專利名稱：雜環(huán)酰胺衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的己酸衍生物，其使用方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是與其在炎癥和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上發(fā)現(xiàn)的受體CCR1結(jié)合的MIP-1α的有效并且選擇性的抑制劑。所述CCR1受體有時(shí)也稱之為CC-CKR1受體。這些化合物也抑制MIP-1α(和證明與CCR1(例如，RANTES和MCP-3)相互作用的相關(guān)的趨化因子)誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞和人白細(xì)胞的趨化性，并且有效用于治療或預(yù)防自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異(慢性和極性)，器官排異(慢性和極性)，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)。
MIP-1α和RANTES是可溶性趨化性肽(趨化因子)，其由炎癥細(xì)胞特別是CD8+淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞(PMNs)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，270(30)29671-29675(1995)。這些趨化因子通過(guò)誘導(dǎo)關(guān)鍵炎癥和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和激活而起作用。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，慢性和排異組織移植患者的滑液和接觸變應(yīng)原之后過(guò)敏性鼻炎患者的鼻分泌物中發(fā)現(xiàn)了升高水平的趨化因子(Teran，等，免疫學(xué)雜志(JImmunol.)，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin，Immunol.321(1994))。
通過(guò)中和MIPlα而干擾細(xì)胞因子/受體相互作用的抗體或基因裂解為疾病中MIPlα和RANTES限制單核細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞的募集的作用提供了直接證據(jù)(Smith等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol)，153，4704(1994)和Cook等，科學(xué)(Science)，269，1583(1995))。該數(shù)據(jù)一起證明CCR1拮抗劑對(duì)治療幾種以免疫為基礎(chǔ)的疾病是有效的。這里描述的化合物是CCR1強(qiáng)的并且選擇性的拮抗劑。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物 或者其藥學(xué)可接受鹽；其中R1是任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的(C2-C9)雜芳基氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1--C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或者(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)；其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或者(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基團(tuán)的各苯基，萘基，(C3-C10)環(huán)烷基或者(C2-C9)雜芳基部分可以任選地被選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，芐氧基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R3氫原子，氘原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或者芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整數(shù)；其中所述R3(C1-C10)烷基可以任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；并且其中所述(C1-C10)烷基中任何碳-碳單鍵都可以任選地被碳-碳雙鍵置換；其中所述R3(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C3-C10)環(huán)烷基部分可以任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)至三個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以含有獨(dú)立地選自氮原子，硫原子，氧原子，＞S(＝O)，＞SO2或者＞NR6的一至三個(gè)雜原子，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以任選地在能形成另外的鍵的任何成環(huán)碳原子上被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以含有一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自氮原子，硫原子或氧原子的雜原子，其中所述(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以任選地在能形成另外的鍵的任何成環(huán)碳原子上被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和其中所述R3芳基-(CH2)n-基團(tuán)的所述芳基部分是任選被取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任選地被選自下面的一個(gè)至三個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；或者R3和與其連接的碳原子形成五至七元碳環(huán)，其中所述五元碳環(huán)的任何碳原子可以任選地被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述五至七元碳環(huán)的碳-碳鍵之一可以任選地與任選被取代的苯基環(huán)稠合，其中所述取代基可以獨(dú)立地選自氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和R4是(C2-C9)雜芳基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，R5R6N-磺酰基或者下式的基團(tuán) 其中R5是氫原子，氘原子，(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整數(shù)；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-的所述(C2-C9)雜環(huán)烷基，(C2-C9)雜芳基，苯基和萘基可以任選地在能支持另外一個(gè)鍵的任何成環(huán)碳原子上被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基中的任何成環(huán)原子可以任選地被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；
R6是氫原子，氘原子，(C1-C6)烷基或者氨基；X是NR7或者S其中R7和上文R4的定義一樣；前提是當(dāng)R4是五元雜環(huán)時(shí)，R2或者R3之一一定被除下面基團(tuán)之外的一個(gè)官能團(tuán)取代(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，苯并呋喃基，吲哚基，氮雜環(huán)烷基，氮雜雙環(huán)烷基或者苯并哌啶基。
本發(fā)明還涉及式I的化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽。用來(lái)制備上述本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽的酸是那些形成無(wú)毒酸加成鹽的那些，即，含有藥學(xué)可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽和pamoate，[即，1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽?？梢杂米髦苽浔举|(zhì)呈酸性的式I的那些化合物的藥學(xué)可接受堿鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與這些化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿。這樣的無(wú)毒堿鹽包括但不限于從這樣的藥學(xué)可接受陽(yáng)離子例如堿金屬陽(yáng)離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(例如鈣和鎂)衍生的那些鹽，銨或者水溶性胺加成鹽例如N-甲葡糖胺-(meglumine)，和低級(jí)鏈烷醇銨和藥學(xué)可接受有機(jī)胺的其它堿鹽。
本發(fā)明的化合物還可以含有類烯烴雙鍵。當(dāng)存在這樣的鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物作為順式和反式構(gòu)型和作為它們的混合物而存在。
除非另有說(shuō)明，這里所提到的烷基和鏈烯基，以及這里提到的其它基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并且它們也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或者環(huán)庚基)或者是直鏈或支鏈的并且含有環(huán)狀部分。除非另有說(shuō)明，鹵原子包括氟原子，氯原子和碘原子。
(C3-C10)環(huán)烷基當(dāng)使用時(shí)這里指含有0-2個(gè)不飽和鍵的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，1，3-環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
(C2-C9)雜環(huán)烷基當(dāng)使用時(shí)這里指吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，硫代吡喃基，吖丙啶基，環(huán)氧乙烷基，亞甲基二氧基，苯并吡喃基，異噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，異噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代嗎啉基，1，2-四氫噻嗪-2-基，1，3-四氫噻嗪-3-基，四氫噻二嗪基，嗎啉基，1，2-四氫二嗪-2-基，1，3-四氫二嗪-1-基，四氫吖庚因基(azepinyl)，哌嗪基，苯并二氫吡喃基，等。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)的連接是通過(guò)一個(gè)碳原子或一個(gè)sp3雜化氮原子。
(C2-C9)雜芳基當(dāng)使用時(shí)這里指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，苯并[b]苯硫基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并咪唑基，硫代萘基，異硫代萘基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，異吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基；等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)的連接是通過(guò)一個(gè)碳原子或一個(gè)sp3雜化氮原子。
當(dāng)使用時(shí)這里芳基指苯基或萘基。
本發(fā)明的化合物包括式I的化合物的所有的構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)和所有的旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體和非對(duì)映體)，以及外消旋體，非對(duì)映體和這些異構(gòu)體的其它混合物。
式I的優(yōu)選化合物包括具有下式描述的立體化學(xué)的那些 式I的優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R1是任選被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，異喹啉基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基或者喹啉基，更優(yōu)選地吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，異喹啉-1-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基，最優(yōu)選喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹喔啉-2-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
式I的其它優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R2是任選被取代的苯基，芐基，萘基，環(huán)己基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，噁唑基，呋喃基，或者苯硫基；其中所述取代基獨(dú)立地選自氫原子，鹵原子，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，-C(＝O)-OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，(C1-C6)烷基-O(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，苯氧基，和芐氧基。
式I的其它優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R3是任選被取代的(C1-C10)烷基，芐基，吡喃基，或者(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-，其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳單鍵可以任選地被碳-碳雙鍵代替；更優(yōu)選任選被取代的正丁基，異丁基，正戊基，3-甲基-丁基，2-甲基-戊基，烯丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或者環(huán)庚基，更優(yōu)選地其中取代基是氟，(C1-C6)烷基或者羥基。具體優(yōu)選的式I的化合物的例子是下面的化合物喹喔啉-2-甲酸(carboxylic acid)[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，-7-氟-芐基]-2(S)-羥基-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2(S)，-7-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；和喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物優(yōu)選人自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀的量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病或癥狀可以通過(guò)抑制與受體CCR1結(jié)合的MIP-1α而治療或預(yù)防，其含有有效治療或預(yù)防這些疾病和癥狀量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。這樣的疾病和癥狀的例子是上段中列舉的那些。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物優(yōu)選人自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)的疾病或癥狀的方法，包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或癥狀的方法，所述疾病或癥狀可以通過(guò)拮抗哺乳動(dòng)物CCR1受體而治療或預(yù)防，包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀的量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物優(yōu)選人自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有CCR1受體拮抗有效量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病或癥狀可以通過(guò)拮抗CCR1受體而治療或預(yù)防，其含有CCR1受體拮抗有效量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物優(yōu)選人自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)的疾病或癥狀的方法，包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用拮抗有效量的式I的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的詳細(xì)描述下面反應(yīng)方案詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備。除非另有說(shuō)明，反應(yīng)方案和隨后討論中的R1，R2，R3和R4都如上定義。
方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案6(續(xù))
可以通過(guò)WO98/38167描述的方法制備式I的化合物，該專利文獻(xiàn)在此全文引作參考。
在方案1的反應(yīng)1中，通過(guò)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和吡啶的存在下使XII與乙酸酐反應(yīng)而將式XII的醇化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XI的乙酸酯化合物。該反應(yīng)1在大約0℃至大約室溫之間的溫度下，優(yōu)選大約0℃下，攪拌大約1小時(shí)至大約3小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。
在方案1的反應(yīng)2中，通過(guò)在極性質(zhì)子溶劑例如甲醇的存在下使XI與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應(yīng)而將式XI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式X的化合物。該反應(yīng)在大約40℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約50℃下，攪拌大約30分鐘至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)。
在方案1的反應(yīng)3中，通過(guò)在乙酸的存在下使X與肼反應(yīng)而將式X的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX的三唑化合物。該反應(yīng)在大約40℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約50℃下，攪拌大約30分鐘至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)。
在方案1的反應(yīng)4中，通過(guò)在甲醇的存在下在室溫下用碳酸鉀將IX去保護(hù)過(guò)夜，使IX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式II的化合物。
在方案2的反應(yīng)1中，通過(guò)在極性質(zhì)子溶劑例如甲醇的存在下，使XIV與肼反應(yīng)而將式XIV的內(nèi)酯化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIII的酰肼化合物。該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。
在方案2的反應(yīng)2中，通過(guò)在二噁烷和水的存在下使XIII與溴化氰反應(yīng)而將式XIII的肼化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式III的1，2，4-噁二唑化合物。該反應(yīng)被加熱至回流，反應(yīng)大約30分鐘至大約2小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)。
在方案2的反應(yīng)3中，通過(guò)在堿例如三乙胺的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，使XIII與CDI反應(yīng)而將式XIII的肼化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IV的化合物。該反應(yīng)在室溫下攪拌大約10小時(shí)至大約20小時(shí)，優(yōu)選過(guò)夜。
在方案3的反應(yīng)1中，通過(guò)在二噁烷的存在下使XVIII與氨基乙醛二甲縮醛反應(yīng)而將式XVIII的內(nèi)酯化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVII的化合物。該反應(yīng)在大約30℃至大約70℃之間的溫度下，優(yōu)選大約50℃下，攪拌過(guò)夜。
在方案3的反應(yīng)2中，根據(jù)上文在方案1的反應(yīng)1中描述的方法，將式XVII的醇化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI的乙酸酯化合物。
在方案3的反應(yīng)3中，通過(guò)在乙酸的存在下使XVI與乙酸銨反應(yīng)而將式XVI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XV的咪唑化合物。該反應(yīng)在大約105℃至大約125℃之間的溫度下，優(yōu)選大約115℃下，攪拌大約3小時(shí)至大約5小時(shí)，優(yōu)選大約4小時(shí)。
在方案3的反應(yīng)4中，根據(jù)上文在方案1的反應(yīng)4中描述的方法，將式XV的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式V的化合物。
在方案4的反應(yīng)1中，通過(guò)在堿例如正丁基鋰的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，使XXI與式CHR3R4的化合物反應(yīng)，而將式XXI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XX的化合物。該反應(yīng)在大約-78℃至大約0℃之間的溫度下，優(yōu)選大約-78℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約4小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。
在方案4的反應(yīng)2中，通過(guò)在鈀/炭和極性質(zhì)子溶劑例如乙醇的存在下，通過(guò)XX的氫化作用去除芐酯基保護(hù)基團(tuán)，而將式XX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIX的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至室溫之間的溫度下，優(yōu)選室溫下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約15小時(shí)。
在方案4的反應(yīng)3中，通過(guò)在堿例如三乙胺和極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷的存在下，使XIX與式R1-CO-Cl的化合物反應(yīng)，而將式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的化合物。該反應(yīng)在大約-20℃至大約40℃之間的溫度下，優(yōu)選大約0℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。
在方案5的反應(yīng)1中，根據(jù)上文在方案1的反應(yīng)1中描述的方法，將式XXVI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXV的化合物。
在方案5的反應(yīng)2中，通過(guò)在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃的存在下，使XXV與Lawesson’s試劑，[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物]反應(yīng)，而將式XXV的酰胺化合物轉(zhuǎn)化為式XXIV的硫代乙酰胺化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約5小時(shí)。
在方案5的反應(yīng)3中，通過(guò)首先使XXIV與碘甲烷反應(yīng)，然后使這樣形成的化合物在甲醇中與氨水反應(yīng)，而將式XXIV的硫代乙酰胺化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIII的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約15小時(shí)。
在方案5的反應(yīng)4中，通過(guò)使XXII與(a)當(dāng)R7是R8S(O)2時(shí)的R8磺酰氯；(b)當(dāng)R7是氰基時(shí)的溴化氰；(c)當(dāng)R7是酰胺并且L是離去基團(tuán)時(shí)的L-N＝C＝O；或者(d)當(dāng)R7是R8C(O)時(shí)的式R8-CO-Cl的?；然衔锓磻?yīng)，而將式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXII的化合物。
在方案5的反應(yīng)5中，根據(jù)上文在方案1的反應(yīng)1中描述的方法，將式XXII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI的化合物。
在方案6的反應(yīng)1中，通過(guò)在水和極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃的混合物存在下，使XXXII與堿例如氫氧化鋰反應(yīng)，而將式XXXII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXXI的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。
在方案6的反應(yīng)2中，通過(guò)在咪唑和極性質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下，使XXXI與叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應(yīng)，而將式XXXI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXX的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約60℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1天至7天，優(yōu)選1天。
在方案6的反應(yīng)3中，通過(guò)在1-羥基苯并三唑水合物，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷的存在下，使XXX與下式的化合物反應(yīng)， 而將式XXX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIX的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約30℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約25小時(shí)。
在方案6的反應(yīng)4中，通過(guò)首先用下式的Dess-Martin高碘烷氧化劑氧化XXIX 接著用三苯基膦，三乙胺，六氯乙烷和極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷處理這樣形成的化合物，而將式XXIX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXVII的噁唑化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約40℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約5小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約15小時(shí)。
在方案6的反應(yīng)5中，通過(guò)用三苯基膦，六氯乙烷，三乙胺和極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷處理XXIX，而將式XXIX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXVIII的噁唑啉化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約40℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約5小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約15小時(shí)。
在方案6的反應(yīng)6中，通過(guò)用叔丁基銨氟化物處理XXVII而將式XXVII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII的化合物。該反應(yīng)在大約0℃至大約40℃之間的溫度下，優(yōu)選大約25℃下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)，優(yōu)選大約2小時(shí)。
在方案6的反應(yīng)7中，根據(jù)上面方案6的反應(yīng)6中描述的方法將式XXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIII的化合物。
除非另有說(shuō)明，上述各反應(yīng)的壓力不是關(guān)鍵的。一般情況下，反應(yīng)在大約1至約3大氣壓的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選在周圍環(huán)境壓力下進(jìn)行(大約1大氣壓)。
性質(zhì)呈堿性的式I的化合物能與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成很多種不同的鹽。盡管這樣的鹽一定是對(duì)動(dòng)物施用的藥學(xué)可接受的，但是經(jīng)常期望實(shí)際上首先從反應(yīng)混合物中分離出作為藥學(xué)不可接受的鹽的式I的化合物，然后通過(guò)用堿性試劑處理而簡(jiǎn)單地將后者轉(zhuǎn)化為自由堿化合物，并且接著將該自由堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受酸加成鹽。通過(guò)在含水溶液介質(zhì)中或者合適的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中用基本上當(dāng)量量的選擇的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理堿物質(zhì)，容易制備本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽。小心蒸發(fā)溶劑，得到期望的固體鹽。
用來(lái)制備本發(fā)明的堿化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽的酸是生成無(wú)毒性酸加成鹽的那些，所述鹽是含有藥學(xué)可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，和pamoate，[即，1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
性質(zhì)呈酸性的式I的那些化合物能與各種藥學(xué)可接受陽(yáng)離子形成堿鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或者堿土金屬鹽，并且特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都是通過(guò)常規(guī)方法制備的。用作制備本發(fā)明藥學(xué)可接受堿鹽的試劑的化學(xué)堿是與這里描述的式I的酸性化合物形成無(wú)毒堿鹽的那些。這些無(wú)毒堿鹽包括從這樣的藥學(xué)可接受陽(yáng)離子例如例如鉀，鈉，鈣和鎂等衍生的那些鹽。通過(guò)用含有期望的藥學(xué)可接受陽(yáng)離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將得到的溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)，能夠容易地制備這些鹽。
或者，通過(guò)將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與期望的堿金屬醇鹽一起混合，然后以和上面相同的方式將得到的溶液蒸發(fā)至干，也可以制備這些鹽。在各種情況下，為了保證反應(yīng)完全和最大產(chǎn)率，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量量的試劑。
式I的化合物和它們的藥學(xué)可接受鹽(下文也總稱為″活性化合物″)是CCR1受體的強(qiáng)拮抗劑。所述活性化合物用于治療或預(yù)防自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病(近期發(fā)生的)，腸炎，眼神經(jīng)炎，牛皮癬，多發(fā)性硬化，風(fēng)濕病多肌痛，眼色素層炎，和結(jié)節(jié)性脈管炎)，急性和慢性炎癥疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎，成年人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒呼吸困難綜合癥，局部缺血再灌注損傷，和腎小球性腎炎)，變應(yīng)性癥狀(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)，與炎癥相關(guān)的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性熱病性多神經(jīng)炎)，慢性支氣管炎，異體移植，移植組織排異，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，HIV感染(輔助受體使用情況)，和肉芽腫疾病(包括肉狀瘤，麻風(fēng)和肺結(jié)核)。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的活性。Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editors當(dāng)代免疫學(xué)方法(Current Protocols In Immunology)，6.12.1-6.12.3.(John Wileyand Sons，NY，1991)中可以找到測(cè)定CCR1誘導(dǎo)的遷移的認(rèn)識(shí)到的方法的例子。下面詳細(xì)描述怎樣測(cè)定抑制遷移的化合物的活性的一個(gè)具體的例子。
趨化性測(cè)試使用標(biāo)準(zhǔn)的帶有5微米聚碳酸酯濾器的48或96孔Boyden Chambers可以評(píng)價(jià)化合物抑制各種趨化因子的趨化性的能力?？梢栽谘a(bǔ)加有1mg/ml牛血清白蛋白的標(biāo)準(zhǔn)RPMI(BioWhitikkerInc.)組織培養(yǎng)基中制備所有的試劑和細(xì)胞。簡(jiǎn)要地說(shuō)，將MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box275，Rocky Hill NJ)或者其它試驗(yàn)激動(dòng)劑放置到Boyden室的下室中。然后應(yīng)用聚碳酸酯濾器并且固定上室。選擇的激動(dòng)劑的量是確定在該系統(tǒng)中給出最大量趨化性的量(例如對(duì)于MIP-1α，1nM應(yīng)該是合適的)。
然后一式三份向上室加入通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離的THP-1細(xì)胞(ATCCTIB-202)，初生人單核細(xì)胞，或者初生淋巴細(xì)胞和各種濃度的試驗(yàn)化合物。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)技術(shù)可以制備化合物稀釋物并且在加給小室之前與細(xì)胞混合。
在37攝氏度下溫育合適的時(shí)間之后(例如對(duì)于THP-1細(xì)胞是3.5小時(shí)，對(duì)于初生單核細(xì)胞是90分鐘)，取出小室，抽吸上室中的細(xì)胞，擦拭濾器的上部分，并且根據(jù)下面的方法可以測(cè)定細(xì)胞遷移的數(shù)目。
對(duì)于THP-1細(xì)胞，將小室(Neuroprobe生產(chǎn)的96孔產(chǎn)品)離心從下室推出細(xì)胞，并且通過(guò)通過(guò)染料熒光素二乙酸酯的顏色變化對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線定量測(cè)定細(xì)胞數(shù)。
對(duì)于產(chǎn)生人單核細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞，可以用DifQuiK染料(AmericanScientific Products)對(duì)過(guò)濾器染色，并且用顯微鏡測(cè)定細(xì)胞遷移數(shù)目。
化合物存在下的細(xì)胞遷移數(shù)目除以對(duì)照孔(沒(méi)有化合物)中細(xì)胞遷移數(shù)目。所得的商是化合物的抑制百分率％，然后使用標(biāo)準(zhǔn)作圖技術(shù)針對(duì)使用的化合物的濃度作圖。然后利用對(duì)試驗(yàn)的所有的濃度的線性擬合分析確定50％抑制點(diǎn)。對(duì)于所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性擬合必須使相關(guān)系數(shù)(R平方)＞90％才被認(rèn)為是有效測(cè)試。
在該項(xiàng)趨化性測(cè)試中試驗(yàn)的本發(fā)明的所有的化合物具有小于25μM的IC50。
使用一種或多種藥學(xué)可接受載體以常規(guī)方式可以配制本發(fā)明的組合物。因此本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于口服、口腔給藥、鼻內(nèi)給藥、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)給藥形式或者直腸給藥形式或者適合通過(guò)吸入或吹入的給藥形式。本發(fā)明的活性化合物也可以配制為持續(xù)釋放形式。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以是例如通過(guò)常規(guī)方法使用藥學(xué)可接受賦形劑制備的片劑或者膠囊形式，所述藥學(xué)可接受賦形劑是例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或者磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉或者硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或者淀粉羥乙酸鈉)；或者濕潤(rùn)劑(例如月桂基硫酸鈉)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知的方法對(duì)片劑包衣?？诜o藥的液體制劑可以是例如溶液，糖漿或懸浮液形式，或者它們可以以作為使用之前用水或者其它合適的賦形劑勾兌的干燥產(chǎn)物而存在。這樣的液體制劑可以用藥學(xué)可接受添加劑通過(guò)常規(guī)方法制備，所述添加劑是例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿劑，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非含水賦形劑(例如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。
對(duì)于口腔給藥，組合物可以是常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
可以將本發(fā)明的活性化合物配制成用于通過(guò)注射的腸胃外給藥，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)技術(shù)或輸液。用于注射的制劑可以以單位劑量形式存在，例如在安瓿中或者多劑量容器中，其中加入防腐劑。所述組合物可以采取在油狀或含水賦形劑中的懸浮液、溶液或乳狀液這樣的形式，并且可以含有配制試劑例如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允鞘褂弥坝煤线m的賦形劑例如無(wú)菌的沒(méi)有熱原的水重新勾兌的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸用組合物，例如栓劑或者停留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可脂或者其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或者通過(guò)吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物適宜以由患者壓縮或抽吸從泵噴霧容器中噴出的溶液或懸浮液的形式或者以來(lái)自加壓容器或者噴霧器的氣溶膠噴霧劑形式來(lái)輸送，使用合適的拋射劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或者其它合適的氣體。在加壓噴霧劑形式下，通過(guò)提供輸送計(jì)量量的閥門可以確定劑量單位。加壓容器或者噴霧器可以含有活性化合物溶液或懸浮液。吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(例如用明膠制成)可以配制成含有本發(fā)明的化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
對(duì)于平均成年人而言，提出的用于治療上面指出的癥狀(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)口服、腸胃外或口腔給藥本發(fā)明活性化合物的劑量是每單位劑量0.1-1000毫克活性成份，其可以例如每天給藥1-4次。
用于平均成年人治療上面指出的癥狀(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的噴霧制劑優(yōu)選這樣安排，使得每一計(jì)量劑量或者一次噴出的氣溶膠含有20微克至1000微克的本發(fā)明的化合物。氣溶膠的總的日劑量在0.1mg-1000mg范圍內(nèi)。給藥可以是一天幾次，例如2、3、4或8次，每次給藥例如1，2或3劑量。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法配制用于持續(xù)給藥的活性物質(zhì)。在美國(guó)專利3,538,214，4,060,598，4,173,626，3,119,742，和3,492,397中可以找到這樣的制劑的例子。
本發(fā)明的化合物也可以與使用其它治療物質(zhì)的治療結(jié)合使用，所述其它治療物質(zhì)的治療是例如T-細(xì)胞免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素A和FK-506，少量類固醇物質(zhì)(steroid sparing agent)，例如Cellcept，或者使用常規(guī)的抗炎藥(例如環(huán)加氧酶/脂氧化酶抑制劑)例如替尼達(dá)普，阿司匹林，撲熱息痛，萘普生和吡羅昔康。
下面的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備。熔點(diǎn)沒(méi)有校正。NMR數(shù)據(jù)以每百萬(wàn)的份數(shù)表示(δ)并且參考來(lái)自樣品溶劑(除非另有說(shuō)明，是氘化氯仿)的氘固定信號(hào)(lock signal)。使用的商售試劑沒(méi)有進(jìn)一步純化。THF指四氫呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色譜法指使用32-63mm硅膠并且在氮?dú)鈮合?閃式層析法)實(shí)施的柱色譜法。在HewlettPackard 5989上利用化學(xué)電離作用(銨)，或者在Fisons(或Micro Mass)大氣壓化學(xué)電離(APCI)平臺(tái)上使用含有0.1％甲酸的乙腈/水的50/50混合物作為離子化試劑，記錄低分辨率質(zhì)譜(LRMS)。室溫或周圍溫度指定為20-25℃。為了方便和使產(chǎn)率最大，所有的不含水的反應(yīng)都在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。減壓濃縮指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。用來(lái)自Beilstein Informationssysteme GmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-批處理版本對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行命名。
實(shí)施例1喹喔啉-2-甲酸(carboxylic acid)[1-(3-氟-芐基)-2，7-二羥基-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺向三氟乙酸3-(5-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-2-氧代-四氫呋喃-3-基)-1，1-二甲基-丙酯(212mg，0.378mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氨基乙醛二甲縮醛(0.375mL，3.44mM)并且攪拌14天。將反應(yīng)濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色層分離法純化，得到標(biāo)題化合物(197mg，91％)。
乙酸3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲?；?-1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羥基-6-甲基-庚酯向喹喔啉-2-羧酸[4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-氟-芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(192mg，0.336mmol)的吡啶(0.6mL)溶液加入二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.082mmol)和乙酸酐(0.093mL，0.984mmol)。將得到的溶液攪拌3小時(shí)之后用二氯甲烷稀釋并且用1M鹽酸洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)(198mg，96％)。
乙酸1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羥基-3-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-庚酯向乙酸3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲?；?-1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羥基-6-甲基-庚酯(150mg，0.245mmol)的乙酸(2mL)溶液加入乙酸銨(1.5g，19.5mmol)。將得到的混合物加熱至115℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯稀釋。然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液中和。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(22.5mg，17％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-(3-氟-芐基)-2，7-二羥基-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺向乙酸1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羥基-3-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-庚酯(32mg，0.058mmol)的甲醇(1mL)溶液加入碳酸鉀(100mg，0.724mmol)。將得到的溶液攪拌2小時(shí)之后濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷和水的混合物中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(32mg，＞100％)。
用類似于實(shí)施例1中描述的方法制備實(shí)施例2-15的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-辛基]-酰胺乙酸3-氨基甲?；?6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯向喹喔啉-2-羧酸(1-芐基-4-氨基甲?；?7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺(1.01g，2.14mmol)的吡啶(4mL)溶液加入二甲基氨基吡啶(DMAP)(65mg，0.533mmol)和乙酸酐(0.400mL，4.23mmol)。將得到的溶液攪拌2小時(shí)之后用二氯甲烷稀釋并且用1M鹽酸洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)(1.16g，＞100％)。
乙酸3-(二甲基氨基亞甲基-氨基甲?；?-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯將乙酸3-氨基甲?；?6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯(522mg，1.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(2mL)溶液加熱至50℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫并且用二氯甲烷和水稀釋。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)(580mg，100％)。
乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-庚酯向乙酸3-(二甲基氨基亞乙基-氨基甲?；?-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯(580mg，1.03mmol)的乙酸(2.5mL)溶液加入肼(35wt.％水溶液，0.040mL)。將得到的溶液加熱至50℃反應(yīng)4小時(shí)，冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)(580mg，＞100％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-辛基]-酰胺向乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-庚酯(575mg，1.08mmol)的甲醇(10mL)溶液加入碳酸鉀(276mg，2.00mmol)，攪拌5小時(shí)，并且濃縮。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯和水。然后有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(459mg，87％)。
用類似于實(shí)施例16中描述的方法制備實(shí)施例17-18的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-羧酸[1-芐基-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺-10℃下向乙二胺(0.040mL，0.598mmol)的甲苯(2mL)溶液加入三甲基鋁(2.0M己烷中，0.300mL，0.600mmol)并且攪拌15分鐘。然后加入喹喔啉-2-甲酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代四氫-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(250mg，0.556mmol)的甲苯(3mL)溶液，并且將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝睾蠹訜嶂粱亓鞣磻?yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且小心地用水(1mL)終止反應(yīng)。用二氯甲烷和甲醇稀釋該溶液后過(guò)濾，用甲醇洗滌濾液。濃縮有機(jī)物，并且通過(guò)在硅膠上進(jìn)行色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(74mg，17％)。
用類似于實(shí)施例19中描述的方法制備實(shí)施例20-21的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22喹喔啉-2-甲酸[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸(1-芐基-7-氟-4-肼基羰基-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸(1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(220mg，0.489mmol)的甲醇(5mL)溶液加入過(guò)量肼(0.500mL)并且攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮，得到標(biāo)題化合物(222mg，94％)。
喹喔啉-2-甲酸[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸(1-芐基-7-氟-4-肼基羰基-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(110mg，0.228mmol)的二噁烷(0.5mL)和水(0.5mL)的溶液加入溴化氰(31mg，0.296mmol)和碳酸氫鉀(31mg，0.310mmol)。將反應(yīng)物加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)后冷卻到室溫。通過(guò)加入苯(5mL)去除二噁烷/水并且濃縮(2x)。將殘留固體溶解于乙酸乙酯和水。分離各層并且用乙酸乙酯萃取含水層。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥并且濃縮。用乙酸乙酯，己烷和甲醇將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(64mg，55％)。
用類似于實(shí)施例22中描述的方法制備實(shí)施例23-33的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-辛基]-酰胺0℃下向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-4-肼基羰基-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(62mg，0.129mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液加入三乙胺(0.018，0.129mmol)，加入羰基二咪唑(23mg，0.142mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⑶以谟靡宜嵋阴?10mL)和己烷(2mL)稀釋之前共攪拌20小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，和飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(54mg，82％)。
用類似于實(shí)施例34中描述的方法制備實(shí)施例35-36的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例37喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺2-(3-氟-3-甲基-丁基)-4-羥基-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己酸向喹喔啉-2-甲酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(4g，8.90mmol)的四氫呋喃溶液加入氫氧化鋰(1M水溶液，28mL)并且攪拌2小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)液，并且從苯中濃縮(2x)，得到標(biāo)題化合物(4.2g，100％)。
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3-氟-3-甲基-丁基)-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己酸向2-(3-氟-3-甲基-丁基)-4-羥基-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-已酸(1.63g，3.49mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.2g，20.9mmol)和咪唑(2.9g，41.9mmol)。將反應(yīng)物攪拌4天之后用甲醇終止反應(yīng)，并且再攪拌0.5小時(shí)。用乙醚和水稀釋該溶液。有機(jī)層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(784mg，39％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-4-(2-羥基-乙基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺向4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3-氟-3-甲基-丁基)-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己酸(515mg，0.885mmol)的二氯甲烷溶液加入乙醇胺(0.080mL，1.33mmol)，1-羥基苯并三唑(215mg，1.59mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(288mg，1.50mmol)和三乙胺(0.247mL，1.77mmol)。將得到的溶液攪拌17小時(shí)之后，用乙酸乙酯稀釋，并且用水洗滌之后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并且濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(343mg，62％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-7-氟-7-甲基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-4-(2-羥基-乙基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺(100mg，0.160mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入三苯基膦(63mg，0.240mmol)，六氯乙烷(57mg，0.240mmol)，和三乙胺(0.045mL，0.320mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)之后直接在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(72.5mg，75％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-7-氟-7-甲基-辛基]-酰胺(41mg，0.068mmol)的四氫呋喃(0.70mL)溶液加入三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物(56mg，0.203mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)之后用甲醇終止反應(yīng)，并且濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(27.8mg，84％)。
用類似于實(shí)施例37中描述的方法制備實(shí)施例38-49的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例50喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-(2-氧代-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-4-(2-羥基-乙基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺(250mg，0.400mmol)的二氯甲烷溶液加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮[Dess-Martin高碘烷](340mg，0.800mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)之后用乙醚稀釋并且用飽和的硫代硫酸鈉碳酸氫鈉的1∶1混合物終止。分離各層并且用乙酸乙酯萃取含水層。合并的有機(jī)物用飽和的硫代硫酸鈉碳酸氫鈉的1∶1混合物、水、和飽和氯化鈉洗滌。然后有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(233mg，94％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-(2-氧代-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺(230mg，0.369mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液加入三苯基膦(145mg，0.554mmol)，六氯乙烷(131mg，0.554mmol)和三乙胺(0.103mL，0.739mmol)。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)之后濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(137mg，62％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺(133mg，0.220mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液加入三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物(180mg，0.660mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)之后用甲醇終止并且濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物(73mg，68％)。
用類似于實(shí)施例50中描述的方法制備實(shí)施例51-61的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例62喹喔啉-2-甲酸[4-苯磺?；?1-芐基-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(4-苯磺酰基-1-芐基-2-羥基-7-甲基-辛基)-氨基甲酸芐酯向冷卻到-78℃的3.0當(dāng)量的(4-甲基-戊烷-1-磺酰基)-苯(事先根據(jù)Gaoni，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1982，47，2564制備)的四氫呋喃溶液加入3.0當(dāng)量的正丁基鋰并且攪拌30分鐘。然后滴加一當(dāng)量的(1-環(huán)氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸芐酯(事先根據(jù)Kaldor，等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1997，p.3979制備)的THF溶液，并且將反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)并且溫?zé)嶂潦覝?。?biāo)準(zhǔn)水后處理并且萃取之后濃縮，并且用硅膠色譜法獲得標(biāo)題化合物。
2-氨基-5-苯磺?；?8-甲基-1-苯基-壬-3-醇向(4-苯磺?；?1-芐基-2-羥基-7-甲基-辛基)-氨基甲酸芐酯的乙醇溶液加入10摩爾％氫氧化鈀/炭。然后混合物在50psi氫氣下在Parr振蕩器上搖動(dòng)大約18h。過(guò)濾出催化劑并且將溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物。
喹喔啉-2-羧酸[4-苯磺?；?1-芐基-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向1當(dāng)量2-氨基-5-苯磺?；?8-甲基-1-苯基-壬-3-醇的二氯甲烷溶液加入1.05當(dāng)量各2-喹喔啉甲酸，N-甲基嗎啉，和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸鹽。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)水后處理并且萃取之后濃縮，并且用硅膠色譜法獲得標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例62中描述的方法制備實(shí)施例63-72的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例73喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫代氨基甲酰基-辛基]-酰胺乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-硫代氨基甲?；?庚酯向冷卻到0℃的1.0當(dāng)量的乙酸3-氨基甲酰基-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯的四氫呋喃溶液滴加入0.5當(dāng)量的Lawesson’s試劑。使黃色懸浮液溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢璐蠹s5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后通過(guò)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫代氨基甲?；?辛基]-酰胺向1.0當(dāng)量的乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-硫代氨基甲?；?庚酯的甲醇溶液加入2.0當(dāng)量的碳酸鉀，攪拌大約5小時(shí)并且濃縮。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯和水。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例73中描述的方法制備實(shí)施例74-76的標(biāo)題化合物。 實(shí)施例77喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺乙酸3-carbamimidoyl-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯向乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-硫代氨基甲?；?庚酯的丙酮溶液加入過(guò)量碘甲烷。然后將反應(yīng)物回流大約2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于飽和氨的甲醇溶液中并且攪拌大約15小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至干，然后通過(guò)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向1.0當(dāng)量的乙酸3-carbamimidoyl-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯的甲醇溶液加入2.0當(dāng)量的碳酸鉀，攪拌大約5小時(shí)并且濃縮。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯和水。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例77中描述的方法制備實(shí)施例78-80的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例81喹喔啉-2-甲酸[4-(乙?；鶃啺被?氨基-甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[4-(乙?；鶃啺被?氨基-甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向1.0當(dāng)量的喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0當(dāng)量的三乙胺之后加入1.0當(dāng)量的乙酰氯。反應(yīng)物在室溫下攪拌大約5小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)水后處理并且萃取之后濃縮，并且硅膠色譜法獲得標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例81中描述的方法制備實(shí)施例82-86的標(biāo)題化合物。 實(shí)施例87喹喔啉-2-甲酸[4-(氨基-甲磺?；鶃啺被?甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[4-(氨基-甲磺?；鶃啺被?甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向1.0當(dāng)量的喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0當(dāng)量的三乙胺之后加入1.0當(dāng)量的甲磺酰氯。反應(yīng)物在室溫下攪拌大約5小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)水后處理并且萃取之后濃縮，并且硅膠色譜法獲得標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例87中描述的方法制備實(shí)施例88-94的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例95喹喔啉-2-甲酸[4-(氰基亞氨基-氨基-甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[4-(氰基亞氨基-氨基-甲基)-1-芐基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺向1.0當(dāng)量的喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0當(dāng)量的溴化氰。反應(yīng)物在室溫下攪拌大約15小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)水后處理并且萃取之后濃縮，并且硅膠色譜法獲得標(biāo)題化合物。
用類似于實(shí)施例95中描述的方法制備實(shí)施例96-98的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 或者其藥學(xué)可接受鹽；其中R1是任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的(C2-C9)雜芳基氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或者(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)；其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或者(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基團(tuán)的各苯基，萘基，(C3-C10)環(huán)烷基或者(C2-C9)雜芳基部分可以任選地被選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，芐氧基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R3氫原子，氘原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或者芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整數(shù)；其中所述R3(C1-C10)烷基可以任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-1，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；并且其中所述(C1-C10)烷基中任何碳-碳單鍵都可以任選地被碳-碳雙鍵置換；其中所述R3(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C3-C10)環(huán)烷基部分可以任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)至三個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以含有獨(dú)立地選自氮原子，硫原子，氧原子，＞S(＝O)，＞SO2或者＞NR6的一至三個(gè)雜原子，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以任選地在能形成另外的鍵的任何成環(huán)碳原子上被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以含有一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自氮原子，硫原子或氧原子的雜原子，其中所述(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以任選地在能形成另外的鍵的任何成環(huán)碳原子上被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和其中所述R3芳基-(CH2)n-基團(tuán)的所述芳基部分是任選被取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任選地被獨(dú)立地選自下面的一個(gè)至三個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；或者R3和與其連接的碳原子形成五至七元碳環(huán)，其中所述五元碳環(huán)的任何碳原子可以任選地被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述五至七元碳環(huán)的碳-碳鍵之一可以任選地與任選被取代的苯基環(huán)稠合，其中所述取代基可以獨(dú)立地選自氫原子，氘原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選一至三個(gè)氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和R4是(C2-C9)雜芳基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，R5R6N-磺?；蛘呦率降幕鶊F(tuán) 其中R5是氫原子，氘原子，(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整數(shù)；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-的所述(C2-C9)雜環(huán)烷基，(C2-C9)雜芳基，苯基和萘基可以任選地在能支持另外一個(gè)鍵的任何成環(huán)碳原子上被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基中的任何成環(huán)原子可以任選地被選自下面的一個(gè)取代基取代氫原子，鹵原子，CN，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R6是氫原子，氘原子，(C1-C6)烷基或者氨基；X是NR7或者S其中R7和上文R4的定義一樣；并且前提是當(dāng)R4是五元雜環(huán)時(shí)，R2或者R3之一一定被除下面基團(tuán)之外的一個(gè)官能團(tuán)取代(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，苯并呋喃基，吲哚基，氮雜環(huán)烷基，氮雜雙環(huán)烷基或者苯并哌啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I的化合物具有下式精確的立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 其中R1，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，異喹啉基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基或者喹啉基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，異喹啉基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基或者喹啉基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被取代的吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，異喹啉-1-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選被取代的吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，異喹啉-1-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被取代的喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選被取代的喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
13.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
16.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2是任選被取代的芐基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
18.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
19.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3是任選被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
20.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3是任選被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選被取代的正丁基，叔丁基，異丁基，正戊基，2-甲基-戊基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選被取代的正丁基，叔丁基，異丁基，正戊基，2-甲基-戊基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
23.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3是任選被取代的正丁基，叔丁基，異丁基，正戊基，2-甲基-戊基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
24.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3是任選被取代的正丁基，叔丁基，異丁基，正戊基，2-甲基-戊基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，異丁基，或者1-羥基-環(huán)己基。
28.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，異丁基，或者1-羥基-環(huán)己基。
29.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，異丁基，或者1-羥基-環(huán)己基。
30.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，異丁基，或者1-羥基-環(huán)己基。
31.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，異丁基，或者1-羥基-環(huán)己基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，-7-氟-芐基]-2(S)-羥基-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；和喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺。
33.一種用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物自身免疫疾病、急性和慢性炎癥疾病、變應(yīng)性癥狀、與炎癥相關(guān)的感染、病毒、慢性支氣管炎、異體移植、移植組織排異、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫疾病的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
34.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病或癥狀可以通過(guò)抑制與受體CCR1結(jié)合的MIP-1α而治療或預(yù)防，其含有有效治療或預(yù)防這些疾病和癥狀量的權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。
35.一種治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物自身免疫疾病，急性和慢性炎癥疾病、變應(yīng)性癥狀、與炎癥相關(guān)的感染、病毒、慢性支氣管炎、異體移植、移植組織排異、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫疾病的疾病或癥狀的方法，包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀量的權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
36.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或癥狀的方法，所述疾病或癥狀可以通過(guò)拮抗哺乳動(dòng)物CCR1受體而治療或預(yù)防，包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效治療或預(yù)防這些疾病或癥狀量的權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
37.一種用于治療或預(yù)防選自哺乳動(dòng)物自身免疫疾病、急性和慢性炎癥疾病、變應(yīng)性癥狀、與炎癥相關(guān)的感染、病毒，慢性支氣管炎、異體移植、移植組織排異、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫疾病的疾病或癥狀的藥物組合物，其含有CCR1受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
38.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病或癥狀可以通過(guò)拮抗CCR1受體而治療或預(yù)防，其含有CCR1受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療炎癥和其它免疫疾病的式(I)的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽；其中R
文檔編號(hào)C07D215/54GK1398265SQ01804508
公開(kāi)日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2001年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月4日
發(fā)明者M·F·布朗, C·S·博斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司