(m，1H)，3.18(d，2H)，2.30(s，3H)，2.13s，3H)，2.07(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例592-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二并丙酯通過相似于實(shí)施例581的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.03(s，1H)，5.10(m，2H)，4.90(d，1H)，3.94(t，1H)，3.31(m，1H)，3.16(d，2H)，2.30(s，3H)，2.13s，3H0，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，1.1-1.3(兩套d，6H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例604-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶向2-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶(500mg，1.93mmol)和2，4，6-三甲基苯酚(289mg，2.13mmol)在干燥THF中的混合物中加入叔丁醇鉀。將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物采用水，鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在硅膠柱色譜純化之后，以淡黃色晶體獲得標(biāo)題化合物。mp 106-109℃.元素分析C20H26N2O4計(jì)算值C，67.02；H，7.31；N，7.82；實(shí)測(cè)值，C，67.34；H，7.40；N，7.42.
實(shí)施例614-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基胺在50psi下，將4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶(150mg，0.418mmol)和10％Pd/C(23mg)在乙醇中的混合物氫化15小時(shí)。加入另外的10Pd/C并將獲得的混合物氫化另外24hr。將混合物通過C鹽過濾和將濾液濃縮到干燥，得到200mg粗材料。在柱色譜之后，得到標(biāo)題化合物相應(yīng)的HCl鹽，為白色固體，mp 96-98℃。
實(shí)施例62[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-二甲胺在-78℃下，向在干燥THF中的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基胺的溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰。在-78℃下攪拌10分鐘之后，加入過量碘甲烷。在采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取之后，分離標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜純化粗材料，得到為褐色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例63N-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸在室溫下，將4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基胺(100mg，0.304mmol)，琥珀酸酐(31mg，0.304mmol)和三乙胺在二氯甲烷中的混合物攪拌過夜。將混合物采用水驟冷，并采用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到固體。在硅膠柱色譜之后，分離標(biāo)題化合物，其為白色晶體。
1H NMR(CDCl3)d 6.90(brs，1H)，6.84(s，2H)，6.37(s，1H)，4.2(m，1H)，2.6-2.8(m，4H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.03(s，6H)，1.69(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
實(shí)施例644-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-[3-(2，4，6-三甲基-吡啶氧基)]-吡啶向3-戊醇(0.11ml)在干燥THF中的溶液中，加入氫化鈉(在油中60％，20mg)。在攪拌5min之后，加入在THF中的4-氯-2，5-二甲基-6-[3-(2，4，6-三甲基-吡啶氧基)]-吡啶(92mg，0.332mmol)的溶液。加入DMSO并將獲得的混合物在130℃油浴下加熱過夜。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在硅膠柱色譜純化之后，以澄清油獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 6.88(s，1H)，6.37(s，1H)，4.21(m，1H)，2.5(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，2.07(s，3H)，1.70(m，4H)，0.98(t，6H)ppm.
將油制備為相應(yīng)的HCl鹽得到白色固體(63mg)。
通過相似于在實(shí)施例64的方法，采用合適的6-烷基-4-氯-或溴-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶與3-戊醇/NaH開始，制備如下實(shí)施例65和66的標(biāo)題化合物實(shí)施例656-乙基-4-(1-乙基-丙氧基)-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.28(s，1H)，4.20(m，1H)，2.46(q，2H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.07(s，6H)，1.72(m，4H)，1.05(t，3H)，0.99(t，6H)ppm.
實(shí)施例664-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-氟-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶無(wú)色油。元素分析C20H26FNO2計(jì)算值C，72.48；H，7.91；N，4.23；實(shí)測(cè)值C，72.39；H，7.77；N，4.10.
實(shí)施例67-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺向在干燥THF的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸(240mg，0.673mmol)的溶液中，加入氫化鋁鋰和氯化鋁。將獲得的混合物在回流下加熱3小時(shí)。將混合物采用0.1ml水和0.1ml2N NaOH驟冷，然后采用水和乙酸乙酯驟冷，分離有機(jī)層、干燥、濃縮，得到250mg棕色油。在硅膠柱色譜之后，獲得170mg(78％)標(biāo)題化合物，將它制備為HCl鹽得到標(biāo)題化合物，為白色固體。mp.132-133℃.1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.09(s，1H)，5.399brs，1H)，4.13(m，1H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15(s，6H)，1.98(s，3H)，1.67(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
實(shí)施例68[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇向在干燥THF的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸(100mg，0.281mmol)的溶液中，加入BH3.DMS。將獲得的混合物在回流下加熱過夜。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌30分鐘，調(diào)節(jié)pH到7.5-8.5，然后采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到100mg棕色油。在硅膠柱色譜之后，獲得91mg(95％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀。元素分析C21H30N2O2.1/2H2O計(jì)算值C，71.76；H，8.89；N，7.97；實(shí)測(cè)值C，71.97；H，8.90；N，7.69.
實(shí)施例69[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-氧代-乙腈通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中使[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇和亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后與氰化二乙基鋁反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為黃色晶體的標(biāo)題化合物，mp.108-110℃。
1H NMR(CDCl3)d 8.57(s，1H)，6.97(s，2H)，6.37(s，1H)，4.46(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.09(s，6H)，1.6-1.8(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.
實(shí)施例70[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-咪唑-1-基-甲酮(methanone)向在2ml DMF中的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸(250mg，0.701mmol)的溶液中，加入羰基二咪唑(190mg，1.19mmol)并將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為金色晶體的260mg(91.2％)標(biāo)題化合物mp.120-122℃，元素分析C24H30N4O2.1/4H2O計(jì)算值C，70.13；H，7.48；N，13.63；實(shí)測(cè)值C，70.06；H，7.69；N，13.37.
實(shí)施例712-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇通過在THF中，在室溫下使[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-咪唑-1-基-甲酮和過量MeMgBr反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為褐色固體的標(biāo)題化合物。mp.81-83℃，元素分析C22H30N2O2.1.5H2O計(jì)算值C，69.49；H，9.38；N，7.04；實(shí)測(cè)值C，69.49；H，9.27；N，6.86實(shí)施例722-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中使[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇和亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在DMSO中與丙二酸甲酯/NaH反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為固體的標(biāo)題化合物mp.96-98℃；元素分析C26H36N2O5.1/3H2O計(jì)算值C，67.51；H，7.99；N，6.04；實(shí)測(cè)值C，67.48；H，7.99；N，6.02.
實(shí)施例733-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙酸在回流下，進(jìn)行磷酸/水的2-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯的水解，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物。元素分析C23H32N2O3.3/4H2O計(jì)算值C，69.40；H，8.48；N，7.04；實(shí)測(cè)值C，69.17；H，8.62；N，6.90.
實(shí)施例74[3-氨基甲基-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與NH3(g)反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為金色油(80％)的標(biāo)題化合物，元素分析C21H31N3O.計(jì)算值C，73.86；H，9.15；N，12.3；實(shí)測(cè)值C，73.50；H，9.25；N，11.39.
實(shí)施例752-氯-N-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-乙酰胺通過采用氯乙酰氯進(jìn)行3-氨基甲基-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺的?；?，制備標(biāo)題化合物。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為灰白結(jié)晶的標(biāo)題化合物，mp.142-144℃，元素分析C23H32ClN3O2.計(jì)算值C，66.09；H，7.72；N，10.05；實(shí)測(cè)值C，65.81；H，7.64；N，9.86.
實(shí)施例76[3-二甲基氨基甲基-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺鹽酸鹽通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與二甲胺反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為油的標(biāo)題化合物。制備相應(yīng)的HCl鹽為白色固體，mp.85-88℃，元素分析C23H35N3O.2HCl.1.5H2O計(jì)算值C，58.83；H，8.588；N，8.94；實(shí)測(cè)值C，58.32；H，8.5327；N，8.64.
實(shí)施例77二硫代碳酸O-乙酯S-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-酯通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與NaSCSOEt反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為白色固體的標(biāo)題化合物。mp.55-57℃，元素分析C24H34N2O2S2.計(jì)算值C，64.54；H，7.67；N，6.27；實(shí)測(cè)值C，64.67；H，7.78；N，6.26.
實(shí)施例784-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酰胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與NH3(g)反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為油的標(biāo)題化合物。制備相應(yīng)的HCl鹽為灰白色固體，mp.185-187℃；元素分析C21H29N3O2.計(jì)算值C，70.96；H，8.22；N，11.82；實(shí)測(cè)值C，71.30；H，8.33；N，11.78.
實(shí)施例794-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙腈在THF中，通過使4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酰胺和三光氣/三乙胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物，mp105-107℃。1HNMR(CDCl3)d6.90(s，2H)，6.26(brs，1H)，6.05(s，1H)，4.24(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17(s，6H)，1.72(m，H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例804-(1-乙基-丙氧基)-6，N，N-三甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酰胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)煙酸與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與二甲胺反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為油的標(biāo)題化合物。制備相應(yīng)的HCl鹽為白色固體。mp.197-200℃，元素分析C23H33N3O2.H2O.計(jì)算值C，63.07；H，8.28；N，9.59；實(shí)測(cè)值C，63.24；H，8.07；N，9.61.
實(shí)施例81[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙腈通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇與亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在DMSO中在室溫下與氰化鉀反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得為淡橙色固體的標(biāo)題化合物。mp.112-115℃。1H NMR(CDCl3)d 6.9(s，2H)，6.14(s，1H)，5.6(brs，1H)，4.22(m，1H)，3.49(s，2H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.16(s，6H)，1.71(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例82[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基--吡啶-3-基]-甲醇向在干燥THF中的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基)-煙酸(130mg，0.309mmol)的溶液中，加入BH3.DMS。將獲得的混合物在回流下加熱過夜。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌30分鐘，調(diào)節(jié)pH到7.5-8.5，然后采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到100mg棕色油。在硅膠柱色譜之后，獲得110mg(87.3％)標(biāo)題化合物，為白色半固體。
1H NMR(CDCl3)d 7.25(s，2H)，6.85(brs，1H)，4.8(brs，2H)，4.18(m，1H)，2.2(s，3H)，2.07(s，6H)，1.7(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例83[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基--吡啶-3-基]-甲醇向在干燥THF中的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-煙酸的溶液中，加入BH3.DMS。將獲得的混合物在回流下加熱過夜。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌30分鐘，調(diào)節(jié)pH到7.5-8.5，然后采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到棕色油。在硅膠柱色譜之后，獲得標(biāo)題化合物，為綠色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.83(brs，1H)，4.78(s，2H)，4.14(m，1H)，2.2(s，3H)，2.13(s，6H)，1.66(m，4H)，0.93(9t，6H)ppm.
實(shí)施例84[2-(2，4-二氯-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇向在干燥THF中的4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4-二氯-苯基氨基)-煙酸的溶液中，加入BH3.DMS。將獲得的混合物在回流下加熱過夜。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌30分鐘，調(diào)節(jié)pH到7.5-8.5，然后采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到金色油。在硅膠柱色譜之后，獲得標(biāo)題化合物，為金色油。
1H NMR(CDCl3)d 8.44(d，1H)，8.18(s，1H)，7.32(d，1H)，7.179d，1H)，6.28(s，1H)，4.82(s，2H)，4.21(m，1H)，2.42(s，3H)，1.6-1.8(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
實(shí)施例85[2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇通過相似于實(shí)施例84中的方法，采用相應(yīng)的煙酸和BH3.DMS開始，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d6.91(d，1H)，6.50(m，2H)，5.91(s，1H)，4.42(m，1H)，4.281(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.56(m，2H)，3.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.02(t，3H)ppm.
實(shí)施例86[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-咪唑-1-基-甲酮通過相似于實(shí)施例70中的方法，采用相應(yīng)的煙酸和羰基二咪唑開始，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)d 8.1(s，1H)，7.52(s，1H)，7.05(s，1H)，6.78(s，2H)，6.17(s，1H)，5.97(d，1H)，3.3(m，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.
實(shí)施例871-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-乙酮在二氯甲烷中，通過使[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-咪唑-1-基-甲酮和溴化甲基鎂/乙醚反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 9.7(d，1H)，6.88(s，2H)，6.10(s，1H)，3.32(m，1H)，2.73(s，3H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例88(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-丙基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.84(s，2H)，6.04(s，1H)，3.81(d，1H)，3.31(m，1H)，2.56(t，2H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)，2.04(s，6H)，1.4-1.7(6H)，1.02(t，3H)，0.93(t，6H)ppm.
實(shí)施例892-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯通過相似于實(shí)施例72中的方法，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)6.87(s，2H)，6.01(s，1H)，5.05(m，1H)，3.70(s，6H)，3.4(s，2H)，3.3(m，1H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.48(s，3H)，0.949t，6H)ppm.
實(shí)施例90[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺在160℃油浴中，通過相應(yīng)煙酸的脫羧化，制備標(biāo)題化合物。mp.98-100℃；元素分析C20H28N2O計(jì)算值C，76.88；H，9.03；N，8.97；實(shí)測(cè)值C，76.97；H，9.21；N，8.99.
通過3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-羰基醛和溴化烷基鎂在THF中的反應(yīng)，制備實(shí)施例204和205的如下化合物實(shí)施例912-乙基-1-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)6.87(s，2H)，6.72(s，1H)，4.90(t，1H)，4.00(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，6H)，1.2-1.6(m，5H)，0.92(t，3H)，0.88(t，3H)ppm.
實(shí)施例921-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-2-甲基-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)6.88(s，2H)，6.74(s，1H)，5.00(m，1H)，4.00(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，6H)，1.4-1.9(m，3H)，0.992(t，3H)，0.989(d，3H)ppm.
實(shí)施例931-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-醇向-78℃在干燥THF中的4-溴-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶的溶液中，加入nBuLi并在該溫度下攪拌20分鐘。加入過量丙醛和在-78℃下攪拌2小時(shí)。將混合物采用水驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層采用鹽水洗滌，干燥和濃縮。在柱色譜之后，獲得灰白色固體。mp.119-120℃。
1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，3H)，4.90(m，1H)，2.281(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02(s，6H)，1.65-1.8(m，2H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例944-(1-甲氧基-丙基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶通過如下方式制備標(biāo)題化合物1-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-醇和氫化鈉的反應(yīng)，隨后采用碘甲烷驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.74(s，1H)，4.33(m，1H)，3.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，0.94(t，3H)ppm.
實(shí)施例954-(1-乙氧基-丙基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶通過如下方式制備標(biāo)題化合物使1-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-醇和氫化鈉反應(yīng)，隨后采用碘乙烷驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.77(s，1H)，4.41(m，1H)，3.22-3 45(m，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，3H)ppm.
實(shí)施例964-(1-烯丙氧基-丙基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶通過如下方式制備標(biāo)題化合物使1-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-醇和氫化鈉反應(yīng)，隨后采用烯丙基溴驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.78(s，1H)，5.93(m，1H)，5.1-5.3(m，2H)，4.48(m，1H)，3.95(m，1H)，3.76(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，0.96(t，3H)ppm.
實(shí)施例974-(1-丁氧基-丙基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶通過如下方式制備標(biāo)題化合物使1-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-醇和氫化鈉反應(yīng)，隨后采用碘丁烷驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.76(s，1H)，4.37(m，1H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，0.96(t，3H)，0.89(t，3H)ppm.
通過相似于實(shí)施例93中的方法，采用合適的4-溴-2-(取代苯氧基)-吡啶衍生物與nBuLi反應(yīng)，隨后采用合適的醛驟冷，制備如下實(shí)施例98-102的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例981-[2-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-2-乙基-丁-1-醇一個(gè)消旋體1H NMR(CDCl3)d 7.28(d，1H)，7.14(d4.00(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.3-1.65(m，5H)，0.93(t，3H)，0.87(t，3H)ppm.
另一個(gè)消旋體1H NMR(CDCl3)d 7.18(s，1H)，7.08(d，1H)，6.74(d，1H)，5.17(m，1H)，3.93(s，3H)，2.75(m，1H)，2.1-2.25(m，1H)，2.16(s，3H)，2.13(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.0-1.3(m，2H)，0.93(t，3H)，0.72(t，3H)ppm.
實(shí)施例991-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-2，2，2-三氟-乙醇mp.134-139℃，元素分析C18H20F3NO2計(jì)算值C，63.71；H，5.94；N，4.13；實(shí)測(cè)值C，63.59；H，6.00；N，4.02.
實(shí)施例1001-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-2，2，2-三氟-乙醇1H NMR(CDCl3)d 6.979s，2H)，6.19(s，1H)，2.14(s，6H)，2.06(s，6H)ppm.
實(shí)施例101[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-吡啶-2-基-甲醇1H NMR(CDCl3)d 8.61(d，1H)，7.71(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，7.03(s，2H)，6.70(s，1H)，6.03(s，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03(s，6H)，ppm.
實(shí)施例1021-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-2-乙基-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.759s，1H)，4.90(t，1H)，3.98(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，6H)，2.13(d，1H)，1.25-1.65(m，5H)，0.92(t，3H)，0.87(t，3H)ppm.
通過在DMSO/二氯甲烷中采用Dess Martin試劑或在二氯甲烷中采用氯鉻酸吡啶鎓氧化相應(yīng)醇，制備如下實(shí)施例103-106的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1031-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙-1-酮mp.82-85.5℃，元素分析C19H25NO2計(jì)算值C，76.74；H，7.80；N，4.71；實(shí)測(cè)值C，76.61；H，7.94；N，4.66.
實(shí)施例1041-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.99(s，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，2.03(s，6H)ppm.
實(shí)施例105[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-吡啶-2-基-甲酮1H NMR(CDCl3)d 8.72(d，1H)，8.17(d，1H)，7.95(m，1H)，7.52(m，1H)，7.05(s，2H)，6.75(s，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07(s，6H)ppm.
實(shí)施例1061-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-2-乙基-丁-1-酮1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.67(s，1H)，3.98(s，3H)，3.09(m，1H)，2.61(s，3H)，2.06(s，6H)，1.76(m，2H)，1.51(m，2H)，0.92(t，6H)ppm.
實(shí)施例1074-(1-乙氧基-2，2，2-三氟-乙基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶通過如下方式制備標(biāo)題化合物使相應(yīng)的醇和NaH反應(yīng)，隨后采用碘乙烷驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 6.92(s，1H)，6.87(s，2H)，4.92(m，1H)，3.60(m2H)，2.349s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.03(s，6H)，1.26(t，3H)ppm.
通過相應(yīng)的酮與烷基鋰或烷基鎂反應(yīng)，制備如下實(shí)施例108-109的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1082-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁-2-醇1H NMR(CDCl3)d 6.86(m，3H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02(s，6H)，1.8-2.1(m，2H)，1.61(s，3H)，0.84(t，3H)ppm.
實(shí)施例1093-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-戊-3-醇1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，1H)，6.86(s，2H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H0，2.21(s，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.02(s，6H)，1.7-1.9(m，2H)，1.69(brs，1H)，0.8(t，6H)ppm.
實(shí)施例1101-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥基-6-甲基-吡啶-4-基]-2-乙基-丁-1-酮在THF或二氯甲烷中，使1-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-2-乙基-丁-1-酮BBr3和BCl3反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.04(s，2H)，7.01(s，1H)，3.26(m，1H)，2.24(s，3H)，2.08(s，6H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H)，0.91(t，6H)ppm.
實(shí)施例1114-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酰胺向在無(wú)水二氯甲烷中的4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酸溶液中，加入亞硫酰氯。在攪拌1hr之后，將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。將殘余物溶于干燥THF并將NH3(g)鼓泡加入。將反應(yīng)混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到淡黃色固體。使用在氯仿中的1％甲醇作為洗脫劑，將固體通過硅膠柱色譜純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。mp.85-88℃.1HNMR(CDCl3)d 9.69(brs，1H)，8.01(brs，1H)，6.87(s，2H)，6.11(s，1H)，5.48(brs，1H)，3.31(m，1H)，2.29(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.60(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
通過相似于在前述段落中描述的方法，采用相應(yīng)煙酸或吡啶-5羧酸衍生物開始并采用合適親核試劑驟冷，制備如下實(shí)施例112-118的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1124-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.8(brs，1H)，8.21(brs，1H)，6.88(s，2H)，6.11(s，1H)，3.31(m，1H)，2.92(d，3H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H).2.07(s，6H)，1.60(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例1132-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.7(d，1H)，7.9(brs，1H)，7.0(s，2H)，6.2(s，1H)，5.6(brs，1H)，3.7(m，1H)，3.66(m，1H)，3.54(m，1H)，2.07(s，3H)，2.068(s，3H)，2.06(s，3H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，0.99(t，3H)ppm實(shí)施例1142-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰肼1H NMR(CDCl3)d 9.15(s，1H)，7.04(s，2H)，6.23(s，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.53(m，1H)，2.08(s，6H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.01(t，3H)ppm.
實(shí)施例1152-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N-乙基-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.74(d，1H)，8.12(s，1H)，7.05(s，2H)，6.23(s，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.43(m，2H)，2.06(s，9H)，1.8(brs，1H)，1.5-1.7(m，2H)，1.19(t，3H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例1162-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 9.80(d，1H)，8.12(s，1H)，7.04(s，2H)，6.22(s，1H)，3.5-3.8(m，3H)，2.93(d，3H)，2.06(s，9H)，1.8(brs，1H)，1.5-1.7(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例1172-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N-環(huán)戊基-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.69(d，1H)，8.13(d，1H)，7.04(s，2H)，6.22(s，1H)，4.35(m，1H)，3.4-3.8(m，3H)，2.056(s，9H)，1.4-2.0(m，10H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例1182-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N-環(huán)丙基甲基-4-(S)-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.71(d，1H)，8.24(s，1H)，7.05(s，2H)，6.23(s，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.27(t，2H)，2.08(s，6H)，2.07(s，3H)，1.8(brs，1H)，1.5-1.75(m，2H)，0.99(t，3H)，0.46(m，2H)，0.21(m，2H)ppm.
通過相似于實(shí)施例224中的方法，制備如下實(shí)施例232-236的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1194-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酰胺棕色固體，mp.204-206℃。
實(shí)施例1204-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-羧酸酰胺Mp.174-176℃；元素分析C20H28N4O2計(jì)算值C，67.39；H，7.92；N，15.72；實(shí)測(cè)值C，67.90；H，8.19；N，14.66.1H NMR(CDCl3)d 7.95(s，1H)，6.89(s，2H)，5.58(s，1H)，5.4(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，6H)，1.75(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例1214-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-煙腈1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.06(s，1H)，4.72(d，1H)，3.36(m，1H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例122[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺在DMSO中，在130℃下，通過使2-溴(或氯)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶和2，4，6-三甲基苯胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到粗材料。將該材料通過硅膠柱色譜純化，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d8.52(s，1H)，6.92(s，2H)，6.12(s，1H)，4.31(m，1H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.18(s，6H)，1.77(m，4H0，1.01(t，6H)ppm.
實(shí)施例1234-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺在乙醇中，在50psi下，采用10％Pd/C，通過對(duì)相應(yīng)3-硝基衍生物氫化，制備標(biāo)題化合物。以97％收率獲得淡灰色固體。mp.73-75℃.1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.18(s，1H)，4.22(m，1H)，3.2(brs，2H)，2.29(s，3H)，2.19(s，6H)，1.7(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例1242-氯-N-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺在THF中，在室溫下，采用氯乙酰氯，Net3對(duì)4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺進(jìn)行?；?，制備標(biāo)題化合物。分離褐色固體。mp.79-82℃，元素分析C22H30ClN3O2計(jì)算值C，65.41；H，7.49；N，10.40；實(shí)測(cè)值C，65.56；H，7.62；N，10.98.
實(shí)施例125N-丁基-N-乙基-6-甲基-3-硝基-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，4-二胺在140℃油浴中，將丁基-(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-乙基-胺(700mg，2.58mmol)和2，4，6-三甲基苯胺在DMSO中的混合物加熱過夜。加入另外0.75ml的2，4，6-三甲基苯胺并將獲得的混合物加熱另外的48小時(shí)。將混合物采用水、鹽水驟冷和采用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在硅膠柱色譜純化之后，獲得標(biāo)題化合物，其為油狀物。
實(shí)施例1264-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸在碳酸鉀和銅存在下，在DMF中，通過加熱2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸和三甲基苯胺，制備標(biāo)題化合物。使用在氯仿中的5％甲醇作為溶劑，通過硅膠柱色譜分離所需產(chǎn)物，得到褐色固體，mp.130-135℃。
實(shí)施例1274-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸甲酯在回流下，將2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯、三甲基苯胺、碳酸鉀、銅在DMF中的混合物加熱。將混合物采用氯化銨驟冷并攪拌20min，通過C鹽過濾和采用乙酸乙酯洗滌。將濾液采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥濃縮到干燥。使用在氯仿中的2％甲醇作為洗脫劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到為固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.9(s，1H)，8.0(d，1H)，6.91(s，2H)，5.79s，1H)，3.92(s，3H)，3.37(m，1H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例128N4-(1-乙基-丙基)-3，6-二甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，4-二胺在回流下，采用在乙醚中的1M氫化鋁鋰和三氯化鋁還原4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-煙酸，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)6.9(s，2H)，6.0(s，1H)，5.4(brs，1H)，3.6(d，1H)，3.3(m，1H)，2.32(s，3H)，2.2(s，3H)，2.15(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.0(t，6H)ppm.
實(shí)施例1292-[4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯Mp.136-138℃；元素分析C26H37N3O4.3/4 H2O計(jì)算值C，66.57；H，8.27；N，8.96；實(shí)測(cè)值C，66.67；H，7.95；N，8.88.
實(shí)施例130[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇在回流下，在THF中，通過用BH3.DMS還原相應(yīng)煙酸衍生物，制備標(biāo)題化合物。標(biāo)準(zhǔn)處理步驟得到為白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)7.15(s，2H)，6.2(brs，1H)，5.92(s，1H)，4.479m，1H)，4.43(s，2H)，3.25(m，1H)，2.17(s，3H)，2.10(s，6H)，1.58(m，2H)，1.47(m，2H)，0.90(t，6H)ppm.
實(shí)施例131N2-(2，4-二氯-苯基)-N4-(1-乙基-丙基)-3，6-二甲基-吡啶-2，4-二胺通過相似于實(shí)施例33中描述的方法，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.79(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.53(brs，1H)，6.13(s，1H)，3.79(d，1H)，3.2-3.4(m，1H)，2.36(s，3H)，1.92(s，3H)，1.4-1.6(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.
實(shí)施例132[2-(2，4-二氯-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇在回流下，在THF中，通過用BH3.DMS還原相應(yīng)煙酸衍生物，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 7.22(d，1H)，7.07(d，1H)，7.00(d，1H)，6.10(s，1H)，5.7(brs，1H)，4.4(s，2H)，3.3(m，1H)，2.35(s，3H)，2.02(s，3H)，1.4-1.6(m，4H)，0.92&0.91(兩套t，6H)ppm.
實(shí)施例1332-[6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氨基氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇在DMSO中，在130℃下，通過加熱2-[6-甲基-3-硝基-2-氯-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇和三甲基苯胺，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 9.38(brs，1H)，6.93(s，3H).3.7-3.8(m，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，6H)，1.8(m，1H)，1.65(m，1H)，1.02(t，3H)ppm實(shí)施例1342-[4-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-丙酸乙酯1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，5.16(d，1H)，4.49(q，1H)，4.0-4.2(m，3H)，2.289s，3HO.2.20(s，3H)，2.06(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.44(d，3H)，1.21(t，3H)，0.93(t，3H)，0.87(t，3H)ppm.
實(shí)施例135[3-氨基甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺通過相似于實(shí)施例75的方法制備標(biāo)題化合物。mp.117-119℃；元素分析C21H31N3O.1/3 H2O計(jì)算值C，72.58；H，9.18；N，12.09；實(shí)測(cè)值C，72.93；H，9.28；N，12.02.
通過如下方式制備實(shí)施例136-138的如下標(biāo)題化合物在苯中將4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(4-鹵素-26-二甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲醇和亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下在DMSO中與氰化鉀反應(yīng)。
實(shí)施例136[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙腈1H NMR(CDCl3)d 7.2(s，2H)，6.1(s，1H)，3.82(d，1H)，3.7(s，2H)，3.34(m，1H)，2.1(s，3H)，2.03(s，6H)，1.45-1.7(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.
實(shí)施例137[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙腈鹽酸鹽1H NMR(CDCl3)d 7.08(s，2H)，6.2(s，1H)，4.92(d，1H)，3.45(m，1H)，2.71(s，3H)，2.549m，2H)，2.14(s，6H)，1.7(m，2H)，1.40-1.6(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例138[6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺MP.149-151℃，元素分析C20H26N4O計(jì)算值C，72.81；H，8.68；N，13.41；實(shí)測(cè)值C，72.70；H，8.86；N，13.14實(shí)施例1392-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇在160-170℃油浴中，通過加熱相應(yīng)的煙酸衍生物，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.09(s，1H)，5.35(s，1H)，4.43(s，1H)，3.68(m，1H)，3.64(m，1H)，3.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.09(s，6H)，1.60(m，1H)，1.47(m，1H)，0.89(t，3H)ppm.
實(shí)施例140[3-氨基甲基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基]-(1-氯甲基-丙基)-胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物在苯中將2-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇和亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下與NH3(g)反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d7.00(s，2H)，6.3(brs，1H)，6.07(s，1H)，4.0-4.2(m，2H)，3.9(brs，2H)，3.5-3.8(m，3H)，2.12(s，3H)，2.03(s，6H)，1.6-1.9(m，2H)，1.00(t，3H)ppm通過如下方式制備實(shí)施例254和255的如下標(biāo)題化合物在苯中將2-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇和亞硫酰氯反應(yīng)，濃縮到干燥，隨后在室溫下在THF中與合適的胺反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠柱色譜之后，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1412-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-3-甲基氨基甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.01(s，2H)，6.14(s，1H)，4.55(brs，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.4(m，1H)，2.6(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(brs，6H)，1.65(m，2H)，0.97(t，3H)ppm.
實(shí)施例1422-[3-甲基氨基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 6.999s，2H)，6.10(s，1H)，4.4.00(Abq，2H)，3.5-3.75(m，2H)，3.4(m，1H)，2.73(brs，4H)，2.08(s，3H)，2.00(s，6H)，1.58(m，4H)，0.94(t，3H)ppm.
在二氯甲烷或氯仿中，在室溫下，通過采用NBS或NCS進(jìn)行2-[2-(取代苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-烷基胺的溴化或氯化，制備如下實(shí)施例143-149的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例143[3-溴-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.04(s，1H)，4.62(d，1H)，3.33(m，1H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.7(m，2H)，0.95(t，3H)ppm.
實(shí)施例1442-[3，5-二溴-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，4.34(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，2.30(s，3H)，2.05(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.98(t，3H)ppm.
實(shí)施例1452-[3-溴-6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，5.62(s，1H)，4.86(d，1H)，3.55-3.7(m，2H)，3.3(m，1H)，2.428(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.7(m，3H)，0.91(t，3H)ppm.
實(shí)施例1462-[3-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.14(s，1H)，4.81(d，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.45(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例1472-[3-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.18(s，1H)，4.76(d，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.45(m，1H)，2.13(s，3H)，2.07(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例1482-[3，5-二氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，4.34(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，2.40(s，3H)，2.05(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.99(t，3H)ppm.
實(shí)施例1492-[3-氯-6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-4-(S)-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，5.66(s，1H)，4.86(brs，1H)，3.5-3.8(m，2H)，3.3(m，1H)，2.38(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.7(m，3H)，0.91(t，3H)ppm.
實(shí)施例1502-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-6-甲基-煙腈在THF中，通過使2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸與三光氣/NEt3反應(yīng)反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 7.18(s，1H)，7.06(s，2H)，5.00(m，1H)，4.64(t，1H)，4.23(dd，1H)，2.339s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，0.949t，3H)ppm.
實(shí)施例1512-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-6-甲基-煙酸1H NMR(CDCl3)d 8.3(brs，1H)，6.5(m，3H)，6.26(s，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，3.66(m，2H)，3.43(s，3H)，2.52(s，3H)，1.91(m，2H)，1.07(t，3H)ppm.
實(shí)施例1524-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈1H NMR(CDCl3)d 6.92(s，2H)，6.45(s，1H)，5.22(m，1H)，2.29(s，6H)，2.16(s，6H)，1.70(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.
實(shí)施例153N-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-N’-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺1H NMR(CDCl3)d 8.9(s，1H)，6.85(s，2H)，4.95(d，1H)，4.21(m，1H)，2.5(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.3(s，3H)，0.85(t，6H)ppm實(shí)施例1545-氯-N4-(1-乙基-丙基)-2-甲基-N6-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.0(s，1H)，4.D(m，1H)，4.2(m，1H)，2.3(s，3H)，2.22(，3H)，2.17(s，6H)，1.4-1.70(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例1555-溴-N-(1-乙基-丙基)-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺MP.117-119℃，元素分析C19H21BrN4計(jì)算值C，58.31；H，6.95；N，14.32；實(shí)測(cè)值C，58.43；H，7.08；N，14.23.
實(shí)施例1564-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸1H NMR(CDCl3)d 12.2(brs，1H)，11.1(brs，1H)， 6.84(s，2H)，4.18(m，1H)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，6H)，1.56(m，4H)，0.90(t，6H)ppm.
實(shí)施例157[4-(環(huán)丙基甲基-丙基-氨基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-甲醇1H NMR(CDCl3)d 7.49s，2H)，4.95(s，2H)，4.92(s，1H)，3.28(brs，4H)，2.359s，3H)，1.54(m，2H)，0.95(m，1H)，0.81(t，3H)，0.44(m，2H)，0.19(m，2H)ppm.
實(shí)施例1586-(1-乙基-丙氧基)-2，N5，N5-三甲基-N4-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，5-二胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物在THF中采用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰對(duì)6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-N4-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，5-二胺進(jìn)行甲基化，隨后采用碘甲烷驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(s，1H)，6.90(s，2H)，5.16(m，1H)，2.73(s，6H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.18(s，6H)，1.6-1.8(m，4H)，0.96(t，6H) ppm.
實(shí)施例159[5-溴-6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺在回流下，在THF中，通過將[5-溴-6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺與3-戊醇/NaH反應(yīng)過夜，制備標(biāo)題化合物。在標(biāo)準(zhǔn)處理和純化之后，以白色固體獲得標(biāo)題化合物。mp.94-96℃.1H NMR(CDCl3)d 6.91(s，2H)，6.41(s，1H)，5.13(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26(，3H)，2.17(s，6H)，1.70(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例1604-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸在-78℃下，向在THF中的n-BuLi溶液中，加入在THF中的[5-溴-6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺的溶液。在攪拌10分鐘之后，在-78℃下加入CO2(g)并在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后逐漸升溫到室溫。將獲得的混合物采用水驟冷并調(diào)節(jié)到pH2-3和采用氯仿萃取。將有機(jī)層分離，干燥濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到為固體的標(biāo)題化合物。mp.118-120℃，元素分析C20H27N3O3計(jì)算值C，67.20；H，7.61；N，11.76；實(shí)測(cè)值C，67.25；H，7.87；N，11.48.
實(shí)施例161[4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-甲醇向在干燥THF中的4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸溶液中加入BH3.DMS。將獲得的混合物在回流下加熱。將混合物采用稀HCl驟冷和攪拌30分鐘，將pH調(diào)節(jié)到7.5-8.5，然后采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到粗材料。將粗材料通過硅膠柱色譜純化得到為固體的標(biāo)題化合物。mp.121-123℃，元素分析C20H29N3O2計(jì)算值C，69.94；H，8.51；N，12.23；實(shí)測(cè)值C，69.73；H，8.47；N，11.99.
實(shí)施例162[6-(1-乙基-丙氧基)-5-甲氧基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺通過如下方式制備標(biāo)題化合物將[4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-甲醇和NaH反應(yīng)，隨后采用MeI驟冷。
1H NMR(CDCl3)d 7.0(s，1H)，6.89(s，2H)，5.12(m，1H)，4.62(s，2H)，3.33(s，3H)，2.28(s，3HO，2.27(s，3H)，2.14(s，6H)，1.66(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.
實(shí)施例163[5-氨基甲基-6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺向在無(wú)水二氯甲烷中的[4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-甲醇溶液中加入亞硫酰氯。在攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。將殘余物溶于干燥THF并將NH3(g)鼓泡加入。將反應(yīng)混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將反應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)步驟處理和純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.50(s，1H)，6.88(s，2H)，5.08(m，1H)，3.97(s，2H)，2.279s，3H)，2.25(s，3H)，2.159s，6H)，1.74(brs，2H)，1.65(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.
實(shí)施例1647-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺在乙腈中，在室溫下，通過將4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺和BrCN反應(yīng)過夜，制備標(biāo)題化合物。將混合物采用水驟冷和采用飽碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到pH8.0和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到粗材料。將材料通過硅膠柱色譜純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物。mp.159-161℃.1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.5(s，1H)，4.6(m，1H)，4.3(m，2H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，2.0(s，6H)，1.7(m，4H)，1.0(t，6H)ppm.
實(shí)施例1657-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在回流下，使用Dean-Stark設(shè)備，將4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺、原甲酸三甲酯、對(duì)甲苯磺酸-水合物在甲苯中的混合物加熱24小時(shí)。在回流下，將混合物加熱過夜。將混合物采用水、飽和NaHCO3驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在純化之后，分離標(biāo)題化合物。元素分析C21H29N3O.1/4H2O計(jì)算值C，73.76；H，8.10；N，12.29；實(shí)測(cè)值C，73.22；H，7.96；N，12.42.
實(shí)施例1667-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮在THF中，在室溫下，通過使4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺和三光氣、NEt3反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。分離白色固體。mp.184-186℃。元素分析C21H27N3O2計(jì)算值C，71.36；H，7.70；N，11.89；實(shí)測(cè)值C，71.09；H，7.75；N，11.63.
實(shí)施例1677-(1-乙基-丙氧基)-1，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮通過如下方式制備標(biāo)題化合物將7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰反應(yīng)，隨后采用碘甲烷驟冷。Mp.151-153℃.元素分析C22H29N3O2.1/4H2O計(jì)算值C，71.03；H，7.99；N，11.30；實(shí)測(cè)值C，71.29；H，8.01；N，11.03.
實(shí)施例168(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-胺在回流下，使用Dean-Stark設(shè)備，將N-4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3，4-三胺(250mg，0.77mmol)、原甲酸三甲酯(0.081g，0.766mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.01g)在苯中的混合物加熱24小時(shí)。除去苯和加入甲苯和向反應(yīng)混合物中加入過量原甲酸三甲酯(0.084ml)。將混合物在回流下加熱過夜。將混合物采用水、飽和NaHCO3驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在純化之后，分離為白色晶體的標(biāo)題化合物，mp 78-80℃。
實(shí)施例169[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺在回流下，使用Dean-Stark設(shè)備，將N-4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3，4-三胺(250mg，0.77mmol)、原甲酸三甲酯(0.184g，1.532mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.01g)在甲苯中的混合物加熱3小時(shí)。將混合物采用水、鹽水驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)濃縮到干燥。在純化之后，分離為白色晶體的標(biāo)題化合物。mp.101-103℃.元素分析C22H30N4計(jì)算值C，75.39；H，8.63；N，15.98；實(shí)測(cè)值，C，75.44；H，8.95；N，15.95.
實(shí)施例170N7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2，7-二胺在乙腈中，在室溫下，通過使N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3，4-三胺和BrCN反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。將混合物采用水驟冷和采用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到pH8.0并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到粗材料。將材料通過硅膠柱色譜純化得到為棕色固體的標(biāo)題化合物。mp.158-160℃；元素分析C21H29N51/4H2O計(jì)算值C，70.85；H，8.35；N，19.67；實(shí)測(cè)值C，71.07；H，8.30；N，19.63.
實(shí)施例1716-(1-乙基-丙基氨基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮在THF中，通過采用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰對(duì)6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮進(jìn)行甲基化，隨后采用碘甲烷驟冷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 6.98(s，2H)，4.45(d，1H)，4.3(m，1H)，3.7(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.1(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，1.0(t，6H)ppm.
實(shí)施例1726-(1-乙基-丙氧基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮在THF中，通過采用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰對(duì)6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮進(jìn)行甲基化，隨后采用碘甲烷驟冷，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d7.00(s，2H)，5.31(m，1H)，3.66(s，3H).2.479s，3H)，2.33(s，3H)，2.06(s，6H)，1.79(m，4H)，1.01(t，6H)ppm.
實(shí)施例173[2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺
1H NMR(CDCl3)d 7.71(d，1H)，6.57(s，2H)， 6.21(s，1H)，3.76(s，3H)， 3.59(m，1H)，3.48(m，1H)，3.45(m，1H)，3.37(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，6H)，1.6-1.8(m，4H)，0.86(t，3H)ppm.
實(shí)施例174(1-乙基-丙基)-[2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.64(s，2H)，6.12(s，1H)，3.82(s，3H)，3.36(m，1H)，2.26(s，3H)，2.13(s，6H)，2.10(s，3H)，1.5-1.8m，4H)，0.99(t，6H).
實(shí)施例1752-[2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基氨基]-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 6.64(s，2H)，6.13(s，1H)，4.10(m，1H)，3.76(s，3H)，3.7-3.8(m，21H)，3.57(m，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，6H)，2.12(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.04(t，3H)ppm.
實(shí)施例176仲丁基-[3-甲氧基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.64(s，2H)，6.13(s，1H)，4.51(d，1H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)，3.469m，1H)，2.18(s，3H)，2.15(s，6H)，1.60(m，2H)，1.26(d，3H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例1772-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(4-乙基-噁唑烷-3-基)-3，6-二甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 7.07(s，2H)，6.36(s，1H)，4.98(m，1H)，4.78(m，1H)，4.23(m，1H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(s，6H)，1.81(m，1H)，1.58(m，1H)，0.98(t，3H)ppm.
實(shí)施例1784-(4-乙基-噁唑烷-3-基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.65(s，2H)，6.36(s，1H)，4.98(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23(m，1H)，3.83(s，3H)，3.71(m，1H)，)，2.29(s，3H)，2.22(s，3H)，2.119(s，6H)，1.82(m，1H)，1.56(m，1H)，0.99(t，3H)ppm
實(shí)施例1792-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-N％4&-(1-甲氧基甲基-丙基)-6-甲基-吡啶-3，4-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.64(s，2H)，6.16(s，1H)，4.3(m，1H)，3.82(s，3H)，3.6-3.8(m，2H).3.42(s，3H)，3.2(brs，2H)，2.18(s，3H)，2.13(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.03(t，3H)ppm.
實(shí)施例1803-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-羥甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 7.01(s，2H)，6.16(s，1H)，5.19(d，1H)，4.94(m，2H)，3.88(m，1H)，3.27(m，1H)，2.11(s，3H)，2.05(s，6H)，1.73(m，1H)，1.57(m，1H)，1.24(d，3H)，0.97(t，3H)ppm.
實(shí)施例1812-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-氧代-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.63(d，1H)，7.01(s，2H)，5.90(s，1H)，3.95(m，1H)，3.90(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(s，6H)，1.8-2.0(m，2H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例1823-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 7.08(s，2H)，6.21(s，1H)，5.40(brs，1H)，4.83(q，2H)，3.91(m，1H)，3.40(s，3H)，3.33(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，6H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.29(d，3H)，1.01(t，3H)ppm.
實(shí)施例1833-[2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基氨基]-戊-2-醇1H NMR(CDCl3)d 6.66(s，2H)，6.27(s，1H)，4.05(m，1H)，3.82(s，3H)，3.38(m，1H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，2.14(s，6H)，1.6-1.9(m，2H)，1.30(m，3H)，1.01(t，3H)ppm.
實(shí)施例1844-仲丁基氨基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 8.01(d，1H)，6.58(s，2H)，6.06(s，1H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.21(d，3H0，0.97(t，3H)ppm.
實(shí)施例1852-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.28(d，1H)，7.06(s，2H)，6.32(s，1H)，3.92(s，3H)，3.41(m，1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，6H)，1.91(m，1H)，1.44(m，1H)，1.33(s，3H)，1.30(s，3H0，0.99(s，3H)ppm.
實(shí)施例1864-(1-羥甲基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.13(d，1H)，6.63(s，2H)，6.21(s，1H)，3.91(s，3H0，3.82(s，3HO，3.81(m，2H)，3.59(m，1H)，2.16(s，3H)，2.12(s，6H)，1.6-1.859m，2H)，1.05(t，3H)ppm.
實(shí)施例1872-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在134℃油浴中，將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-氯-6-甲基-煙酸甲酯和L-methioninol在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的混合物加熱3hr。標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和純化提供標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 8.25(d，1H)，7.02(s，2H)，6.30(s，1H)，3.85(s，3H)，3.6-3.9(m，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06(s，6H)，1.8-2.1(m，2H)ppm.
實(shí)施例1882-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(S)-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯在-10℃下，向在干燥THF中的{3-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基羰基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-4-羥基-丁基)-二甲基-锍碘化物溶液中加入t-BuOK。將混合物在-10℃下攪拌，直到所有的起始原料消耗完。標(biāo)準(zhǔn)處理步驟和硅膠純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.25(d，1H)，7.01(s，2H)，6.05(s，1H)，4.11(m，1H)，3.9-4.1(m，2H).3.8-3.9(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，2.11(s，3H)，2.05(s，6H)，1.95(m，1H)ppm.
實(shí)施例189{3-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基羰基-6-甲基-吡啶-4-基氨基]-4-羥基-丁基}-二甲基-锍碘化物在回流下，在密封管中，將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯和MeI在EtOAc中的混合物加熱。將混合物濃縮到干燥并采用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)d 7.11(s，2H)，6.61(s，1H)，4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.6-3.9(m，3H)，2.95(d，6H)，2.5-2.7(m，2H)，2.22(s，3H)，2.07(s，6H)，1.8-2.1(m，2H)ppm.
實(shí)施例1904-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.15(d，1H)，6.58(s，2H)，6.28(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.6-3.9(m，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，6H)，1.8-2.1(m，2H)ppm.
實(shí)施例1914-(1-羥甲基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.84(d，1H)，8.31(m，1H)，6.66(s，2H)，6.29(s，1H)，3.81(s，3H)，3.5-3.9(m，3H)，2.98(d，3H)，2.15(s，3H)，2.12(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.05(t，3H)ppm.
實(shí)施例1924-仲丁基氨基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.77(brs，1H)，8.22(brs，1H)，6.61(s，2H)，6.11(s，1H)，3.78(s，3H)，3.45(m，1H)，2.93(d，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.5-1.7(m，2H)，1.23(m，3H)，0.98(t，3H)ppm.
實(shí)施例1932-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 8.28(d，1H)，6.63(s，2H)，6.09(s，1H)，4.15(m，1H)，3.98-4.1(m，2H)，3.8-3.98(m，1H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.19(s，3H)，2.11(s，6H)，1.95(m，1H)ppm.
實(shí)施例1944-仲丁基氨基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.74(ds，1H)，8.05(brs，1H)，6.65(s，2H)，6.16(s，1H)，5.55(brs，1H)，3.83(s，3H)，3.51(m，1H)，2.16(s，3H)，2.12(s，6H)，1.5-1.7(m，2H)，1.26(d，3H)，1.02(t，3H)ppm.
如下實(shí)施例195-256涉及本發(fā)明通式I的其它化合物，其中R4是-COOCH3通過相似于實(shí)施例13中描述的方法，采用4-氯-2-(取代的苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯和合適的胺開始，制備實(shí)施例195-209的如下標(biāo)題化合物實(shí)施例1952-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.35(d，1H)，6.60(s，2H)，6.41(s，1H)，4.03(q，2H)，3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，3.75(m，2H)，2.60(，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，6H)，2.03(m，1H)，1.88(m，1H)，1.40(t，1.39)ppm實(shí)施例1964-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯氧基]-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.38(d，1H)，6.64(s，2H)，6.42(s，1H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，5H)，3.45(s，3H)，2.60(m，2H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)，2.09(s，6H)，1.87(m，2H)ppm實(shí)施例1972-(2，6-二甲基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 8.21(br d，1H，J＝8Hz)，6.91(s，2H)，6.28(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84(m，1H)，3.70-3.76(m，2H)，2.53-2.68(m，2H)，2.11(m，12H)，1.88-2.06(m，2H).
實(shí)施例1982-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(R)-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯C21H27ClN2O4sMSM+1[439.2]實(shí)施例1992-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.29(d，1H，J+8Hz)，6.63(s，2H)，6.23(s，1H)，3.86(s，3H)，3.74(s，6H)，3.69-3.72(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，2.83(s，1H)，2.13(s，3H)，1.70-1.77(m，1H)，1.54-1.61(m，1H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)13C NMR(CDCl3)d.169.75，158.50，153.43，130.15，106.96，101.49，64.67，56.95，56.12，56.05，52.18，46.05，24.92，10.67實(shí)施例2002-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.39(br d，1H，J＝7Hz)，6.64(s，2H)，6.30(s，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，6H)，3.36-3.39(m，1H)，2.84(s，1H)，2.53-2.70(m，2H)，2.35-2.39(m，1H)，2.14(d，3H，J＝9Hz)，1.94-2.07(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)ppm.APCI+m/z＝471.2(M+1)，473.2(M+3)實(shí)施例2012-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-[(1-羥甲基-丙基)-甲基-氨基)]-6-甲基-煙酸甲酯實(shí)施例2024-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲氧基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯
APCI M＝！[387.3].1H NMR(CDCl3)實(shí)施例2032-(2，6-二甲基-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.43(s，1H)，8.22(br d，1/2H)，7.80(s，2H)，6.12(s，1H)，3.88(s，3H)，3.3-3.4(m，1H)，2.15-2.2(m，9H)，1.5-1.7(m，4H)，0.967(t，6H，J＝7Hz)13C NMR(CDCl3)d.
APCI+m/z＝425.3(M+1)實(shí)施例2042-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.14(d，1H，J＝8Hz)，6.90-7.26(m，3H)，6.14(s，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.32-3.73(m，1H)，2.17(s，3H)，1.49-1.67(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7Hz)ppm.
實(shí)施例2054-(1-羥甲基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.21(d，1H)，6.60(s，2H)，6.30(s，1H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，3.65(m，3H)，2.17(s，3H0，2.09(s，6H)，1.75(m，1H)，1.61(m，1H)，1.01(t，3H)ppm實(shí)施例2062-(4-氯-2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯APCI+m/z＝411(M+1)，413(M+3)實(shí)施例2072-(4-氯-2-甲氧基-6-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.16-8.20(m，1H)，6.82(d，1H， J＝1.5Hz)，6.78(d，1H，J＝1.5Hz)，6.09(s，1H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.3-3.8(m，1H)，2.12(s，3H)，1.51-1.67(m，4H)，0.95(t，6H，J＝7Hz)ppm.
APCI+m/z＝407.2(M+1)，409.2(M+3)
實(shí)施例2082-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.2(d，1H)，7.02(s，2H)，6.14(s，1H)，3.87(s，3H)，3.6(m，1H)，3.56(m，1H)，3.4(m，1H)，3.39(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.78(m，1H)，1.61(m，1H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例2092-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.14(br d，1H)，7.03-7.07(m，2H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.14(s，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.32-3.37(m，1H)，2.18(s，3H)，1.49-1.68(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7Hz)APCI+m/z＝437.1(M+1)，439.1(M+3)實(shí)施例2102-(4-氯-2-羥基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在二氯甲烷中，在室溫下，通過將2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯與BBr3反應(yīng)，直到所有的起始原料消耗，制備標(biāo)題化合物。標(biāo)準(zhǔn)處理步驟得到標(biāo)題化合物。APCI+m/z＝379.2(M+1)，381.2(M+3)實(shí)施例2112-(4-氯-2-乙氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.10(br d，1H)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，6.86-6.91(m，2H)，6.14(s，1H)，3.97(q，2H，J＝7Hz)，3.83(s，3H)，3.32-3.37(m，1H)，2.16(s，3H)，1.50-1.68(m，4H)，1.19(t，3H，J＝7Hz)，0.94(t，6H，J＝7Hz)ppm.APCI+m/z＝407.1(M+1)，409.1(M+3)實(shí)施例2124-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯
1HNMR(CDCl3)8.42(d，1H)，7.02(s，2H)，6.17(s，1H)，3.89(m，2H)，3.86(s，3H)，3.85(m，2H)，3.67(m，1H)，2.10(s，3H)，2.05(s，6H)ppm實(shí)施例2134-(1-羧基-丙基氨基)-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯在室溫下，將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯、2-甲基-2-丁烯、過量NaClO2和NaH2PO4的混合物攪拌15min。將混合物采用飽和碳酸氫鈉驟冷和采用己烷萃取。將水層酸化到pH4和采用乙醚萃取兩次。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物。將粗材料通過硅膠柱色譜純化，在重結(jié)晶之后得到為白色晶體的所需產(chǎn)物。元素分析C20H23N2O5Cl計(jì)算值，C，59.04；H，5.70；N，6.89；實(shí)測(cè)值C，59.29；H，5.73；N，6.83.
實(shí)施例2144-(1-羧基-丙基氨基)-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-5-氯-6-甲基-煙酸甲酯通過相似于實(shí)施例213中的方法制備標(biāo)題化合物，區(qū)別在于用在不存在2-甲基-2-丁烯的情況下攪拌過夜代替15分鐘反應(yīng)時(shí)間。
實(shí)施例2154-(1-氨基甲?；?丙基氨基)-5-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯將4-(1-羧基-丙基氨基)-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-5-氯-6-甲基-煙酸甲酯和過量亞硫酰氯在二氯甲烷中的混合物攪拌15min。將混合物濃縮到干燥。將殘余物采用二氯甲烷稀釋并將氨氣(ammonium)鼓泡加入到反應(yīng)混合物中。在攪拌30min之后，將混合物采用水驟冷，采用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層濃縮到干燥。將殘余物通過硅膠Biotage純化得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)7.02(s，2H)，6.34(s，1H)，5.92(d，1H)，5.81(s，1H)，4.05(m，1H)，3.92(s，3H)，2.27(s，3H)，2.05(s，6H)，1.80(m，2H)，1.00(t，3H)ppm通過相似于上述方法，在二氯甲烷中，采用羧酸和過量亞硫酰氯開始，濃縮，采用銨、烷基胺、二烷基胺或鏈烷醇(如甲醇，乙醇等)驟冷，制備如下化合物(實(shí)施例216-223)實(shí)施例2162-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基羰基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.52(d，1H)，7.02(s，2H)，5.97(s，1H)，4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(s，6H)，1.98(m，2H)，1.04(t，3H)ppm實(shí)施例2174-(1-氨基甲?；?丙基氨基)-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.56(d，1H)，7.04(s，2H)，6.38(s，1H)，6.12(s，1H)，5.44(s，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，1H)，2.15(s，1H)，2.07(s，1H)，1.95(m，2H)，1.24(t，3H)ppm實(shí)施例2182-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲氧基氨基甲?；?丙基氨基)-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.49(d，1H)，7.05(s，2H)，6.48(s，1H)，6.08(s，1H)，3.91(s，3H)，3.90(m，1H)，2.83(m，3H)，2.15(s，3H)，2.08(m，6H)，1.08(t，3H)ppm實(shí)施例2195-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲氧基氨基甲?；?丙基氨基)-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)7.02(s，2H)，6.42(m，1H)，5.80(m，1H)，3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，2.86(d，3H)，2.28(s，3H)，2.04(m，6H)，1.78(m，2H)，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例2202-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-二甲基氨基甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.67(d，1H)，7.02(s，2H)，5.97(s，1H)，4.39(m，1H)，3.89(s，3H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)，2.13(s，3H)，2.06(m，6H)，1.92(m，2H)，1.00(t，3H)ppm實(shí)施例2215-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-二甲基氨基甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)7.02(s，2H)，6.42(d，1H)，4.66(m，1H)，3.93(s，3H)，3.06(s，3H)，3.01(s，3H)，2.27(s，3H)，1.82(m，2H)，0.90(t，3H)ppm實(shí)施例2222-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-[(1-(吡咯烷-1-羰基)-丙基氨基]-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.61(d，1H)，7.02(s，2H)，5.97(s，1H)，4.20(m，1H)，3.89(s，3H)，3.59(m，4H)，2.13(s，3H)，2.01(m，12H)，1.02(t，3H)ppm實(shí)施例2235-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-[(1-(吡咯烷-1-羰基)-丙基氨基]-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)7.02(s，2H)，6.41(d，1H)，4.44(m，1H)，3.93(s，3H)，3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，2.26(s，3H)，2.06(s，6H)，2.00(m，6H)，0.91(t，3H)ppm實(shí)施例2242-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基氨基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯(67mg，0.17mmol)在二氯乙烷(2ml)中的混合物用甲胺、1滴乙酸、無(wú)水Na2SO4和無(wú)水氰基硼氫化鈉處理，并在室溫下攪拌過夜。混合物用水驟冷，二氯甲烷提取，將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，并使用二氯甲烷至在二氯甲烷中的5％甲醇作為洗脫劑，通過硅膠Biotage純化，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)8.07(d，1H)，7.02(s，2H)，6.29(s，1H)，3.87(s，3H)，3.80(m，1H)，2.88(m，2H)，2.56(s，3H)，2.11(s，3H)，2.06(s，6H)，1.63(m，2H)，0.99(t，3H)ppm用與在實(shí)施例224中描述的相似的還原胺化方法，制備如下化合物(實(shí)施例225-227)。
實(shí)施例2252-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-吡咯烷-1-基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.11(d，1H)，6.99(s，2H)，6.12(s，1H)，3.84(s，3H)，3.54(m，1H)，3.43(m，2H)，2.56(m，4H)，2.07(s，3H)，2.06(s，6H)，1.84(m，6H)，.96(t，3H)ppm實(shí)施例2262-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-環(huán)丙基氨基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.07(d，1H)，7.02(s，2H)，6.31(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(m，1H)，2.96(m，1H)，2.36(m，1H)，2.11(s，3H)，2.07(s，6H)，1.83(m，1H)，1.61(m，1H)，0.99(t，3H)，0.98(m，4H)ppm實(shí)施例2272-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-丙基氨基}-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.07(d，1H)，7.02(s，2H)，6.55(s，1H)，4.12(m，1H)，3.88(s，3H)，3.06(d，2H)，2.87(m，2H)，2.16(s，3H)，2.05(s，6H)，2.03(m，1H)，1.69(m，1H)1.25(m，1H)1.03(t，3H)，0.66(m，2H)，0.38(m，2H)ppm實(shí)施例2282-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基氨基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲磺酰氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在乙腈中的溶液采用碘化鈉、乙胺和三乙胺處理。將獲得的混合物加熱到70℃過夜，然后在85℃下6hrs，然后于100℃過夜，直到薄層色譜顯示無(wú)起始原料。將獲得的混合物采用水驟冷并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，純化得到為油的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)d 8.06(d，1H)，7.02(s，2H)，6.31(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86(m，1H)，2.85(m，4H)，2.12(s，3H)，2.07(s，6H)，1.64(m，1H)，1.60(m，1H)，1.27(m，3H)，.99(t，3H)實(shí)施例2292-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-丙基氨基}-6-甲基-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 8.18(d，1H)，7.02(s，2H)，6.19(m，1H)，3.86(s，3H)，3.56(m，3H)，3.37(m，2H)，2.11(s，3H)，2.07(s，6H)，1.80(m，1H)，1.60(m，2H)，1.25(m，4H)，0.97(t，3H)ppm實(shí)施例2304-(1-丁基氨基甲基-丙基氨基)-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.07(d，1H)7.02(s，1H)，6.25(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(m，1H)，2.79(m，2H)，2.69(m，2H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.75(m，2H)，1.57(m，4H)，1.00(t，3H)，0.92(t，6H)ppm實(shí)施例2312-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[(環(huán)丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.01(d，1H)，7.02(s，2H)，6.13(s，1H)，3.85(s，3H)，3.48(m，1H)，2.58(m，2H)，2.37(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07(s，6H)，1.82(m，1H)1.42(m，2H)，1.25(m 4H)，0.97(t，t，3H)，0.86(m，6H)ppm實(shí)施例2322-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-丙基氨基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.09(d，1H)，7.02(s，2H)，6.19(s，1H)，3.86(s，3H)，3.60(m，1H)，2.76(m，2H)，2.61(t，2H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.61(m，6H)，0.97(t，3H)，0.91(t，3H)ppm實(shí)施例2332-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.09(d，1H)，7.37(s，1H)，7.02(s，2H)，6.31(dd，2H)，6.17(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.58(m，1H)，2.75(m，2H)，2.09(s，3H)，2.07(s，6H)，1.70(m，1H)，1.58(m，1H)，0.95(t，3H)ppm實(shí)施例2342-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-丙基氨基}}-6-甲基-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 8.10(d，1H)，7.02(s，2H)，6.19(s，1H)，3.87(s，3H)，3.61(m，1H)，3.51(m.2H)，3.34(s，3H)，2.84(m，2H)，2.79(m，2H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.71(m，1H)，1.57(m，1H)，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例2352-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-二甲基氨基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.14(d，1H)，7.02(s，2H)，6.10(s，1H)，3.86(s，3H)，3.53(m，1H)，2.44(m，2H)，2.29(s，6H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.78(m，1H)，1.56(m，1H)，0.97(t，3H)ppm實(shí)施例2364-[(2-丁基氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)7.00(s，2H)，6.31(s，1H)，3.88(s，3H)，3.41(t，2H)，3.26(m，2H)，2.82(t，2H)，2.65(t，2H)，2.15(s，3H)，2.05(s，6H)，1.51(m，2H)，1.34(m，2H)，1.12(t，3H)，0.89(t，3H)ppm實(shí)施例2372-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S，S)-(1-乙基-2-甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯通過如上所示的還原胺化，采用2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-氧代-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯和甲胺開始，制備標(biāo)題化合物。
APCI M+1[420.2].1H NMR(CDCl3)實(shí)施例2382-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S，R)-(1-乙基-2-甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯通過如上所示的還原胺化，采用2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-氧代-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯和甲胺開始，制備標(biāo)題化合物。
APCI M+1[420.2]，1H NMR(CDCl3)
實(shí)施例2392-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基硫基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯在室溫下，將2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲磺酰氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯和碘化鈉在乙腈中的混合物攪拌2hr，然后加入NaSMe。將混合物在60℃下加熱過夜。加入DMSO和另外的NaSMe并加熱另外的數(shù)小時(shí)直到所有的起始原料消耗完。將混合物采用水驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，純化得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)8.23(d，1H)，6.59(s，2H)，6.10(s，1H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，2.75(m，1H)，2.65(m，1H)，2.14(s，3H)，2.08(m，9H)，1.85(m，1H)，1.66(m，1H)，1.00(t，3H)ppm通過相似于實(shí)施例239中描述的方法，采用合適的2-(取代苯氧基)-4-(1-甲磺酰氧基甲基-丙基氨基)-3，6-取代吡啶和合適的親核試劑，制備如下化合物(實(shí)施例240-243)實(shí)施例2402-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-[1，2，4]三唑-1-基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯1H(CDCl3)8.23(d，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，2H)，5.92(s，1H)，6.59(s，2H)，5.93(s，1H)，4.31(m，1H)，4.22(m，1H)，3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.70(m，1H)，1.59(m，1H)，1.04(t，3H)ppm實(shí)施例2412-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基硫基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.27(d，1H)，7.02(s，2H)，6.12(s，1H)，3.87(s，3H)，3.61(m，1H)，2.70(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)，2.08(s，6H)，1.85(m，2H)，1.00(t，3H)ppm實(shí)施例2422-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(2-乙基-氮丙啶-1-基)-6-甲基-煙酸甲酯
7.02(s，2H)，6.38(s，1H)，3.95(s，3H)，2.27(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15(m，2H)，2.06(s，6H)，1.75(m，1H)，1.63(m，1H)，1.06(t，3H)ppm.
實(shí)施例2432-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-[1-(3H-[1，2，3]三唑-4-基硫基甲基)-丙基氨基]-煙酸甲酯1HNMR(CDCl3)8.32(d，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，2H)，6.13(s，1H)，3.87(s，3H)，3.67(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.05(m，9H)，1.99(m，1H)，1.67(m，1H)，1.01(t，3H)ppm實(shí)施例2442-(4-氯-2，6-二.甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲磺?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯在二氯甲烷中，在室溫下，采用間氯過苯甲酸對(duì)2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯進(jìn)行氧化2hrs，制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 8.32(d，1H)，7.04(s，2H)，6.23(s，1H)，3.88(s，3H)，3.7-3.9(m，3H)，3.1-3.3(m，2H)，2.95(s，3H)，2.0-2.4(m，2H)，2.13(s，3H)，2.07(s，6H)ppm.
通過相似于實(shí)施例188中描述的方法，制備如下化合物(實(shí)施例245-248)。
實(shí)施例2452-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.35(d，1H)，6.59(s，2H)，6.08(s，1H)，4.03(m，1H)，4.01(m，4H)，3.99(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(m，1H)，2.34(m，1H)，2.25(m，3H)，2.08(s，6H)，1.39(t，3H)ppm實(shí)施例2462-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯氧基]-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.30(d，1H)，6.62(s，2H)，6.07(s，1H)，4.10(m，3H)，4.02(m，2H)，3.98(m，1H)，3.85(s，2H)，3.75(m，3H)，3.45(s，3H)，2.32(m，1H)，2.19(s，3H)，2.07(s，6H)ppm
實(shí)施例2472-(2，6-二甲基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.29(d，1H，J＝6Hz)，6.91(s，2H)，6.06(s，1H)，4.11-4.33(m，1H)，3.97-4.05(m，2H)，3.89-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，3.72-3.76(m，1H)，2.31-2.35(m，1H)，2.14(s，3H)，2.10(s.6H)，1.94-1.96(m，1H)ppm.APCI+m/z＝441.2(M+1)實(shí)施例2482-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(R)-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯APCI+m/z＝391.3(M+1)實(shí)施例2492-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-碘-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯APCI[M+1]518.9，520.9實(shí)施例2502-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲烷亞硫?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.31(d，1H)，7.03(s，2H)，6.24(s，0.5H)，6.28(s，0.5H)，3.87(s，3H)，3.65-3.9(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，2.60(s，3H)，2.0-2.4(m，2H)，2.14(s，3H)，2.07(s，6H)ppm.
實(shí)施例2512-(4-環(huán)丙氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 8.32(d，1H)，6.73(s，2H)，6.07(s，1H)，4.13(m，1H)，4.01(m，4H)，3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.72(m，2H)，2.22(s，3H)，2.09(s，6H0，.87(m，2H)，.75(m，4H)ppm實(shí)施例2522-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯實(shí)施例253
4-仲丁基氨基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙酸甲酯；1H NMR(CDCl3)8.08(d，1H)，686(s，1H)，6.09(s，1H)，3.86(s，3H)，3.48(m，1H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，2.08(s，6H)，1.63(m，2H)，1.21(d，3H)，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例2542-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-{乙基-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-煙酸甲酯實(shí)施例2552-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-[乙基-(2-丙基氨基-乙基)-氨基]-6-甲基-煙酸甲酯實(shí)施例2564-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙酸甲酯；1H NMR(CDCl3)8.09(d，1H)，6.86(s，1H)，6.08(s，1H)，3.86(s，3H)，3.33(m，1H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，2.07(s，6H)，1.63(m，4H)，0.94(t，6H)ppm1H NMR(CDCl3)d 8.39 d，1H，J＝6Hz)，6.63(s，2H)，6.06(s，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.95-4.05(m，2H)，3.88-3.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，6H)，3.67-3.73(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，2.14(s，3H)，1.89-1.96(m，1H)ppm.
如下實(shí)施例257-287涉及本發(fā)明通式I的其它化合物，其中R4是-C(O)NR24R25通過相似于實(shí)施例113中的方法，從相應(yīng)的煙酸或嘧啶-5-羧酸衍生物開始并采用合適的親核試劑驟冷，制備如下化合物(實(shí)施例257-280)；也可以在NMP中，在130-160℃下，通過2-(取代苯氧基)-6-甲基-4-氯-煙酰胺和/或-N-取代煙酰胺的偶聯(lián)，制備這些化合物實(shí)施例2572-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.99(d，1H)，7.85(brs，1H)，7.07(s，2H)，6.13(s，1H)，5.62(brs，1H)，3.7-4.2(m，5H)，2.95(d，3H)，2.31(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09(s，6H)，2.01(m，1H)ppm.
實(shí)施例2582-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-3-甲基硫基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.78(d，1H)，7.97(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.32(s，1H)，5.77(brs，1H)，3.6-3.9(m，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.0-2.2(m，12H)，1.8-2.0(m，2H)ppm.
實(shí)施例2592-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-4-(S)-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 10.00(d，1H)，8.05(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.10(s，1H)，4.09(m，1H)，3.96-4.05(m，3H)，3.73(m，1H)，2.95(d，3H)，2.31(m，1H)，2.12(s，3H)，2.06(s，6H)，1.96(m，1H)ppm.
實(shí)施例2602-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.78(d，1H)，8.10(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.13(s，1H)，3.32(m，1H)，2.96(d，3H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.65(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例2614-仲丁基氨基-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.78(d，1H)，8.04(brs，1H)，7.07(s，2H)，6.14(s，1H)，3.46(m，1H)，2.95(d，3H)，2.15(s，3H)，2.09(s，6H)，1.1.58(m，2H)，1.23(d，3H)，0.99(t，6H)ppm.
實(shí)施例2624-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酰胺Mp＝184℃實(shí)測(cè)值C，67.68，H，8.12，N，10.81；計(jì)算值C，67.90，H，7.87，N，11.31.
1H(CDCl3)9.67(d，1H)，8.06(m，1H)6.61(s，2H)，6.11(s，1H)，5.48(s，1H)，3.79(s，3H)，3.32(m，1H)，2.09(s，9H)，1.61(s，4H)，0.95(t，6H)ppm實(shí)施例263
4-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H(CDCl3)9.78(d，1H)，8.22(m，1H)，6.60(s，2H)，6.10(s，1H)，3.78(s，3H)，3.25(m，1H)，2.93(d，3H)，2.07(s，9H)，1.61(m，4H)，0.95(t.6H)ppm實(shí)施例2642-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.80(d，1H)，8.04(s，1H)，6.61(s，2H)，6.18(s，1H)，5.62(s，1H)，3.78(s，3H)，3.51(m，2H)，3.39(s，3H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，0.99(t，3H)ppm實(shí)施例2652-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.92(d，1H)，8.22(s，1H)，6.62(s，2H)，6.19(s，1H)，3.79(s，3H)，3.5(m，2H)，3.38(s，3H)，2.94(d，3H)，2.12(s，3H)，2.08(s，6H)，1.80(m，1H)，1.61(m，1H)，1.00(t，3H)ppm實(shí)施例2664-(1-羥甲基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.79(d，1H)，8.28(d，1H)，6.62(s，2H)，6.24(s，1H)，3.79(s，3H)，3.70(m，2H)，3.54(m，1H)，2.94(d，3H)，2.08(s，6H)，1.62(m，2H)，1.01(t，3H)ppm實(shí)施例2674-仲丁基氨基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.76(d，1H)，8.26(d，1H)，6.61(s，2H)，6.12(s，1H)，3.79(s，3H)，3.46(m，1H)，2.94(d，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，6H)，1.64(m，2H)，1.24(m，3H)，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例2682-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺元素分析C21H28ClN3O3計(jì)算值C，62.14％H，6.95％，N，10.35％；實(shí)測(cè)值C，62.12％，H，6.95％，N，10.42％.
實(shí)施例2692-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(S)-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺元素分析C20H26ClN3O3計(jì)算值C，61.30％H，6.69％，N，10.725％；實(shí)測(cè)值C，60.97％，H，6.53％，N，10.47％.
實(shí)施例2702-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-4-(1-甲基硫基甲基-丙基氨基)-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.97(d，1H)，8.1(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.16(s，1H)，3.56(m，1H)，2.96(s，3H)，2.6-2.8(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，6H)，1.6-1.9(m，2H)，1.24(m，3H)，1.00(t，3H)ppm實(shí)施例2712-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基硫基甲基-丙基氨基)-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.89(d，1H)，7.9(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.16(s，1H)，3.56(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07(s，6H)，1.6-1.9(m，2H)，1.24(m，3H)，0.99(t，3H)ppm實(shí)施例2722-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.40(d，1H，J+8Hz)，8.10(br s，1H)，7.17(d，1H，J＝9Hz)，6.94-6.96(m，2H)，6.14(s，1H)，3.79(s，3H)，3.27-3.31(m，1H)，2.93(d，J＝5Hz)2.14(s，3H)，1.51-1.66(m，4H)，0.95(t，6H，J＝7Hz)ppm..CI+m/z＝392.2(M+1)，394.2(M+3)實(shí)施例2732-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.40(d，1H)，7.92(brs，1H)，7.17(d，1H，J＝9Hz)，6.94-6.96(m，2H)，6.15(s，1H)，5.48(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.28-3.36(m，1H)，2.16(s，3H)，1.52-1.66(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7Hz)ppm.APCI+m/z＝378.1(M+1)，380.1(M+3)
實(shí)施例2742-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-環(huán)丙基甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.70(d，1H)，7.90(brs，1H)，7.05(s，1H)，6.22(s，1H)，5.6(br s，1H)，3.57(m，2H)，3.43(m，1H)，3.33(d，3H)，2.09(s，6H)，2.07(s，3H)，1.5-1.9(m，2H)，0.9-1.0(m，4H)，0.53(m，2H)，0.50(m，2H)ppm.
實(shí)施例2752-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.75(d，1H)，7.90(brs，1H)，7.05(s，1H)，6.21(s，1H)，5.6(br s，1H)，3.3-3.6(m，4H)，2.08(s，6H)，2.07(s，3H)，1.5-1.9(m，2H)，1.20(t，3H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例2762-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙氧基甲基-丙基氨基)-N-乙基-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.78(d，1H)，8.09(t，1H)，7.06(s，1H)，6.22(s，1H)，5.6(br s，1H)，3.3-3.6(m，6H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.9(m，2H)，1.20-1.4(m，6H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例2772-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙氧基甲基-丙基氨基)-6，N-.二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.8(d，1H)，8.1(brs，1H)，7.06(s，1H)，6.22(s，1H)，3.54(m，3H)，3.38(m，1H)，2.94(d，3H)，2.08(s，6H)，2.07(s，3H)，1.83(m，1H)，1.60(m，1H)，1.20(t，3H)，1.00(t，3H)ppm.
實(shí)施例2782-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.41(br d，1H)，8.08(br s，1H)，7.09-7.12(m，3H)，6.15(s，1H)，3.79(s，1H)，3.28-3.33(m，1H)，2.93(d，3H，J＝5Hz)，2.15(s，3H)，1.501-1.65(m，4H)，0.95(t，6H，J＝8Hz)APCI+m/z＝436.1(M+1)，438.1(M+3)
實(shí)施例2792-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.39(br d，1H)，7.91(br s，1H)，7.09-7.11(m，3H)，6.15(s，1H)，5.49(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.34(m，1H)，2.15(s，3H)，1.51-1.67(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7Hz)ppm.APCI+m/z＝422.1(M+1)，424.1(M+3)實(shí)施例2802-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-氯甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺1H NMR(CDCl3)d 9.93(d，1H)，7.9(brs，1H)，7.06(s，2H)，6.16(s，1H)，5.6(brs，1H)，3.4-3.7(m，3H)，2.1(s，3H)，2.08(s，6H)，1.9(m，1H)，1.65(m，1H)，1.03(t，3H)ppm.
實(shí)施例2812-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺在室溫下，將2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺和Dess-Martin試劑在二氯甲烷/DMSO中的混合物攪拌4hr。在標(biāo)準(zhǔn)處理和硅膠Biotage純化之后，分離標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 9.52(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.06(s，22H)，5.99(s，1H)，5.8(brs，1H)，3.85(m，1H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.8-2.2(m，2H)，1.08(t，3H)ppm.
實(shí)施例2824-(1-甲?；?丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺通過相似于在實(shí)施例281中描述的方法，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)9.51(s，1H)，8.32(m，1H)，6.62(s，2H)，5.97(s，1H)，3.81(m，1H)，3.79(s，3H)，2.96(m，3H)，2.08(m，9H)，1.89(m，2H)，1.09(t，3H)ppm實(shí)施例2832-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-羥基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺在-78℃下，向在干燥THF中的MeMgBr溶液中，加入在干燥THF中的2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲?；?丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺溶液。將混合物在-78℃下攪拌2hr，然后采用稀酸驟冷。在標(biāo)準(zhǔn)萃取和純化之后，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)d 9.8(d，1H)，7.9(nbrs，1H)，7.05(s，2H)，6.27(s，0.5H)，6.24(s，0.5H)，5.6(brs，1H)，3.91(m，0.5H)，3.89(m，0.5H)，3.51(m，0.5H)，3.3(m，0.5H)，2.09(s，9H)，1.5-1.8(m，2H)，1.26(d，3H)，0.98(t，3H)ppm.
實(shí)施例2844-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6，N-二甲基-煙酰胺1HNMR(CDCl3)9.87(d，1H)，8.26(d，1H)，6.61(s，2H)，6.16(s，1H)，3.79(s，3H)，3.46(m，1H)，3.40(s，3H)，2.94(d，3H)，2.08(s，9H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.25(m，1H)，1.17(d，3H)，0.98(t，3H)ppm mp＝122.6℃實(shí)施例2852-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺向2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺和2，6-二甲基-4-溴-苯酚在NMP的混合物中加入t-BuOK。將獲得的混合物在160℃油浴中加熱過夜。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮，然后通過硅膠Biotage純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 9.69(d，1H)，7.89(brs，1H)，7.20(s，2H)，6.13(s，1H)，5.5(brs，1H)，3.3(m，1H)，2.10(s，3H)，2.09(s，6H)，1.6(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例2864-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙酰胺1H(CDCl3)9.74(d，1H)，8.08(s，1H)，6.90(s，1H)，6.12(s，1H)，3.31(m，1H)，2.96(d，3H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，1.60(m，4H)，0.95(t，3H)ppm
實(shí)施例2874-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙酰胺MP＝164.3℃ 1H NMR(CDCl3)9.65(d，1H)，7.8(s，1H)，6.91(s，1H)，6.14(s，1H)，5.50(s，1H)，3.32(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，2.10(s，3H)，1.60(m，4H)，0.95(t，6H)ppm如下實(shí)施例288-294涉及本發(fā)明通式I的其它化合物，其中R4是-C(O)R24，例如-C(O)CH3實(shí)施例2881-[4-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮1HNMR(CDCl3)9.74(d，1H)，6.61(s，2H)，6.10(s，1H)，3.79(s，3H)，3.39(m，1H)，2.73(s，3H)，2.10(s，9H)，1.62(m，4H)，0.94(t，6H)ppm實(shí)施例289N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.60(s，1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.59-2.72(m，2H)，2.52(br s，4H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，2.04(s，6H)，1.84(s，3H)，1.74(br s，4H)ppm.
實(shí)施例290N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-異丁酰胺1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.56(s，1H)，4.09-4.17(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.61(br s，4H)，2.33-2.40(m，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(s，6H)，1.77(br s，4H)，1.04(t，6H，J＝7Hz)ppm.
實(shí)施例291N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-丙酰胺酸乙酯
1H NMR(CDCl3)d 6.89(s，2H)，6.63(s，1H)，4.11-4.17(m，3H)，3.44-3.56(m，1H)，3.15(s，2H)，2.72(br s，2H)，2.57(br s，4H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.04(s，6H)，1.77(br s，4H)，1.24(t，3H，J＝7Hz)實(shí)施例2922-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-環(huán)戊基氨基-6-甲基-6-吡啶-3-羰基醛1H NMR(CDCl3)d 9.42(d，1H)，7.05(s，2H)，6.09(s，1H)，4.18(brs，1H)，4.06(m，2H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，2.35(m，1H)，2.17(s，3H)，2.09(s，6H)，1.98(m，1H)ppm.
實(shí)施例2934-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-6-吡啶-3-羰基醛1HNMR(CDCl3)9.26(d，1H)，6.60(s，2H)，6.10(s，1H)，3.78(s，3H)，3.40(m，1H)，2.14(s，3H)，2.11(s，6H)，1.66(m，4H)，0.96(t，6H)ppm實(shí)施例2941-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮1H NMR(CDCl3)d 9.59(br d，1H)，6.93-7.02(m，3H)，6.14(s，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.38(m，1H)，2.69(s，3H)，2.14(s，3H)，1.49-1.67(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7Hz)ppm.
如下實(shí)施例295-329涉及本發(fā)明通式I的其它化合物，其中R4是甲基實(shí)施例295仲丁基-[2-(2，6-二甲基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.90(s，2H)，6.09(s，1H)，3.78(d，1H，J＝8Hz)，3.45-3.52(m，1H)，2.15(s，3H)，2.10(s，9H)，1.51-1.67(m，2H)，1.23(d，3H，J＝8Hz)，0.98(t，3H，J＝7Hz)ppm.
實(shí)施例296[2-(2，6-二甲基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.91(s，2H)，6.08(s，1H)，3.74(d，1H，J＝8Hz)，3.31-3.34(m，1H)，2.15(s，3H)，2.11(s，6H)，2.08(s，3H)，1.49-1.68(m，4H)，.96(t，6H，J＝8Hz)ppm.
實(shí)施例297[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 6.87(s，2H)，6.55(s，1H)，3.78(q，2H，J＝9Hz)，3.60-3.72(m，2H)，2.82-2.98(m，6H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03(s，6H)，1.96(br s，4H)ppm.
采用合適的2-(取代苯氧基)-4-(1-甲磺酰氧基甲基-丙基氨基)-3，6-取代吡啶及合適的胺開始，制備如下化合物(實(shí)施例298和299)實(shí)施例298N2-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-N1-環(huán)丙基甲基-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 7.01(s，2H)，6.17(s，1H)，4.40(d，1H)，3.82(m，1H)，3.05(m，2H)，2.69(m，2H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.04(s，6H)，1.70(m，2H)，.98(t，3H)，.96(m，4H)ppm實(shí)施例299N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-乙基-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.43(s，1H)，3.26(AB quartet，2H)，3.12(q，2H，J＝7Hz)，2.51(AB quartet，2H)，2.34(s，6H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05(s，6H)，1.09(t，3H，J＝7Hz)ppm.
實(shí)施例300N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-甲基-丁烷-1，2-二胺1HNMR(CDCl3)6.85(s，2H)，6.12(s，1H)，4012(d，1H)，3.56(m，1H)，2.79(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(d，6H)，2.06(s，6H)，1.62(m，2H)，0.97(t，3H)ppm實(shí)施例301N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-乙基-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 7.80(s，1H)，6.85(s，2H)，6.12(s，1H)，4.22(d，1H)，3.57(m，1H)，2.82(m，2H)，2.72(q，2H)，2.28(s，3H)，2.13(s，6H)，2.06(s，6H)，1.63(m，2H)，1.16(t，3H)，0.97(t，3H)ppm
實(shí)施例302N2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N1-乙基-N1-甲基-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.06(s，1H)，4.58(m，1H)，3.39(m，1H)，2.49(m，4H)，2.28(s，6H)，2.14(s，6H)，2.06(s，6H)，1.66(m，2H)，1.08(m，3H)，0.96(t，3H)ppm實(shí)施例303N-1-丁基-N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.11(s，1H)，4.21(d，1H)，3.51(q，1H)，2.79(m，2H)，2.65(t，2H)，2.28(s，3H)，2.14(s，6H)，2.06(s，6H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，1.35(m，2H)，0.97(t，3H)，0.91(t，3H)ppm實(shí)施例304N-1-環(huán)丙基甲基-N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-丙基-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.06(s，1H)，4.65(m，1H)，3.32(m 1H)，2.61(m，4H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.12(s，2H)，2.06(s，6H)，1.71(m，2H)，1.46(m，2H)，0.96(t，3H)，0.87(t，3H)ppm實(shí)施例305N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-丙基-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.11(s，1H)，4.21(d，1H)，3051(q，1H)，2.79(m，2H)，2.62(m，2H)，2.28(s，3H)，2.13(s，6H)，2.06(s，6H)，1.62(m，2H)，1.54(m，2H)，0.97(t，3H)，0.91(t，3H)ppm實(shí)施例306N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-(2-甲氧基-乙基)-丁烷-1，2-二胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.11(s，1H)，4.18(d，1H)，3.51(m，3H)，3.35(s，2H)，2.82(m，4H)，2.28(s，3H)，2.14(s，6H)，2.06(s，6H)，1.62(m，2H)，0.97(t，3H)ppm實(shí)施例307
N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-1-呋喃-2-基甲基-丁烷-1，2-二胺1HNMR(CDCl3)7.36(s，1H)，6.85(s，2H)，6.32(d，1H)，6.24(d，1H)，6.09(s，1H)，4.15(d，1H)，3.84(d，2H)，3.58(m 1H)，2.79(m，2H)，2.28(s，3H)，2.13(d，6H)，2.05(s，6H)，1.62(m，2H)，0.95(t，3H)ppm實(shí)施例308N-1-環(huán)丙基甲基-N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺1HNMR(CDCl3)6.85(s，2H)，6.14(s，1H)，4.39(m，1H)，3.70(m，1H)，3.01(m，2H)，2.67(d，2H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)，2.05(s，6H)，1.71(m，2H)，0.98(t.3H)，0.55(d，2H)，0.21(d，2H)ppm.
實(shí)施例309[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-噻唑烷-3-基甲基-丙基)-胺1HNMR(CDCl3)6.85(s，2H)，6.07(s，1H)，4.21(d，1H)，4.06(d，2H)，3.41(m，1H)，3.07(m，2H)，2.89(m，2H)，2.52(m，2H)，2.28(s，3H)，2.15(d，6H)，2.06(s，6H)，1.75(m，1H)，1.66(m，1H0，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例310N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺在0℃下，向(1-羥甲基-丙基)-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺在甲苯的溶液中，加入二苯基磷?；B氮化物和1，8-二氮雜雙環(huán)[3，4，0]十-碳-7-烯。將獲得的混合物在室溫下攪拌30min，然后加熱75℃過夜。將反應(yīng)混合物采用水驟冷和采用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮和使用1∶1二氯甲烷/己烷到二氯甲烷作為洗脫劑，通過硅膠Biotage純化，得到為淡黃色油的(1-疊氮甲基-丙基)-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺。將油采用三苯基膦還原得到標(biāo)題化合物。1H NMR
(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.11(s，1H)，4.02(d，1H)，3.40(q，1H)，2.84(m，2H)，2.28(s，3H)，2.13(s，6H)，2.06(s，6H)，1.61(m，2H)，0.98(t，3H)ppm實(shí)施例3111-{2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁基}-3-乙基-脲將N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺和異氰酸乙酯在二氯乙烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。標(biāo)準(zhǔn)處理和純化得到標(biāo)題化合物。APCI[M+1]＝399.3，1H NMR(CDCl3)實(shí)施例312N-{2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁基}-甲磺酰胺將N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺和甲磺酰氯在二氯乙烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。標(biāo)準(zhǔn)處理和純化得到標(biāo)題化合物。APCI[M+1]＝406.2，1H NMR(CDCl3)實(shí)施例313N-{2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基氨基]-丁基}-乙酰胺將N-2-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丁烷-1，2-二胺和乙酰氯在二氯乙烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。標(biāo)準(zhǔn)處理和純化得到標(biāo)題化合物。APCI[M+1]＝370.3，1H NMR(CDCl3)實(shí)施例314環(huán)丙基甲基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙基-胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.44(s，1H)，3.13(AB q，2H)，2.90(d，2H，J＝8Hz)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.05(s，6H)，1.47-1.65(m，2H)，0.86-0.92(m，4H)，0.42-0.46(m，2H)，0.04-0.08(m，2H)APCI+m/z＝353.3(M+1)實(shí)施例315環(huán)丙基甲基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-丙基-胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.44(s，1H)，3.13(AB q，2H)，2.90(d，2H，J＝8Hz)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.05(s，6H)，1.47-1.65(m，2H)，0.86-0.92(m，4H)，0.42-0.46(m，2H)，0.04-0.08(m，2H)APCI+m/z＝353.3(M+1)實(shí)施例3163，6-二甲基-4-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.29(s，1H)，2.31(sa，3H)，2.29(s，3H)，2.19(m，1H)，2.15(s，3H)，2.10(m，2H)，2.04(s，6H)，1.44(d， 3H，J＝5Hz)實(shí)施例3174-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.34(s，1H)，3.99(q，1H，J＝4Hz)，3.67(m，1H)，3.49(dd，1H，J＝9Hz，4Hz)，3.32(s，3H)，3.15(m，2H)2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.06(s，6H)，1.78-1.97(m，4H)ppm.
實(shí)施例318[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-(四氫-呋喃-3-基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.04(s，2H)，6.11(s，1H)，4.27(brs，1H)，3.7-4.1(m，4H)，2.2-2.4(m，1H0，2.08(s，6H)，2.07(s，6H)，1.94(m，1H)ppm.
實(shí)施例319[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-丙基]-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.85(s，2H)，6.07(s，1H)，3.71(m，2H)，3.39(m，1H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(s，6H)，1.70(m，2H)，0.91(s 9H)ppm實(shí)施例320[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，6.44(s，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.12(q，2H，J＝7Hz)，2.56-2.66(m，6H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，6H)，1.80(br s，4H)，1.09(t，3H，J＝7Hz)13C NMR(CDCl3)d.
APCI+m/z＝382(M+1)實(shí)施例3214-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酸向在干燥THF的中間體的-78℃溶液中加入n-BuLi。在該溫度下攪拌10min之后，將CO2(g)鼓泡加入到反應(yīng)混合物中。將獲得的混合物在-78℃下攪拌2hr，逐漸升溫到室溫。將混合物采用稀HCl驟冷和采用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，和純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp.168.4℃。1HNMR(CDCl3)7.58(s，2H)，6.36(s，1H)，4.24(m，1H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14(s，6H)，1.75(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.
根據(jù)如下一般步驟制備如下實(shí)施例322-326向在無(wú)水二氯甲烷的4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酸的溶液中加入SOCl2和在室溫下攪拌1hr。將混合物濃縮到干燥以提供相應(yīng)的酰氯。將酰氯采用合適的親核試劑(如，NH3、MeNH2、Me2NH、EtNH2、或甲醇)驟冷并在室溫下攪拌以提供標(biāo)題化合物實(shí)施例3224-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.51(s，2H)，6.32(s，1H)，6.2(brs，1H)，5.7(brs，1H)，4.20(m，1H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，2.12(s，6H)，1.72(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例3234-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)d 7.43(s，2H)，6.30(s，1H)，6.19(brs，1H)，4.19(m，1H)，2.95(d，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，2.10(s，6H)，1.71(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例3244-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5，N，N-四甲基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.12(s，2H)，6.30(s，1H)，4.18(m，1H)，3.09(s，3H)，3.05(s，3H)，2.18(s，6H)，2.10(s，6H)，1.71(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例325N-乙基-4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.46(s，2H)，6.30(s，1H)，6.1(brs，1H)，4.19(m，1H)，3.48(m，2H)，2.18(s，6H)，2.12(s，6H)，1.72(m，4H)，1.25(t，3H)，0.97(t，6H)ppm.
實(shí)施例3264-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 7.76(s，2H)，6.30(s，1H)，4.17(m，1H)，3.89(s，3H)，2.19(s，3H)，2.169(s，3H)，2.12(s，6H)，1.712(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
根據(jù)如下一般步驟制備如下實(shí)施例327-329向在無(wú)水二氯甲烷的4-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酸的溶液中加入SOCl2和在室溫下攪拌1hr。將混合物濃縮到干燥以提供相應(yīng)的酰氯。將酰氯采用合適的親核試劑(如，NH3、MeNH2、或甲醇)驟冷并在室溫下攪拌以提供標(biāo)題化合物實(shí)施例3274-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.51(s，2H)，6.2(brs，1H)，6.1(s，1H)，5.5(brs，1H)，3.9(d，1H)，3.3(m，1H)，2.19(s，3H)，2.14(s，6H)，2.12(s，3H)，1,7(m，2H)，1.5(m，2H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例3284-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.431(s，2H)，6.3(ds，1H)，6.091(s，1H)，3.8(d，1H)，3.35(m，1H)，2.96(d，3H)，2.16(s，3H)，2.12(s，9H)，1.65(m，2H)，1.53(m，2H)，0.95(t，6H)ppm.
實(shí)施例3294-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)d 7.751(s，2H)，6.08(s，1H)，3.89(s，3H)，3.80(d，1H)，3.34(m，1H)，2.13(s，6H)，2.11(s，6H)，1.66(m，2H)，1.54(m，2H)，0.95(t，6H)ppm.
如下實(shí)施例330-340涉及本發(fā)明通式I的其它化合物，其中R4是-CN實(shí)施例3302-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙腈APCI[M+1]358.3實(shí)施例3314-(1-乙基-丙基氨基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙腈計(jì)算值C71.36；H7.70；N11.89；實(shí)測(cè)值C71.16，H8.09，N11.47；HNMR(CDCl3)6.59(s，2H)，6.08(s，1H)，4.74(d，1H)，3.78(s，3H)，3.38(m，1H)，2.18(s，3H)，2.10(s，6H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，0.96(t，6H)ppm.
實(shí)施例3324-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基氧)-煙腈通過在NMP中加熱2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈和2，4，6-三羥基-3-吡啶，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)7.02(m，1H)，6.13(s，1H)，4.81(d，1H)，3.40(m，1H0，2.67(s，3H0，2.48(s，3H0，2.25(s，3H)，2.16(s，3H)，1.68(m，4H)，0.97(t，6H)ppm實(shí)施例3332-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈
1HNMR(CDCl3)6.59(s，2H)，6.11(s，1H)，5.08(d，1H)，3.78(s，3H)，3.56(m，1H)，3.47(m，1H)，3.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.10(s，6H)，1.61(m，2H)，0.99(t，3H)ppm實(shí)施例3342-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈1H NMR(CDCl3)d 7.19(s，2H)，6.09(s，1H)，4.77(d，1H)，3.39(m，1H)，2.18(s，3H)，2.10(s，6H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，0.96(t，3H)ppm.
實(shí)施例3354-[3-氰基-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-2-基氧]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯APCI[M+1]＝384.2，1H NMR(CDCl3)實(shí)施例3364-[3-氰基-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-吡啶-2-基氧]-3-甲氧基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)d 7.52(s，1H)，7.32(d，1H)，7.16(d，1H)，6.25(brs，1H)，6.12(s，1H)，5.8(brs，1H)，4.78(d，1H)，3.80(s，3H)，3.39(m，1H)，2.20(s，3H)，1.67(m，2H)， 1.55(m，2H)，0.95(t，3H)ppm.
實(shí)施例3372-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.12(s，1H)，5.08(d，1H)，3.47(m，1H)，3.43(m，2H)，3.38(s，3H)，2.18(s，3H)，2.09(s，6H)，1.76(m，2H)，1.61(m，2H)，0.99(t，6H)ppm.
實(shí)施例3382-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-[(1-甲氧基甲基-丙基)-甲基-氨基)-6-甲基-煙腈1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.27(s，1H)，4.33(m，1H)，3.59(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35(s，3H)，3.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，6H)，1.69(m，4H)，0.97(t，6H)ppm..
實(shí)施例3392-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈
1H NMR(CDCl3)d 7.04(d，1H，J＝9Hz)，6.91-6.94(m，2H)，6.10(s，1H)，4.73(d，1H，J＝9Hz)，3.75(s，3H)，3.35-3.38(m，1H)，2.19(s，3H)，1.47-1.70(m，4H)，0.95(t，6H，J＝8Hz)APCI+m/z＝360.1(M+1)，362.1(M+3)實(shí)施例3402-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈1H NMR(CDCl3)d 7.06-7.09(m，2H)，6.98-7.00(m，1H)，6.10(s，1H)，4.73(br d，1H)，3.75(s，3H)，3.35-3.42(m，1H)，2.21(s，3H)，1.43-1.72(m，4H)，0.95(t，6H，J＝7Hz)ppm.
本發(fā)明的其它實(shí)施例如下實(shí)施例341[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.05(s，2H)，6.04(s，1H)，5.33(s，1H)，4.26(br d，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.31(s，6H)，2.31(s，3H)，2.12(s，6H)，1.47-1.61(m，4H)，0.89(t，6H，J＝8Hz)ppm.
實(shí)施例342[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-甲基氨基甲基-吡啶-4-基]-(四氫-呋喃-3-基)-胺1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.08(s，1H)，4.18(s，2H)，3.8-4.2(m，5H)，2.57(s，3H)，2.2-2.4(m，2H)，2.15(s，3H)，2.04(s，6H)ppm.
實(shí)施例343[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.10(s，1H)，5.49(brs，1H)，4.89(t，2H)，4.12(brs，1H)，4.01(m，2H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，2.30(m，1H)，2.16(s，3H)，2.05(s，6H)，1.95(m，1H)ppm.
實(shí)施例3442-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-基氨基]-4-甲基硫基-丁-1-醇1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.29(s，1H)，5.47(s，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，2.38(s，3H)，2.11(s，6H)，2.03(s，3H)，1.87(m，1H)，1.69(m，1H)ppm.
制備A
(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基)-胺將2-甲基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(208mg，1.00mmol)在2.5ml乙腈中的溶液采用2，4，6-三甲基-3-氨基-吡啶(273mg，2mmol)處理，在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物采用水驟冷和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層采用鹽水洗滌，干燥和濃縮得到殘余物。使用氯仿到在氯仿中6％甲醇作為洗脫劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到為橙色油的標(biāo)題化合物(110mg，36％)。1HNMR(CDCl3)δ8.78(brs，1H)，6.97(s，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)ppm.
制備B2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸在水和二噁烷混合物中，在室溫下，通過2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯與LiOH.H2O的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。將所需產(chǎn)物酸化到pH3和采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥濃縮到干燥。在采用乙酸乙酯滴定之后，以白色晶體獲得標(biāo)題化合物。mp.164-165℃；元素分析C12H17Cl2O2計(jì)算值C，56.14；H，6.67；N，10.91；實(shí)測(cè)值C，56.40；H，6.53；H，10.93.
制備C4-氯-6-乙基-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-1-氧化物向在干燥THF中的2，4，6-三甲基苯酚溶液中，加入NaH并在室溫下攪拌20分鐘。加入2，4-二氯-6-乙基-3-甲基-吡啶-1-氧化物的溶液并將獲得的混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，采用水驟冷，采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物，它可直接用于下一步驟的反應(yīng)。
制備D4-氯-6-乙基-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶向4-氯-6-乙基-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-1-氧化物在二氯甲烷的溶液中，加入PCl3并將獲得的混合物在回流下加熱20min，冷卻到室溫。將混合物濃縮到干燥。使用標(biāo)準(zhǔn)步驟處理殘余物得到標(biāo)題化合物。在硅膠純化之后，分離白色固體得到標(biāo)題化合物。mp.42-44℃.元素分析C17H20CINO計(jì)算值C，70.46；H，6.96；N，4.83；實(shí)測(cè)值，C，70.35；H，7.13；N，4.58.
制備E2-[4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯在甲醇中，通過使4-氯-3-氯甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶和丙二酸二甲酯/NaH反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物分離為無(wú)色油。
制備F4-氯-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-3-吡啶基)-吡啶制備G2-氯-4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-6-甲基-煙酸乙酯1H NMR(CDCl3)d 6.72(s，1H)，4.5(m，1H)，4.4(q，2H)，3.49(d，2H)，3.31(s，3H)，2.46(s，3H)，1.68(m，2H)，1.34(t，3H)，0.93(t，3H)ppm.
制備H2-氯-4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-6-甲基-煙酸1H NMR(CDCl3)d 6.81(s，2H)，4.51(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，2.55(s，3H)，1.77(m，2H)，1.02(t，3H)ppm.
制備I(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-胺mp.63-65℃，元素分析C11H16N3O3Cl計(jì)算值C，48.27；H，5.89，N，15.35；實(shí)測(cè)值C，48.65；H，6.03，N，15.11.
制備J(5-溴-6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-(2，4-二氯-苯基)-胺Mp.165-167℃；元素分析C11H7BrCl3計(jì)算值C，35.95；H，1.92；N，11.43；實(shí)測(cè)值C，36.41；H，1.91；N，11.05.
制備K
(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-(2，4-二氯-苯基)-胺Mp.134-136℃；元素分析C11H8Cl3N3計(jì)算值C，45.79；H，2.79；N，14.56；實(shí)測(cè)值C，45.91；H，2.69；N，14.50.
制備L[4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲基-嘧啶-5-基]-乙酸乙酯Mp.78-80℃，元素分析C14H22ClN3O2計(jì)算值C，56.09；H，7.40；N，14.02；實(shí)測(cè)值C，56.31；H，7.60；N，13.94.
制備M2-[4-溴-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-丙酸乙酯1H NMR(CDCl3)d 6.86(s，2H)，4.2-4.359m，2H)，4.C-4.15(m，1H)，2.4(s，3H)，2.28(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)，1.58(d，3H)，1.22(t，3H)ppm.
制備N2-(4，6-二溴-2-甲基-嘧啶-5-基]-丙酸乙酯1H NMR(CDCl3)4.36(m，1H)，4.19(m，2H)，2.68(s，3H)，1.549d，3H)，1.22(t，3H)ppm.
制備O4-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.92(s，1H)，6.87(s，2H)，4.00(s，3H)，2.299s，3H)，2.18(s，3H)，2.059s，6H)ppm.
制備P4-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 7.04(s，2H)，6.97(s，1H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，6H)ppm.
制備Q4-溴-2-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 7.3(d，1H)，7.18(d，1H)，4.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.15(s，3H)ppm.
制備R4-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶元素分析C15H15BrCINO2計(jì)算值C，50.52；H，4.24；N，3.93；實(shí)測(cè)值C，50.52；H，4.37；N，3.91.
制備S4-溴-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.9-7.1(m，4H)，3.94(s，3H)，3.71(s，3H)，2.21s，3H)ppm.
制備T4-溴-2-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 7.17(d，1H)，6.96(s，1H)，6.66(d，1H)，3.97(s，3H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.18(s，3H)ppm.
制備U4-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.90(s，1H)，6.19(s，2H)，3.968(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71(s，6H)，2.18(s，3H)ppm.
制備V4-溴-3-甲氧基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.92(s，1H)，6.60(s，2H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，2.18(s，3H)，2.07(s，6H)ppm.
制備W4-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-乙氧基-6-甲基-吡啶1H NMR(CDCl3)d 7.099s，2H)，7.00(s，1H)，4.28(q，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，6H)，1.51(t，3H)ppm.
制備X4-溴-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)d 6.99(s，1H)，6.25(s，2H)，3.86(s，3H)，3.77(s，6H)，2.47(s，3H).2.25(s，3H)ppm.
制備Y4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-1-氧-煙酸甲酯制備RR4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)d 7.03(s，2H)，6.869s，1H)，3.969s，3H)，2.259s，3H)，2.05(s，6H)ppm.
制備Z4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基醛在二氯甲烷中，在室溫下，通過采用氯鉻酸吡啶鎓氧化4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲醇，制備標(biāo)題化合物。在柱色譜之后，將所需產(chǎn)物分離得到綠色固體(80％收率)。
1H NMR(CDCl3)d 10.66(s，1H)，6.91(s，3H)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)ppm.
制備AA2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-氯-6-甲基-煙酸甲酯mp.108-110℃；元素分析C16H15BrCINO3計(jì)算值，49.96；H，3.93；N，3.64；實(shí)測(cè)值C，50.07；H，4.10；N，3.57.
制備BB4-氯-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-1-氧-煙酸甲酯mp.117-120℃，元素分析C15H13NO5Cl2計(jì)算值C，50.30；H，3.66；N，3.91；實(shí)測(cè)值C，50.41；H，3.55；N，4.00.
制備CC4-氯-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-煙酸甲酯mp.92-93℃，元素分析C15H13NO4Cl2計(jì)算值C，52.65；H，3.83；N，4.09；實(shí)測(cè)值C，52.34；H，3.85；N，4.13.
制備DD[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基]-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 7.06(s，2H)，6.12(s，1H)，4.3(d，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.4(m，1H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.03(t，3H)，0.95(s，9H)，0.09(m，6H)ppm.
通過相似于在實(shí)施例160中描述的方法，使用合適的4-溴-2-(取代苯氧基)-6-烷基或烷氧基-吡啶和1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙胺，制備如下化合物。
制備EE[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基]-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-4-(S)-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.84(s，2H)，6.08(s，1H)，4.8(d，1H)，3.88(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)，3.3(m，1H)，2.27(s，3H)，2.099s，3H)，2.07(s，6H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.97(t，3h)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)ppm.
制備FF[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基]-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 7.02(s，2H)，6.10(s，1H)，4.80(d，1H)，3.87(s，3H)，3.6-3.7(m，2H)，3.30(m，1H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.97(t，3H)，0.89(s，9H)，0.03(s，6H)ppm.
制備GG4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基氨基]-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-吡啶-3-醇1H NMR(CDCl3)d 7.01(s，2H)，6.15(s，1H)，4.46(d，1H)，3.7(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.09(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，1.06(s，9H)，0.98(t，3H)，0.24(s，6H)ppm.
制備HH[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基]-[3-甲氧基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)d 6.19(s，2H)，6.09(s，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.3(m，1H)，2.16(s，3H)，1.75(m，1H)，1.5(m，1H)，0.95(t，3H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)ppm.
制備II4-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基氨基]-3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基氧}-3，5-二甲基-基]-芐腈1H NMR(CDCl3)d 7.40(s，2H)，6.19(s，1H)，4.90(brs，1H)，3.87(s，3H)，3.70(m，2H)，3.3(m，1H)，2.19(m，9H)，1.5-1.8(m，2H)，1.02(t，3H)，093(s，9H)，0.09(s，6H)ppm.
權(quán)利要求
1.具有如下通式的化合物 或 或其藥用鹽，其中虛線表示任選的雙鍵，條件是當(dāng)C---G中的虛線表示雙鍵時(shí)，則N(R6)---C中的虛線不表示雙鍵；并且條件是當(dāng)N(R6)---C中的虛線表示雙鍵時(shí)，R6在通式III中不存在并且C---G中的虛線不表示雙鍵；A是-CR7或N；B是-NR1R2、-CR1R2R11、-C(＝CR2R12)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR1、-CHR1OR2、-CHR2SR1、-C(S)R2、-C(O)R2、-CHR2NR1R2、-CHR1NHR2、-CHR1N(CH3)R2、或-NR12NR1R2；當(dāng)C---G中的虛線表示雙鍵時(shí)，則G是氫、氧、硫、NH、或N(C1-C4烷基)；當(dāng)C---G中的虛線不表示雙鍵時(shí)，則C---G是C(H)(NH2)、CH2、C(H)(甲氧基)、C(H)(乙氧基)、C(H)(O(C3-C4烷基))、C(H)(鹵素)、C(H)(三氟甲氧基)、C(H)(甲基)、C(H)(乙基)、C(H)(C3-C4烷基)、C(H)(S(C1-C4烷基))、C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、環(huán)丙基、C(H)(環(huán)丙基)、硫代甲氧基、C(H)(NH2)、C(H)(NHCH3)、C(H)(N(CH3)2)、或C(H)(三氟甲基)；其中C---G的環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、C3-C4烷基、和C1-C4烷基可以任選地被一個(gè)OH、甲氧基、或三氟甲氧基取代，或可以任選地1-6個(gè)氟原子取代；Y是CH或N；Z是NH、O、S、-N(C1-C2烷基)、-NC(O)CF3、或-C(R13R14)，其中R13和R14各自，任選地，是氫、三氟甲基或甲基，或R13和R14的一個(gè)是氰基和另一個(gè)是氫或甲基，或-C(R13R14)是環(huán)丙基，或Z是氮或CH和形成與R5稠合的五元或六元雜環(huán)，該環(huán)任選地包括兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮、NR12、和S(O)m的另外雜成員，并任選地包含1-3個(gè)雙鍵，和任選地被鹵素、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、或OCF3取代，條件是該環(huán)不包含任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-鍵，和不包括多于兩個(gè)氧或S(O)m異種成員；R1是C(O)H、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C(O)(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C(O)(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-C(O)(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8雜環(huán)烷基、(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、或-O-芳基、或-O-(C1-C6亞烷基)-芳基；其中芳基、C4-C8雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8亞環(huán)烷基、和C1-C6亞烷基可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被1-6個(gè)氟取代并且可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基R8取代，R8獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C5環(huán)烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-N(R24)(R25)、-N(R24)(R25)、-S(C1-C4烷基)、-S(C3-C5環(huán)烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)；并且其中R1的C1-C6烷基、C1-C6亞烷基、C5-C8環(huán)烷基、C5-C8亞環(huán)烷基、和C5-C8雜環(huán)烷基部分可任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵；和其中R8的C1-C4烷基部分和C1-C6烷基部分可以任選獨(dú)立地被羥基、氨基、C1-C4烷基、芳基、-CH2-芳基、C3-C5環(huán)烷基、或-O-(C1-C4烷基)取代，和可以任選地被1-6個(gè)氟取代，和可以任選地包含1-2個(gè)雙鍵或三鍵；和其中R1的每個(gè)雜環(huán)基包含1-3個(gè)選自氧、S(O)m、氮、和NR12的雜部分；R2是氫、C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C6雜環(huán)烷基、-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、芳基、-(C1-C6亞烷基)芳基、或-(C3-C8亞環(huán)烷基)(芳基)；其中每個(gè)上述R2基團(tuán)可以任選地被1-3個(gè)選自氯、氟、和C1-C6烷基的取代基取代，其中1-3個(gè)取代基之一可進(jìn)一步選自溴、碘、C1-C6烷氧基、-OH、-O-CO-(C1-C6烷基)、-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、CN、和NO2、和其中R2的C1-C12烷基、-(C1-C6亞烷基)、-(C5-C8環(huán)烷基)、-(C5-C8亞環(huán)烷基)、和-(C5-C8雜環(huán)烷基)部分可任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵；并且其中R2的每個(gè)雜環(huán)烷基包含1-3個(gè)選自氧、S(O)m、氮、和NR12的雜部分；或當(dāng)R1和R2如在-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR1R2、或NR1R2中時(shí)，B的R1和R2可形成5元-8元環(huán)，該環(huán)可任選地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵和其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳可任選地被氧、S(O)m、和NR12代替；并且該碳環(huán)可任選地被1-3個(gè)選自如下的取代基取代羥基、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C4烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)，其中該1-3個(gè)取代基之一可進(jìn)一步選自苯基；R3是甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基、OCF3、NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(CH3)2、-NHCOCF3、-NHCH2CF3、S(O)m(C1-C4烷基)、CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CF3、或CH2OCH3；R4是氫、C1-C4烷基、C3-C5環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、-(C3-C5亞環(huán)烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、氰基、氟、氯、溴、碘、-OR24、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C5環(huán)烷基)、-O-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環(huán)烷基)、-O-(C3-C5-亞環(huán)烷基(C3-C5環(huán)烷基)、CH2SC(S)O(C1-C4烷基)、CH2OCF3、-CF3、氨基、硝基、-NR24R25、-(C1-C4亞烷基)OR24、-(C1-C4亞烷基)Cl、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、-NHCOR24、-NHCONR24R25、-C＝NOR24、NHNR24R25、S(O)mR24、-C(O)R24、-OC(O)R24、-C(O)CN、-C(O)NR24R25、-C(O)NHNR24R25、和-COO R24，其中R4的烷基和亞烷基可任選地獨(dú)立地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或三鍵并可任選地獨(dú)立地被1-2個(gè)取代基R10取代，R10獨(dú)立地選自羥基、氨基、-NHCOCH3、-NHCOCH2Cl、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COOH、-CO(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷基、氰基和硝基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氟和氯的取代基；R5是芳基或雜芳基并被1-4個(gè)取代基R27取代，R27獨(dú)立地選自鹵素、C1-C10烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO(NOR22)R23、-CO2R26、-C＝N(OR22)R23、和S(O)mR23；其中該C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4亞烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)、(C3-C8亞環(huán)烷基)、和(C4-C8雜環(huán)烷基)基團(tuán)可任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR22)R25、和S(O)mR23；和其中R5基團(tuán)的兩個(gè)相鄰取代基可形成的飽和或未飽和的、稠合到R5上的5-7元環(huán)，該環(huán)任選地包含一個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m和N的異種成員，但沒有任何-S-S-、-O-O-、-S-O-、或-N-S-鍵，和該環(huán)可任選地被C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、C1-C4鹵代烷基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR26)R25、和S(O)mR23取代；其中該1-4個(gè)任選的取代基R27之一可進(jìn)一步選自-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2NH(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2NH(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C3-C8環(huán)烷基)、-NHSO2(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、和-NHSO2(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)；并且其中R5的烷基和亞烷基可獨(dú)立地任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R6是氫、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、或-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，其中該烷基或環(huán)烷基可任選地被一個(gè)羥基、甲氧基、乙氧基或氟基團(tuán)取代；或，其中化合物是通式II的化合物，R6和R4可以一起形成氧代(＝O)基團(tuán)，或可以連接以形成3-8元碳環(huán)，任選地包含1-3個(gè)雙鍵，和任選地包含一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)選自氧、SOm、N、和NR12的異種環(huán)成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，并進(jìn)一步任選地被C1-C4烷基或C3-C8環(huán)烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R7是氫、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、-O(C1-C2烷基)、-O(環(huán)丙基)、-COO(C1-C2烷基)、-COO(C3-C8環(huán)烷基)、-OCF3、CF3、-CH2OH、或CH2OCH3；R11是氫、羥基、氟、乙氧基、或甲氧基；R12是氫或C1-C4烷基；R16和R17每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，除了R16和R17兩者不同時(shí)為甲氧基或乙氧基；或R16和R17一起形成氧代(＝O)基團(tuán)；或R16和R17連接以形成3-8元碳環(huán)，任選地包含1-3個(gè)雙鍵，和任選地包含選自O(shè)、SOm、N、和NR12的異種環(huán)成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，和進(jìn)一步任選地被C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個(gè)雙鍵或三鍵；R22在每種情況下獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)和-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)；R23在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、芳基、-(C1-C4亞烷基)芳基、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉、和硫代嗎啉；R24和R25在每種情況下獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基，特別是CF3、CHF2、CF2CF3、或CH2CF3，-(C1-C4亞烷基)OH、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-O-(C3-C5環(huán)烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-C4-C8雜環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C4-C8雜環(huán)烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)芳基，其中-C4-C8雜環(huán)烷基可以每個(gè)獨(dú)立地任選地被芳基、CH2-芳基、或C1-C4烷基取代，并可以任選地包含一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或三鍵；或當(dāng)R24和R25是如NR24R25、-C(O)NR24R25、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、或-NHCONR24R25、則NR24R25可進(jìn)一步任選地形成4-8元雜環(huán)，任選地包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自S(O)m、氧、氮、和NR12的另外雜成員，和任選地包含1-3個(gè)雙鍵；R26在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、-(C3-C8亞環(huán)烷基)(C3-C8環(huán)烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)(芳基)；和其中每個(gè)m獨(dú)立地是0、1、或2，條件是通式I、II、III化合物的雜環(huán)烷基不包括任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-鍵，和不包括多于兩個(gè)氧或S(O)m異種成員。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-NHCH2CF3、-CONHNH2、-CONHNHCH3、-OCF3、氟、-OCHF2、-OCH2(C3-C5環(huán)烷基)、-O-(C3-C5環(huán)烷基)、-SCH2(C3-C5環(huán)烷基)、-S(C3-C5環(huán)烷基)、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、氯、溴、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-NR24R25、-NO2、-CH(OH)CH3、或-CN。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-C(O)NR24R25或-C(O)NHNR24R25。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R24和R25獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(C1-C4亞烷基)NR24R25。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-COOCH3或-COOCH2CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R4是-COOCH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1通式I的化合物，其中Z是O；B是-NHCHR1R2，其中R1是C(O)H、C(O)(C1-C6烷基)、或-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選地被1-6個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C4烷基、羥基和-O-(C1-C6烷基)的R8取代，并且其中R2是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)選自氟和C1-C6烷基的取代基取代；R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被兩個(gè)或三個(gè)選自如下的R27基團(tuán)取代鹵素、(C1-C4鹵代烷基)、-C(O)R24、-OR25、-C(O)NR24R25、和C1-C10烷基，它任選地被選自羥基、C1-C6烷氧基、和-NR24R25的1-3個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，并且R4是-C(O)NR24R25。
9.根據(jù)權(quán)利要求1通式I的化合物，其中Z是O；B是-NHCHR1R2，其中-NHCHR1R2的R1是C(O)H、C(O)(C1-C6烷基)、或-C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基任選地被1-6個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C4烷基、羥基和-O-(C1-C6烷基)的R8取代，和其中-NHCHR1R2的R2是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)選自氟和C1-C6烷基的取代基取代；R5是苯基、吡啶基或嘧啶基，被兩個(gè)或三個(gè)選自如下的R27基團(tuán)取代鹵素、(C1-C4鹵代烷基)、-C(O)R24、-OR25、-C(O)NR24R25、和C1-C10烷基，它任選地被選自羥基、C1-C6烷氧基、和-NR24R25的1-3個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，和R4是-NR1R2，其中-NR1R2的R1是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環(huán)烷基)，并且-NR1R2的R2是-C1-C12烷基，任選地包含1-3個(gè)雙鍵或三鍵和任選地被1-3個(gè)氟原子取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1S，2R-1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1S，2S-1-乙基-2-甲氧基-丙基氨基)-6，N-二甲基-煙酰胺；2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酰胺；4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(1-甲基硫基甲基-丙基氨基)-煙酸甲酯；2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-羥甲基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；2-(4-溴-2，6-二甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙腈；2-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-煙酸甲酯；和2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氨基)-煙酸甲酯；及其藥用鹽。
11.一種用于如下治療的藥物組合物(a)其治療可由拮抗CRF影響或促進(jìn)的障礙或病情，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的障礙，(b)選自如下的障礙或病情炎癥性障礙如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變應(yīng)性；普通性焦慮障礙、恐懼、恐怖癥，包括社交恐怖癥、廣場(chǎng)恐怖癥和特異性恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、外傷后應(yīng)激性障礙、由應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠障礙、痛覺如纖維肌痛、情感障礙如憂郁癥，包括重性抑郁、單發(fā)作抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘導(dǎo)的抑郁、與月經(jīng)前綜合征有關(guān)的情感障礙、和產(chǎn)后精神抑郁、精神抑郁癥、雙極情感障礙、循環(huán)性氣質(zhì)、慢性疲乏綜合征、應(yīng)激誘導(dǎo)的頭痛、癌癥、腸易激綜合征、局限性腸炎、痙攣性結(jié)腸、術(shù)后腸梗阻、潰瘍、腹瀉、應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)燒、人免疫缺陷病毒感染、神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和享廷頓病、胃腸道病、進(jìn)食障礙如食欲減退和神經(jīng)性貪食、出血性應(yīng)激反應(yīng)、化學(xué)品依賴或成癮、包括對(duì)于酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮，或其它藥物的依賴或成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作、甲狀腺功能正常病綜合征、不適當(dāng)抑制尿分泌激素的綜合征、肥胖癥、不孕癥、頭創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、局部缺血性神經(jīng)元損害，包括大腦缺血、例如大腦海馬缺血、神經(jīng)毒素神經(jīng)元損害、癲癇、中風(fēng)、免疫功能障礙包括應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙、包括豬緊張綜合征、牛船熱、馬陣發(fā)性纖維顫動(dòng)、雞囚禁功能障礙、羊sheering緊張和狗的人動(dòng)物相互作用緊張、肌肉痙攣、尿失禁、阿爾茨海默類型老年癡呆、多梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)、低血糖，和哺乳動(dòng)物或鳥中的綜合征X，其包含數(shù)量為有效用于治療這樣障礙或病情的根據(jù)權(quán)利要求1化合物和藥用載體。
12.一種用于如下治療的方法(a)障礙或病情，它的治療可由拮抗CRF影響或促進(jìn)，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的障礙，(b)選自如下的障礙或病情炎癥性障礙如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變應(yīng)性；普通性焦慮障礙、恐懼、恐怖癥，包括社交恐怖癥、廣場(chǎng)恐怖癥和特異性恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、外傷后應(yīng)激性障礙、由應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠障礙、痛覺如纖維肌痛、情感障礙如憂郁癥，包括重性抑郁、單發(fā)作抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘導(dǎo)的抑郁、與月經(jīng)前綜合征有關(guān)的情感障礙、和產(chǎn)后精神抑郁、精神抑郁癥、雙極情感障礙、循環(huán)性氣質(zhì)、慢性疲乏綜合征、應(yīng)激誘導(dǎo)的頭痛、癌癥、腸易激綜合征、局限性腸炎、痙攣性結(jié)腸、術(shù)后腸梗阻、潰瘍、腹瀉、應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)燒、人免疫缺陷病毒感染、神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和享廷頓病、胃腸道病、進(jìn)食障礙如食欲減退和神經(jīng)性貪食、出血性應(yīng)激反應(yīng)、化學(xué)品依賴或成癮、包括對(duì)于酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮，或其它藥物的依賴或成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作、甲狀腺功能正常病綜合征、不適當(dāng)抑制尿分泌激素的綜合征、肥胖癥、不孕癥、頭創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、局部缺血性神經(jīng)元損害，包括大腦缺血、例如大腦海馬缺血、神經(jīng)毒素神經(jīng)元損害、癲癇、中風(fēng)、免疫功能障礙包括應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙、包括豬緊張綜合征、牛船熱、馬陣發(fā)性纖維顫動(dòng)、雞囚禁功能障礙、羊sheering緊張和狗的人動(dòng)物相互作用緊張、肌肉痙攣、尿失禁、阿爾茨海默類型老年癡呆、多梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、高血壓、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)、低血糖，和哺乳動(dòng)物或鳥中的綜合征X，包括給予需要該治療的對(duì)象治療這樣的障礙或病情的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1化合物。
13.一種治療病情的方法，包括以治療該病情有效的數(shù)量給予權(quán)利要求1的化合物，其中該病情選自a)異常晝夜節(jié)律；b)抑郁，另外其中給予用于治療抑郁的第二種化合物，所述用于治療抑郁的第二種化合物相對(duì)于所述CRF拮抗劑而言，它的作用是延遲的；和c)嘔吐。
14.權(quán)利要求13的方法，其中病情是異常晝夜節(jié)律，并將化合物與用于治療睡眠障礙的第二種化合物結(jié)合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中該第二種化合物選自速激肽拮抗劑、用于GABA腦受體的激動(dòng)劑、metalonergic化合物、GABA腦受體激動(dòng)劑、5HT2受體拮抗劑和D4受體結(jié)合物。
16.權(quán)利要求13的方法，其中該病情是抑郁，并且其中具有治療抑郁延遲作用的該第二種化合物選自選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑、鋰、安非他酮、舍曲林、氟西汀、曲唑酮、和選自丙咪嗪、阿米替林、曲米帕明、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、氯米帕明、馬普替林、和卡馬西平的三環(huán)類抗抑郁劑，和上述化合物的藥用鹽及酯。
17.權(quán)利要求13的方法，其中該病情是嘔吐，進(jìn)一步包括給予用于治療嘔吐的第二種化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中用于治療嘔吐的該第二種化合物選自速激肽拮抗劑、5HT3拮抗劑、GABA激動(dòng)劑和物質(zhì)P抑制劑。
19.一種治療病情的藥物組合物，包括治療該病情有效的數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物和藥用載體，其中該病情選自a)異常晝夜節(jié)律；b)抑郁，另外其中給予用于治療抑郁的第二種化合物，所述用于治療抑郁的第二種化合物相對(duì)于所述CRF拮抗劑而言，它的作用是延遲的；和c)嘔吐。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中病情是異常晝夜節(jié)律，并將化合物與用于治療睡眠障礙的第二種化合物結(jié)合。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中該第二種化合物選自速激肽拮抗劑、用于GABA腦受體的激動(dòng)劑、metalonergic化合物、GABA腦受體激動(dòng)劑、5HT2受體拮抗劑和D4受體結(jié)合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該病情是抑郁，并且其中具有治療抑郁延遲作用的該第二種化合物選自選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑、鋰、安非他酮、舍曲林、氟西汀、曲唑酮、和選自丙咪嗪、阿米替林、曲米帕明、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、氯米帕明、馬普替林、和卡馬西平的三環(huán)類抗抑郁劑，和上述化合物的藥用鹽及酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該病情是嘔吐，進(jìn)一步包括給予用于治療嘔吐的第二種化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中用于治療嘔吐的該第二種化合物選自速激肽拮抗劑、5HT3拮抗劑、GABA激動(dòng)劑和物質(zhì)P抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)，(II)或(III)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，其中虛線、A、B、Y、Z、G、R
文檔編號(hào)C07D473/34GK1395566SQ01803846
公開日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月18日
發(fā)明者陳玉憑梁 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司