專利名稱：4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氫異喹啉－2－基)－5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療的新型鹽。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽、其制備方法、其用途和含有它的組合物。本發(fā)明還涉及其游離堿的新型非水化多晶形物。
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉具有下列通式 且該化合物用于治療良性前列腺增生公開(kāi)在WO 98/30560(參見(jiàn)實(shí)施例19)。本申請(qǐng)一般性涉及藥物上可接受的鹽且提及的有鹽酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽。
令人遺憾的是，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉表現(xiàn)出一些不利的物理特性。目前已知它以許多不同晶形出現(xiàn)。在某些情況中，其水溶性相當(dāng)?shù)颓译y以以相同形式重復(fù)制備，有時(shí)得到水合形式。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其某些形式的游離堿具有相當(dāng)高的吸濕性。這些特性對(duì)開(kāi)發(fā)藥物而言是不利的，原因特別是必須重復(fù)生產(chǎn)一致等級(jí)的材料以便滿足調(diào)節(jié)需求。
目前提供了具有下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的甲磺酸鹽
該物質(zhì)具有許多超過(guò)其游離堿的預(yù)想不到的優(yōu)點(diǎn)且已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)它具有獨(dú)特的組合特性，這種獨(dú)特的組合特性使得該物質(zhì)對(duì)于開(kāi)發(fā)藥物物質(zhì)而言是理想的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解″甲磺酸鹽″的另一種表示術(shù)語(yǔ)。
甲磺酸鹽具有高熔點(diǎn)且是不會(huì)表現(xiàn)出任何水合形式或溶劑化形式的結(jié)晶固體。它是同形的，即它以單一多晶形物的形式存在并在廣泛條件內(nèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性、例如高亮強(qiáng)度。它具有可接受的溶解度和溶解特性且可以以經(jīng)濟(jì)方式制備并加工成合適的固體藥物劑型。在寬范圍的相對(duì)濕度內(nèi)其吸濕性基本上低于游離堿(作為其198℃熔點(diǎn)的多晶形物測(cè)試)。甲磺酸鹽是單形的且不會(huì)形成水合物；這兩個(gè)特征均特別代表了甲磺酸鹽的有利特性。
下面的表1-3表示4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽及某些游離堿晶形的物理特性。表1甲磺酸鹽的物理特性
表2甲磺酸鹽及游離堿形式的溶解性(微克/ml)
表3甲磺酸鹽及游離堿晶形的吸溫性
本發(fā)明還包括4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(游離堿)的基本上純的無(wú)水晶形。將這些無(wú)水多晶形物命名為下面表4中的晶形A、晶形B、晶形C和晶形E。用于比較出現(xiàn)的晶形D是水合形式且作為二水合物存在。
上文所用的術(shù)語(yǔ)″基本上純的’指的是含有90％以上單一多晶形物、優(yōu)選99％以上的單一多晶形物的相關(guān)無(wú)水晶形的樣品。表4游離堿的多晶形物
在脫水時(shí)，水合形式(晶形D)變成非晶形。
本發(fā)明的無(wú)水多晶形物的吸濕性也顯著低于水合游離堿形式的吸濕性。在它們中，晶形B和E因其高熔點(diǎn)和低吸濕性而成為優(yōu)選的。最優(yōu)選晶形E。
目前認(rèn)為最初在WO 98/30560(參見(jiàn)實(shí)施例19)步驟后產(chǎn)生的固體形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉可能是按1∶1比例的晶形B與E的混合物(在220℃和227℃下表現(xiàn)出急劇吸熱的差示掃描量熱實(shí)驗(yàn))。在生成純形式的最穩(wěn)定晶形E后，能夠在重復(fù)上述制備4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉時(shí)主要產(chǎn)生這種晶形。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的放射性標(biāo)記的衍生物、其它同位素形式和互變體。
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游離堿多晶形物中之一或作為其甲磺酸鹽在動(dòng)物體內(nèi)具有藥理活性?？梢詫⑺糜谥委熢S多疾病，包括高血壓、心肌梗塞、男性勃起功能障礙、高血脂癥、心律失常和良性前列腺增生。最關(guān)注最后這種疾病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種良性前列腺增生的治療方法，該方法包括對(duì)患有這類(lèi)病癥的患者給予治療有效量的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作為藥物的用途和在治療良性前列腺增生中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在制備用于治療良性前列腺增生的藥劑中的用途。
可以單獨(dú)給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，不過(guò)，一般將其與根據(jù)所用的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的合適藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物形式給予。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包括無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉與藥物上可接受佐劑、稀釋劑或載體混合物的藥物制劑。該制劑優(yōu)選含有低于50％(重量)的無(wú)水游離堿或作為甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
例如，可以以用于即刻釋放、緩釋或控釋?xiě)?yīng)用的片劑、膠囊、陰道栓劑、酏劑、溶液或混懸劑的形式通過(guò)口服、口含或舌下方式給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，所述的劑型可以含有調(diào)味劑或著色劑。特別關(guān)注口服給藥。還可以通過(guò)海綿竇內(nèi)(intracavernosal)注射給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
這類(lèi)片劑可以含有諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二氫鈣和甘氨酸這樣的賦形劑；諸如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽這樣的崩解劑；以及諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和金合歡膠這樣的成粒粘合劑。另外，可以包括諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石這樣的潤(rùn)滑劑。
還可以將相似類(lèi)型的固體組合物用作膠囊的填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇類(lèi)。就含水混懸劑和/或酏劑而言，可以將無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、與潤(rùn)滑劑和/或懸浮劑和與稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其組合混合。
可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下這樣的非腸道方式或可以通過(guò)輸注技術(shù)給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。最好使用可以含有例如足量鹽或葡萄糖這樣的其它物質(zhì)的無(wú)菌水溶液形式以使該溶液與血液等滲。如果必要，應(yīng)適當(dāng)將該水溶液緩沖(優(yōu)選緩沖至pH為3-9)。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)方便地完成在無(wú)菌條件下制備適宜的非腸道制劑。
為了對(duì)人體患者口服和非腸道給藥，無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的每日劑量水平通常約為0.01-10mg/kg(分單次或分幾次劑量)且優(yōu)選約0.01-0.5mg/kg，每天給予1-4次。
因此，如果合適，無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的片劑或膠囊可以含有約0.1mg-500mg用于單次或按時(shí)分兩次或多次給藥的活性化合物。臨床醫(yī)師在任何情況下會(huì)確定最適合于個(gè)體患者的實(shí)際劑量且該劑量隨特定患者的年齡、體重和反應(yīng)的不同而改變。上述劑量是平均情況的典型實(shí)例。當(dāng)然，可以存在個(gè)體差異的情況，其中較高或較低劑量范圍均是有價(jià)值的且這類(lèi)劑量范圍屬于本發(fā)明的范圍。
還可以通過(guò)鼻內(nèi)或通過(guò)吸入方式給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉且便利的是以干粉吸入器或來(lái)自使用適宜拋射劑的加壓容器、泵、噴霧器或噴灑器的氣霧劑劑型輸送它們，其中所述的拋射劑例如有二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氫氟烷，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])；二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣霧劑而言，可以通過(guò)安裝閥門(mén)以輸送計(jì)量的量來(lái)測(cè)定劑量單位。加壓的容器、泵；噴霧器或噴灑器可以含有例如將乙醇和拋射劑的混合物用作溶劑的活性化合物的溶液或混懸液，其中所述的混合物中還可以含有例如失水山梨糖醇三油酸酯這樣的潤(rùn)滑劑。可以配制成含有無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉和諸如乳糖或淀粉這樣適宜粉末基質(zhì)的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)。
優(yōu)選安排氣霧劑或干粉制劑，使得各計(jì)量的劑量或″每一噴″含有20ug-4mg的輸送給患者的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。使用氣霧劑的總每日劑量在20μg-20mg的范圍，可以在全天分單次劑量或更通常的情況是分幾次劑量給藥。
另一方面，可以以栓劑或陰道栓的形式給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或可以以洗劑、溶液、霜?jiǎng)④浉嗷蛉龇鄣男问骄植渴┯盟鼈?。例如，還可以使用皮膚貼劑經(jīng)皮給予無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。特別為了治療眼睛，還可以通過(guò)眼部途徑給予這些化合物。
為了眼科應(yīng)用，可以將上述化合物配制成等滲、pH調(diào)節(jié)、無(wú)菌鹽水形式的微粉化混懸劑或優(yōu)選配制成等滲、pH調(diào)節(jié)、無(wú)菌鹽水形式的溶液，這些劑型中可以混有諸如苯扎氯銨這樣的防腐劑。另一方面，可以將這些化合物配制成諸如凡士林這樣的軟膏劑。
為了局部施用于皮膚，可以將無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉配制成含有懸浮于或溶于與例如一種或多種下列物質(zhì)混合物中的活性化合物的適宜軟膏劑礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蠟和水。另一方面，可以將上述化合物配制成含有懸浮于或溶于例如一種或多種下列物質(zhì)混合物中的適宜洗劑或霜?jiǎng)┑V物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯-60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了如上所述的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽的制備方法，該方法包括下列步驟向下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于適宜溶劑所得到的混懸液或溶液中加入甲磺酸并收集沉淀的固體 本方法的優(yōu)選特征包括(a)在高于室溫的溫度下維持4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的溶液，此后添加甲磺酸；和(b)所用的溶劑是丁酮與水的混合物，例如丁酮與水混合物的體積比為10∶1。
可以將該方法更具體地定義為包括下列步驟(a)將4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于丁酮/水所得到的混懸液加熱至回流狀態(tài)；(b)添加丁酮/水至獲得一種溶液；(c)冷卻該溶液；(d)添加甲磺酸；和(e)通過(guò)過(guò)濾收集所得的固體。
在上述方法中，優(yōu)選4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作為晶形E存在，不過(guò)，應(yīng)產(chǎn)生某些所需的產(chǎn)物而與起始晶形無(wú)關(guān)。
本發(fā)明的制劑還可以含有人5-α還原酶抑制化合物[參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)WO-A-95/28397]或可以將無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉制成一種作為同時(shí)、分別或依次使用的聯(lián)用制劑的藥包，它還含有人5-α還原酶抑制化合物。
本文涉及的治療包括治愈、緩解和預(yù)防性治療。已經(jīng)將分離的4種游離堿的無(wú)水多晶形物命名為晶形A、B、C和E。這些多晶形物的特征在于粉末X射線衍射(PXRD)以及甲磺酸鹽。
使用安裝有自動(dòng)樣品轉(zhuǎn)換器、θ-θ測(cè)角計(jì)、自動(dòng)光束發(fā)散狹縫、二級(jí)單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器的SIEMENS D5000粉末X射線衍射計(jì)來(lái)測(cè)定粉末X射線衍射圖案。通過(guò)將所述粉末塞入已經(jīng)切成硅片樣品裝置的12mm直徑、0.25mm深的腔來(lái)制備分析用樣品。使各樣品旋轉(zhuǎn)，同時(shí)用在40kV/40mA下工作的X-射線管的銅K-α1X-射線(波長(zhǎng)＝1.5406埃)照射。在2°-55°的2θ范圍內(nèi)使用以設(shè)定為5秒計(jì)數(shù)/0.02°間距的分步掃描模式運(yùn)轉(zhuǎn)的測(cè)角計(jì)進(jìn)行分析。將峰的強(qiáng)度概括在表5中。在表5中，″角度2-θ″指的是晶體的晶面間距且將強(qiáng)度定為最大峰的百分比(I/Ii)。各多晶形物和甲磺酸鹽的特征在于提供了50％以上的峰強(qiáng)度且更優(yōu)選特征在于所述峰具有20％以上的強(qiáng)度。表5晶形A、B、C和E以及甲磺酸鹽的峰列表晶形A
晶形B
晶形C
晶形E
甲磺酸鹽
使用安裝了自動(dòng)樣品轉(zhuǎn)換器的Perkin Elmer DSC-7機(jī)進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。將約2mg的各樣品精確稱入50微升鋁鍋并用帶穿孔的蓋卷縮密封。在40℃-300℃范圍內(nèi)以20℃/分鐘加熱該樣品同時(shí)吹氮?dú)?。將熱效?yīng)概括在表6中并可以將它們用于使所述游離堿和甲磺酸鹽形式特征化。表6晶形A、B、C和E以及甲磺酸鹽的熱效應(yīng)
在環(huán)境條件下水合形式的游離堿(晶形D)的含水率通常大約為9-10％(w/w)。它相當(dāng)于2.5-2.8摩爾的水/摩爾游離堿。發(fā)現(xiàn)90％RH下的含水率為12.8％(w/w)，它相當(dāng)于3.6摩爾的水，發(fā)現(xiàn)它們中僅2摩爾代表結(jié)合水。第1摩爾在5％RH以下?lián)p耗，而第2摩爾在低至1％RH下保留，參見(jiàn)附

圖11?？赡艿那闆r是在低于約18％RH下水合形式的延長(zhǎng)儲(chǔ)存會(huì)導(dǎo)致脫水。此外，除去結(jié)晶水導(dǎo)致晶格消失，產(chǎn)物主要變成非晶形。這一結(jié)果突出了在制備藥物制劑中使用通常的水合形式的潛在問(wèn)題。在作為97/113℃下廣泛雙重吸熱的熱分析時(shí)觀察到了脫水現(xiàn)象(參見(jiàn)附圖8)。
另外通過(guò)下列附圖來(lái)解釋本發(fā)明，其中附圖1表示甲磺酸鹽的PXRD；附圖2表示甲磺酸鹽的DSC差示熱分析圖；附圖3表示所有游離堿晶形A、B、C、D和E的PXRD；附圖4表示晶形A的DSC差示熱分析圖；附圖5表示晶形B的DSC差示熱分析圖；附圖6表示晶形C的DSC差示熱分析圖；附圖7表示晶形E的DSC差示熱分析圖；附圖8表示晶形D的DSC差示熱分析圖；附圖9表示甲磺酸鹽的吸濕性；附圖10表示晶形A、B和E的吸濕性；且附圖11表示晶形D的吸濕性。
通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)解釋本發(fā)明，其中可以使用下列縮寫(xiě)min分鐘NMR核磁共振h 小時(shí)實(shí)施例14-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游離堿多晶形物
(i)晶形A在氮?dú)猸h(huán)境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉[參見(jiàn)WO98/30560，實(shí)施例12(a)，97g，0.31mol]和N-(1，2，3，4-四氫-5-異喹啉基)甲磺酰胺鹽酸鹽[參見(jiàn)WO 98/30560，實(shí)施例19(b)，89g，0.34mol]溶于正丁醇(1.9升)所得到的攪拌混懸液中加入三乙胺(161ml，1.16mol)。將該反應(yīng)體系溫至回流狀態(tài)并在回流狀態(tài)下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、在真空中濃縮并將殘余物在水中攪拌成淤漿(1.5升)且加入碳酸氫鈉(15g)。將所得淤漿攪拌3夜、過(guò)濾、用水(500ml)洗滌固體并在50℃下的真空中干燥過(guò)夜而得到158g物質(zhì)。
將大部分該物質(zhì)(156g)與使用相似方法制備的其它部分的物質(zhì)(139g)合并并將合并的固體溶于甲醇(3升)。將該溶液過(guò)濾、在真空中濃縮并將所得固體在50℃下的真空中干燥過(guò)夜而得到287g的物質(zhì)。
將大部分該物質(zhì)(285g)在丙酮/水(4/1體積比，1.4升)中攪拌成淤漿、過(guò)濾、將固體用丙酮/水4/1(300ml)洗滌并在50℃下的真空中干燥3夜而得到251g的物質(zhì)。
將大部分該物質(zhì)通過(guò)500μM篩過(guò)篩而得到標(biāo)題化合物(242g)。
(ii)晶形B在氮?dú)猸h(huán)境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(166g，0.53mol)和N-(1，2，3，4-四氫-5-異喹啉基)甲磺酰胺鹽酸鹽(152g，0.58mol)溶于正丁醇(2.0升)所得到的攪拌混懸液中加入三乙胺(161ml，1.16mol)且再加入正丁醇(1.3升)。將該反應(yīng)體系溫至回流狀態(tài)并在該溫度下攪拌11小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、在真空中濃縮并將殘余物在水(2.65升)中攪拌成淤漿且加入碳酸氫鈉(28.5g)。將所得淤漿攪拌過(guò)夜、過(guò)濾并用水(500ml)洗滌。將所得的濕固體加入到甲醇(4升)中并將所得混懸液在真空中濃縮至獲得濃稠混懸液為止。再加入甲醇(150ml)并過(guò)濾所得的淤漿且用甲醇(3×50ml)洗滌。將所得固體在41℃下的真空中干燥3夜。然后將干燥的固體在丙酮/水(1/4體積比，1250ml)中攪拌成淤漿、過(guò)濾、用丙酮/水1/4(3×50ml)洗滌固體并在54℃下的真空中干燥2夜而得到標(biāo)題化合物(245g)。(iii)晶形C向4-氨基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(0.1g、批量純度約為90％、晶形D/非晶形混合物、1.7mmol)與己二酸(0.027g，1.8mmol)的混合物中加入丙酮(1.25ml)并將所得混懸液在室溫下攪拌3夜。將所得混懸液過(guò)濾并在48℃下的真空中干燥過(guò)夜而得到定量的標(biāo)題化合物。
(iv)晶形E在氮?dú)猸h(huán)境中向4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(105g，0.33mol)溶于正丁醇(2.11)所得到的攪拌混懸液中加入N-(1，2，3，4-四氫-5-異喹啉基)甲磺酰胺鹽酸鹽(152g，0.37mol)和三乙胺(106ml，0.73mol)。將該反應(yīng)體系溫至回流狀態(tài)并在回流狀態(tài)下攪拌6小時(shí)、冷卻至室溫并在室溫下攪拌過(guò)夜。接著將該反應(yīng)混合物重新加熱至回流狀態(tài)、在回流狀態(tài)下攪拌6小時(shí)并冷卻至室溫且在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將殘余物在水(1.68升)中攪拌成淤漿且加入碳酸氫鈉(17.9g)。將所得淤漿攪拌過(guò)夜、過(guò)濾并將濕固體加入到乙腈(1.16升)中。將所得淤漿加熱至回流，然后使之冷卻至室溫并在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得淤漿過(guò)濾并用乙腈(2×100ml)洗滌。在室溫下將濕固體在丙酮/水(1/4體積比，800ml)攪拌成淤漿過(guò)夜、過(guò)濾、用丙酮/水1/4(2×50ml)洗滌該固體并在45℃的真空中干燥過(guò)夜而得到158g的物質(zhì)。
將獲自上述制備物的大部分物質(zhì)與以類(lèi)似方式制備的其它部分物質(zhì)(596g)合并并懸浮于乙腈(5.28升)中。將該混懸液溫至回流狀態(tài)、在回流狀態(tài)下攪拌90分鐘、冷卻至室溫并在室溫下攪拌過(guò)夜。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集、用乙腈(100ml)洗滌并在50℃的真空中干燥過(guò)夜而得到標(biāo)題化合物(734g)。
實(shí)施例24-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽(i)將下述成鹽方法用于將晶形B的游離堿制成甲磺酸鹽。
在氮?dú)猸h(huán)境中，在20分鐘內(nèi)將晶形B4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(2.0g)溶于丁酮/水(10/1體積比，24ml)所得到的混懸液加熱至回流狀態(tài)。加入丁酮/水10/1至得到溶液為止(再加入3ml，使總?cè)軇w積至27ml)。將該溶液保持冷卻至50℃并在30秒內(nèi)逐滴加入甲磺酸(0.38g，4.0mmol)。用丁酮/水10/1(2×0.25ml)再洗滌容器并將洗滌物加入到反應(yīng)容器中。將所得混懸液保持冷卻至室溫且然后在該溫度下攪拌2小時(shí)。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集、用丙酮(2×2ml)洗滌、保持吸干30分鐘并在54℃的真空中干燥過(guò)夜而得到標(biāo)題化合物(2.2g)、為一種白色固體。
1H-NMR(300 MHz，DMSO)δ2.30(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(2H，m)，3.44(3H，s)，3.93(2H，m)，4.01(3H，s)，4.91(2H，s)，7.15(1H，d)，7.28(2H，m)，7.44(1H，s)，7.57(2H，m)，8.02(1H，m)，8.77(1H，m)，9.19(1H，s).
(ii)將下列制備步驟用于將晶形E的游離堿制成甲磺酸鹽。
將晶形E 4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(1.0g，1.97mmol)溶于丙酮/水(12/7體積比，9.5ml)所得到的混懸液加熱至回流狀態(tài)。一次加入甲磺酸(0.19g，1.99mmol)。用水(1ml)再洗滌容器并將所得溶液保持冷卻至室溫下過(guò)夜。將來(lái)自所得混懸液的固體通過(guò)過(guò)濾收集并在45℃的真空中干燥過(guò)夜而得到標(biāo)題化合物(1.14g)、為一種白色固體。
實(shí)施例3體內(nèi)活性每日以30mg/kg對(duì)雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠口服給予4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽1個(gè)月，以此誘發(fā)與該化合物的藥理活性相關(guān)的改變?nèi)欢瑳](méi)有證據(jù)顯示存在不良作用。
權(quán)利要求
1.下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽
2.如權(quán)利要求1中所述的甲磺酸鹽，其特征在于它在差示掃描量熱法中在約279℃下表現(xiàn)出吸熱效應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的甲磺酸鹽，其特征在于通過(guò)使用波長(zhǎng)為1.5406的銅K-α1X-射線照射獲得的粉末X-射線衍射圖案具有下列主要的峰
4.一種4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的基本上純的無(wú)水游離堿晶形。
5.一種如權(quán)利要求4中所述的游離堿晶形，其特征在于它在差示掃描量熱法中在約198℃下顯示出吸熱效應(yīng)(命名為晶形A)。
6.一種如權(quán)利要求4或權(quán)利要求5中所述的游離堿晶形，其特征在于通過(guò)使用波長(zhǎng)為1.5406的銅K-α1X-射線照射獲得的粉末X-射線衍射圖案具有下列主要的峰
7.一種如權(quán)利要求4中所述的游離堿晶形，其特征在于它在差示掃描量熱法中在約218℃下顯示出吸熱效應(yīng)(命名為晶形B)。
8.一種如權(quán)利要求4或權(quán)利要求7中所述的游離堿晶形，其特征在于通過(guò)使用波長(zhǎng)為1.5406的銅K-α1X-射線照射獲得的粉末X-射線衍射圖案具有下列主要的峰
9.一種如權(quán)利要求4中所述的游離堿晶形，其特征在于它在差示掃描量熱法中在約147℃下顯示出吸熱效應(yīng)(命名為晶形C)。
10.一種如權(quán)利要求4或權(quán)利要求9中所述的游離堿晶形，其特征在于通過(guò)使用波長(zhǎng)為1.5406的銅K-α1X-射線照射獲得的粉末X-射線衍射圖案具有下列主要的峰
11.一種如權(quán)利要求4中所述的游離堿晶形，其特征在于它在約229℃下顯示出吸熱效應(yīng)(命名為晶形E)。
12.一種如權(quán)利要求4或權(quán)利要求11中所述的游離堿晶形，其特征在于通過(guò)使用波長(zhǎng)為1.5406的銅K-α1X-射線照射獲得的粉末X-射線衍射圖案具有下列主要的峰
13.一種藥物制劑，它含有如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)中所定義的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉與藥物上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的混合物。
14.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)中所定義的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉用作藥物。
15.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)中所定義的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在制備用于治療良性前列腺增生的藥劑中的用途。
16.一種治療良性前列腺增生的方法，該方法包括對(duì)患有這類(lèi)病癥的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)中所定義的無(wú)水游離堿或甲磺酸鹽形式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的步驟。
17.一種如權(quán)利要求1中所定義的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽的制備方法，該方法包括下列步驟向下列通式的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于適宜溶劑所得到的混懸液或溶液中加入甲磺酸并收集沉淀的固體
18.一種如權(quán)利要求17中所述的方法，其中將4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的溶液維持在高于室溫的溫度下，此后加入甲磺酸。
19.一種如權(quán)利要求17或權(quán)利要求18中所述的方法，其中所用的溶劑是丁酮與水的混合物。
20.一種如權(quán)利要求17、18和19中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的溶劑是體積比為10∶1的丁酮與水的混合物。
21.一種如權(quán)利要求19或權(quán)利要求20中所述的方法，包括下列步驟(a)將4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉溶于丁酮/水所得到的混懸液加熱至回流狀態(tài)；(b)添加丁酮/水至得到溶液為止；(c)冷卻該溶液；(d)添加甲磺酸；并(e)通過(guò)過(guò)濾收集所得固體。
22.一種如權(quán)利要求17-21中任意一項(xiàng)所述的方法，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉作為如權(quán)利要求11或權(quán)利要求12中所定義的晶形E存在。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(1)的4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽以及制備方法和含有它的組合物。本發(fā)明還涉及游離堿的基本上純的無(wú)水結(jié)晶多晶形物。這些化合物特別用于治療良性前列腺增生。
文檔編號(hào)C07DGK1432010SQ01805230
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月3日
發(fā)明者P·A·巴斯福德, P·B·霍格森 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠