專利名稱：生產(chǎn)環(huán)狀化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)環(huán)狀化合物的方法，該環(huán)狀化合物可用作醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、食品、化妝品和化學(xué)產(chǎn)品，或它們的中間體。
背景技術(shù)：
如今，若干種合成環(huán)狀化合物的方法已在文獻(xiàn)中有報導(dǎo)，該方法的例子包括(1)在環(huán)狀酮衍生物的情況下的分子間的Friedel-Crafts反應(yīng)(JP-A57-192379，等)，(2)二酯衍生物的Dieckmann型環(huán)化應(yīng)，接著在環(huán)狀丙煅酸衍生物的情況下接著進(jìn)行還原和脫氫反應(yīng)(J.Chem.Res.，Synop.，(1987)，(12)，394-5，etc.)，(3)在環(huán)狀鏈烯衍生物的情況下的分子間的Wittig反應(yīng)(WO98/55475，等)以及其它方法。
雖然現(xiàn)在對于許多有用的中間體已有報導(dǎo)，例如，J.Heterocyclic Chem.，31，351-355(1994)，Heterocycles，49，215-232(1998)，J.Heterocyclic Chem.，33，1909-1913(1996)，etc.。然而，雜環(huán)化合物(特別是8-元或更多元環(huán)的雜環(huán)化合物)通常仍然難以合成而即使有可能也只能得到低的產(chǎn)率。
從上述現(xiàn)有的情況來說，人們正需要有一種方便的合成方法(即，利用廉價易得的原料和適合于大規(guī)模生產(chǎn)又無后處理問題的試劑，并且該方法的工序短且容易實施)生產(chǎn)環(huán)氧化合物，特別是環(huán)烯衍生物，這種環(huán)狀化合物由于它們的特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)而能被容易地轉(zhuǎn)化為多種衍生物，例如包括環(huán)酮衍生物或環(huán)狀丙烯酸衍生物。
發(fā)明的公開本發(fā)明人進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用活化的亞甲基衍生物作為反應(yīng)中間體并在碳酸二酯的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)能生產(chǎn)環(huán)烯衍生物，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步研究之后完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供
(1)一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z代表吸電子基團(tuán)；W是可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基，并且當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有兩個取代基時，所述取代基可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；以及X是二價基團(tuán)(但是，當(dāng)W是任選取代的亞乙烯基時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子，x2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物或其鹽 [其中，每一符號具有上述相同的含義，]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；(2)上述(1)的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子(優(yōu)選的是，在其直鏈部分具有3-12個原子)；(3)上述(1)的方法，其中Z是被酯化的羧基；(4)上述(1)的方法，其中R3氫原子；(5)上述(1)的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的；(6)上述(5)的方法，其中該堿是乙醇化物；(7)一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R1和R2每個是氫原子、鹵原子、任選取代的氨基、任選取代的羥基、任選取代的硫羥基、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；R1和R2可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；虛線和實線的雙線是單鍵或雙鍵；以及X是二價基團(tuán)(優(yōu)選的二價基團(tuán)在其直鏈部分具有3個或更多個原子)(但是，當(dāng)虛線和實線的雙線是雙鍵時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子，x2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物 [其中，每一符號具有上述相同的含義]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；(8)上述(7)的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子(優(yōu)選的是，在其直鏈部分具有3-12個原子)；(9)上述(7)的方法，其中Z是被酯化的羧基；(10)上述(7)的方法，其中R3氫原子；(11)上述(7)的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的；(12)上述(11)的方法，其中該堿是乙醇化物；(13)一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；聯(lián)合的虛線或?qū)嵕€是單鍵或雙鍵；環(huán)A是任選取代的環(huán)；以及X是二價基團(tuán)(優(yōu)選的二價基團(tuán)在其直鏈部分具有3個或更多個原子)(但是，當(dāng)環(huán)A是任選取代的苯基并且虛線和實線的雙線是雙鍵時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子；X2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物 [其中，每一符號具有上述相同的含義]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；(14)上述(13)的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子(優(yōu)選的是，在其直鏈部分具有3-12個原子)；(15)上述(13)的方法，其中Z是被酯化的羧基；(16)上述(13)的方法，其中R3氫原子；(17)上述(13)的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的；(18)上述(17)的方法，其中該堿是乙醇化物；(19)一種下式化合物或其鹽 其中，Z是吸電子基團(tuán)；W是可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基，并且當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有兩個取代基時，所述取代基可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；以及X”是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有4個或更多的碳原子；(20)上述(19)的化合物，其中X”是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有4-6個原子；(21)上述(19)的化合物，其中Z是被酯化的羧基；(22)上述(19)的化合物，其中R3氫原子；(23)下式代表的化合物或其鹽 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R1和R2每個是氫原子、鹵原子、任選取代的氨基、任選取代的羥基、任選取代的硫羥基、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；R1和R2可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；虛線和實線的雙線是單鍵或雙鍵；以及X”是二價基團(tuán)，其直鏈部分具有4個或更多個原子；(24)上述(23)的化合物，其中X”是二價基團(tuán)，其直鏈部分具有4-6個原子；(25)上述(23)的化合物，其中Z是被酯化的羧基；(26)上述(23)的化合物，其中R3氫原子；(27)下式代表的化合物或其鹽 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；虛線和實線的雙線是單鍵或雙鍵；環(huán)A是任選取代的環(huán)；以及X”是兩價基團(tuán)，其直鏈部分具有4個或更多個原子；(28)上述(27)的化合物，其中X”是二價基團(tuán)，其直鏈部分具有4-6個原子；(29)上述(27)的化合物，其中Z是被酯化的羧基；和(30)上述(27)的化合物，其中R3氫原子。
本說明書中所用的“吸電子基團(tuán)”包括(i)可任選酯化或酰胺化的羧基，(ii)式-(CO)R4代表的基團(tuán)(其中，R4是氫原子或任選取代的烴基)，(iii)氰基，(iv)硝基，(v)式-(SOm)R5代表的基團(tuán)(其中，m是1或2的整數(shù)，而d R5是任選取代的烴基)，(vi)式-PR6R7代表的基團(tuán)(其中，R6和R7每個代表任選取代的烴基)，(vii)式-(PO)(OR8)(OR9)(其中，R8和R9每個是氫或任選取代的烴基)，(viii)任選取代的芳基，(ix)任選取代的鏈烯基，(x)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘、等)和(xi)亞硝基等，優(yōu)選的是，可被任選酯化或酰胺化的羧基、式-(CO)R4代表的基團(tuán)、氰基、硝基、式-(SOm)R5代表的基團(tuán)、式-PR6R7代表的基團(tuán)、式-(PO)(OR8)(OR9)代表的基團(tuán)，更優(yōu)選的是，酯化的羧基(例如，被C1-4烷基酯化的羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基，等)及類似物。
在“可被酯化或酰胺化的羧基”中的“被酯化的羧基”的例子是(i)上面包括式-(CO)OR10的基團(tuán)(其中，R10是任選取代的烴基)，而“被酰胺化的羧基”包括式-(CO)NR11R12代表的基團(tuán)(其中，R11和R12分別是氫原子或可任選取代的烴基，和R11和R12可以彼此結(jié)合與相鄰的氮原子一起形成5-7元(優(yōu)選5-6元)的環(huán)氨基(例如，四氫吡咯、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑、等))。
而且，上述式(vi)或(vii)中，R6和R7，或R8和R9可以彼此結(jié)合形成例如低級(C2-6)亞烷基(如，二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、等)，低級(C2-6)亞鏈烯基(如，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，等)，或低級(C4-6)亞烷二烯基(如，-CH＝CH-CH＝CH-，等)，等，優(yōu)選的是，低級(C1-6)亞烷基，更優(yōu)選的是低級(C2-4)亞烷基，并且這些二價基團(tuán)可任選具有取代基例如包括羥基、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，等。
在上面任選取代的芳基(viii)的例子包括例如C6-14芳基，如苯基、萘基、等，優(yōu)選C6-10芳基等，更優(yōu)選苯基等。與下述“任選取代的烴基”的那些取代基相類似，該芳基可具有1-3個取代基。
在上面任選取代的鏈烯基(ix)中的“鏈烯基”的例子包括具有2-10個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等，優(yōu)選的是低級(C2-6)鏈烯基等，更優(yōu)選的是乙烯基等。該鏈烯基在可以具有1-3個取代基類似于下面所述“任選取代的烴基”的那些取代基。
本說明書中所用的“可任選取代有的烴基”中的“烴基”的例子包括(1)烷基(例如，C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選的是低級(C1-6)烷基等)；(2)環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；(3)鏈烯基(例如，具有2-10個碳原子的鏈烯基如乙烯基、烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等，優(yōu)選的是低級(C2-6)鏈烯基等)；(4)環(huán)烯基(例如，具有3-7個碳原子的環(huán)烯基如2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基、2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)炔基(例如，具有2-10個碳原子的炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基等，優(yōu)選的是低級(C2-6)炔基等)；(6)芳基(例如，C6-14芳基如苯基、萘基等，優(yōu)選C6-10芳基，更優(yōu)選苯基等)；和(7)芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(如，芐基、苯乙基等)等)。烴基的例子優(yōu)選的是烷基，更優(yōu)選的是C1-4烷基，例如甲基、乙基等，特別優(yōu)選的是甲基。
所述的烴基可以具有取代基，例如包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、任選取代的硫羥基(如硫羥基、C1-4烷基硫等)，任選取代的氨基(如，氨基、單C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、5-6-元的環(huán)氨基(如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等))、任選酯化或酰胺化的羧基(如，羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；蜟1-4烷基氨基甲?；?、二-C1-4烷基氨基甲?；?、可任選被鹵原子或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(如，三氟甲基、甲基、乙基等)、可任選被鹵原子或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、甲?；?、C2-4烷?；?如，乙?；?、丙酰基等)、C1-4烷基硫酰基(如，甲磺?；?、乙磺?；?、和C1-4烷基亞磺?；?如，甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?。取代基的數(shù)目優(yōu)選為1-3。
在上式中，由W代表的“任選取代的亞乙基”和“任選取代的亞乙烯基”中的“亞乙基”和“亞乙烯基”包括由式-CH2-CH2-和式-CH＝CH-代表的二價基團(tuán)。這些二價基團(tuán)在任何可取代的位置可以具有取代基，其取代基的例子包括由下面所述的R1和R2所代表的那些“鹵原子”、“任選取代的氨基”、“任選取代的羥基”、“任選取代的硫羥基”、“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”。當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有二個取代基時，這二個取代基可以彼此結(jié)合形成一個可任選取代的環(huán)。而且，R1和R2也可彼此結(jié)合形成一個可任選取代的環(huán)。這里，可任選取代的環(huán)的例子是那些與下述的環(huán)A類似的可任選取代的環(huán)(優(yōu)選的是可任選取代的苯環(huán)等)。
上式中由R1和R2代表的“鹵素”的例子包括氟、氯、溴、碘等。
上式中由R1和R2代表的“可任選取代的氨基”的例子包括上述那些可被“可任選取代的烴基”任選取代的氨基。該取代基的數(shù)目可以是0-2。當(dāng)有二個取代基時，這二個取代基可以相同或不同。而且，二個取代基可以彼此結(jié)合并與相鄰的氮原子一起形成5-7元(優(yōu)選5-6元)的環(huán)氨基(如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。
上式中由R1和R2代表的“可任選取代的羥基”的例子包括上述那些可被“可任選取代的烴基”任選取代的羥基。
上式中由R1和R2代表的“可任選取代的硫羥基”的例子包括上述那些可被“可任選取代的烴基”任選取代的硫羥基。
上式中，由R1和R2代表的“可任選取代的雜環(huán)基”中“雜環(huán)基”的例子包括5-7元的芳香雜環(huán)和飽和或不飽和的非芳香雜環(huán)(脂肪族雜環(huán))，該雜環(huán)基含有選自氧原子、硫原子、氮原子和其它原子中1-3種(優(yōu)選1-2種)的至少一個(優(yōu)選1-4，更優(yōu)選1-2個)雜原子。
這里，“芳香雜環(huán)”的例子包括5-6元的芳香單環(huán)雜環(huán)(例如，呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等)。“非芳香雜環(huán)的例子包括5-7元(優(yōu)選5-6元)的飽和或不飽和(優(yōu)選飽和)的非芳香雜環(huán)(脂肪族雜環(huán))，例如吡咯烷、四氫呋喃、thiolane、哌啶、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、吡喃等，和5-6元的非芳香雜環(huán)其中前述的芳香單環(huán)雜環(huán)中的全部或部分雙鍵是飽和的。該雜環(huán)優(yōu)選的是5-6元的芳環(huán)，更優(yōu)選的是呋喃、噻吩、吡咯、或吡啶(優(yōu)選的是6-元環(huán))。
雜環(huán)可以具有的取代基的例子包括上述舉出的“任選取代的烴基”上取代基例子中的那些取代基，且取代基的數(shù)目為1-3。
在上式中，Z優(yōu)選的是酯化的羧基，R3優(yōu)選的是氫原子，以及R1和R2優(yōu)選的是氫原子或任選取代的烴基，更優(yōu)選的是氫原子，并且還優(yōu)選的是R1和R2彼此結(jié)合形成可任選取代的苯環(huán)。
本說明書中用的“可任選取代的苯環(huán)”可具有的取代基包括上述舉出的“任選取代的烴基”上取代基例子中的那些取代基；前述的“可任選取代的芳基”，它們的連接可通過一個間隔基(如，其直鏈部分具有1-4個原子的二價基團(tuán))(優(yōu)選的是前述的被直接結(jié)合的“可任選取代的芳基”)，并且特別優(yōu)選的是給電子基團(tuán)。該取代基數(shù)目為1-4。
“間隔基”的例子是-(CH2)a-[a是1-4的整數(shù)(優(yōu)選1-2的整數(shù))]、-(CH2)b-X’-[b是0-3的整數(shù)(優(yōu)選0-1的整數(shù))，X’是任選取代的亞氨基(例如，可被以下基團(tuán)取代的亞氨基低級(C1-6)烷基、低級(C3-7)環(huán)烷基、甲?；?、低級(C2-7)烷?；⒌图?C1-6)烷氧基羰基等)，羰基，氧原子或可任選氧化的硫原子(如，-S(O)n-(n是0-2的整數(shù)))]，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-NH-，-SO2-NH-等(優(yōu)選的是-(CH2)b-X’-，更優(yōu)選的是-CH2-O-)。這些基團(tuán)可以通過右鍵或左鍵與“任選取代的苯環(huán)”相連接，但是優(yōu)選的是通過右鍵與“任選取代的苯環(huán)”相連接。
在上式中結(jié)合R1和R2結(jié)合所形成的環(huán)和由A代表的“任選取代的環(huán)”的例子包括5-7元(優(yōu)選5-6元)的飽和或不飽和的脂環(huán)烴如C5-7環(huán)烷烴(如，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等)，C5-7環(huán)烯烴(如，1-環(huán)戊烯、2-環(huán)戊烯、3-環(huán)戊烯、2-環(huán)己烯、3-環(huán)己烯等)，以及C5-6環(huán)戊二烯(如，2，4-環(huán)戊二烯、2，4-環(huán)己二烯、2，5-環(huán)己二烯等)；6-14元的芳香烴如苯、萘、甘菊環(huán)(azulene)、苊(acenaphthylene)，等；以及5-7元芳香雜環(huán)和飽和或不飽和的非芳香雜環(huán)(脂肪族雜環(huán))，它們含有至少一個(優(yōu)選1-4個，更優(yōu)選1-2個)雜原子其中1-3個(優(yōu)選1-2個)選自氧、硫、氮、和其它原子。
“芳香雜環(huán)”的例子包括5-6元的芳香單環(huán)雜環(huán)(例如，呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等)?！胺欠枷汶s環(huán)”的例子包括5-7元(優(yōu)選5-6元)的飽和或不飽和(優(yōu)選飽和)的非芳香單環(huán)雜環(huán)(脂肪族雜環(huán))，例如吡咯烷、四氫呋喃、thiolane、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、哌嗪、吡喃等，或5-6元的非芳香雜環(huán)其中前述的芳香單環(huán)雜環(huán)中的全部或部分雙鍵是飽和的。
此外，上式中由R1和R2連接所形成的環(huán)，和由A所代表的“可任選取代的環(huán)”可以形成一個稠環(huán)其中稠合了上述的2-3個(優(yōu)選2個)單環(huán)。優(yōu)選的稠合環(huán)的例子包括二個相同或不同的雜環(huán)(優(yōu)選一個雜環(huán)和一個芳香雜環(huán)，更優(yōu)選二個相同或不同的芳香雜環(huán))的稠合的環(huán)；以及雜環(huán)和均環(huán)稠合的環(huán)(優(yōu)選的是雜環(huán)和苯環(huán)，更優(yōu)選的是芳香雜環(huán)和苯環(huán))。稠環(huán)的具體例子包括吲哚、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、等。
在上式中結(jié)合R1和R2所形成的環(huán)和由A代表的“任選取代的環(huán)”優(yōu)選的是5-6元芳香環(huán)，更優(yōu)選的是苯、呋喃、噻吩、吡咯、或吡啶(優(yōu)選6元環(huán))，并且特別優(yōu)選苯環(huán)。
由結(jié)合R1和R2所形成的環(huán)、和環(huán)A可以具有取代基，其例子包括那些類似于上述在“任選取代的苯環(huán)”中的“苯環(huán)”可以具有的取代基。1-3個相同或不同的取代基可以在一個可能取代的環(huán)的任何位置上取代。
在上式中，由X代表的“二價基”優(yōu)選的是在其直鏈部分具有3或更多原子的二價基，并且，例如可以利用任何一個基團(tuán)使以下這幾個式中的不管哪個B環(huán)均能形成5-16元的環(huán)(優(yōu)選5-12元的環(huán)，更優(yōu)選7-10元的環(huán)，特別優(yōu)選8-10元的環(huán))式
式 或式 那就是，X可以是在其直鏈部分具有1-12個(優(yōu)選1-8個，更優(yōu)選3-6個，特別優(yōu)選4-6個)原子的任何二價基，并且這些二價基的具體例子包括(1)-(CH2)a1-(a1是1-12，優(yōu)選3-12的整數(shù))，-(CH2)a2-(CH＝CH)-(CH2)a3-(a2和a3每個是相同或不同的0-10的整數(shù)。但是a2和a3之和是10或更少，優(yōu)選1-10)，-(CH2)a4-(CH＝C＝CH)-(CH2)a5-(a4和a5每個是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是a4和a5之和是9或更少，(2)-(CH2)b1-Y-(CH2)b2-(b1和b2每個是相同或不同的0-11的整數(shù)。但是b1和b2之和是11或更少，優(yōu)選2-11。Y是O，S，或NH)，-(CH2)b3-Y-(CH2)b4-(CH＝CH)-(CH2)b5-或-(CH2)b5-(CH＝CH)-(CH2)b4-Y-(CH2)b3-(b3，b4和b5各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是b3，b4和b5之和是9或更少。Y是O，S，或NH)，-(CH2)b6-Y-(CH2)b7-(CH＝C＝CH)-(CH2)b8-或-(CH2)b8-(CH＝C＝CH)-(CH2)b7-Y-(CH2)b6-(b6，b7，和b8各自是相同或不同的0-8的整數(shù)。但是b6，b7和b8之和是8或更少。Y是O，S，或NH)，(3)-(CH2)c1-(N＝CH)-(CH2)c2-(c1和c2各自是相同或不同的0-10的整數(shù)。但是c1和c2之和是10或更少，優(yōu)選1-10)，-(CH2)c3-(N＝CH)-(CH2)c4-(CH＝CH)-(CH2)c5-或-(CH2)c5-(CH＝CH)-(CH2)c4-(N＝CH)-(CH2)c3-(c3，c4和c5各自是相同或不同的0-8的整數(shù)。但是c3，c4和c5之和是8或更少)，-(CH2)c6-(N＝CH)-(CH2)c7-(CH＝C＝CH)-(CH2)c8-或-(CH2)c8-(CH＝C＝CH)-(CH2)c7-(N＝CH)-(CH2)c6-(c6，c7和c8各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是c6，c7和c8之和是7或更少)，(4)-(CH2)d1-(CH＝N)-(CH2)d2-(d1和d2各自是相同或不同的0-10的整數(shù)。但是d1和d2之和是10或更少，優(yōu)選1-10)，-(CH2)d3-(CH＝N)-(CH2)d4-(CH＝CH)-(CH2)d5-或-(CH2)d5-(CH＝CH)-(CH2)d4-(CH＝N)-(CH2)d3-(d3，d4和d5各自是相同或不同的0-8的整數(shù)。但是d3，d4和d5之和是8或更少)，-(CH2)d6-(CH＝N)-(CH2)d7-(CH＝C＝CH)-(CH2)d8-或-(CH2)d8-(CH＝C＝CH)-(CH2)d7-(CH＝N)-(CH2)d6-(d6，d7和d8各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是d6，d7和d8之和是7或更少)，(5)-(CH2)e1-(N＝N)-(CH2)e2-(e1和e2各自是相同或不同的0-10的整數(shù)。但是e1和e2之和是10或更少，優(yōu)選1-10)，-(CH2)e3-(N＝N)-(CH2)e4-(CH＝CH)-(CH2)e5-或-(CH2)e5-(CH＝CH)-(CH2)e4-(N＝N)-(CH2)e3-(e3，e4和e5各自是相同或不同的0-8的整數(shù)。但是e3，e4和e5之和是8或更少)，-(CH2)e6-(N＝N)-(CH2)e7-(CH＝C＝CH)-(CH2)e8-或-(CH2)e8-(CH＝C＝CH)-(CH2)e7-(N＝N)-(CH2)e6-(e6，e7和e8各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是e6，e7和e8之和是7或更少)，(6)-(CH2)f1-Y-(CH2)f2-(N＝CH)-(CH2)f3-(f1，f2和f3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是f1，f2和f3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f3-(N＝CH)-(CH2)f2-Y-(CH2)f1-(f1，f2和f3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是f1，f2和f3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f4-(CH＝CH)-(CH2)f5-Y-(CH2)f6-(N＝CH)-(CH2)f7-(f4，f5，f6和f7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f4，f5，f6和f7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f8-Y-(CH2)f9-(CH＝CH)-(CH2)f10-(N＝CH)-(CH2)f11-(f8，f9，f10和f11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f8，f9，f10和f11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f12-Y-(CH2)f13-(N＝CH)-(CH2)f14-(CH＝CH)-(CH2)f15-(f12，f13，f14和f15各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f12，f13，f14和f15之和是7或更少)，-(CH2)f7-(N＝CH)-(CH2)f6-Y-(CH2)f5-(CH＝CH)-(CH2)f4-(f4，f5，f6和f7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f4，f5，f6和f7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f11-(N＝CH)-(CH2)f10-(CH＝CH)-(CH2)f9-Y-(CH2)f8-(f8，f9，f10和f11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f8，f9，f10和f11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)f15-(CH＝CH)-(CH2)f14-(N＝CH)-(CH2)f13-Y-(CH2)f12-(f12，f13，f14和f15各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是f12，f13，f14和f15之和是7或更少)，(7)-(CH2)g1-Y-(CH2)g2-(CH＝N)-(CH2)g3-(g1，g2和g3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是g1，g2和g3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g3-(CH＝N)-(CH2)g2-Y-(CH2)g1-(g1，g2和g3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是g1，g2和g3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g4-(CH＝CH)-(CH2)g5-Y-(CH2)g6-(CH＝N)-(CH2)g7-(g4，g5，g6和g7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g4，g5，g6和g7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g8-Y-(CH2)g9-(CH＝CH)-(CH2)g10-(CH＝N)-(CH2)g11-(g8，g9，g10和g11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g8，g9，g10和g11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g12-Y-(CH2)g13-(CH＝N)-(CH2)g14-(CH＝CH)-(CH2)g15-(g12，g13，g14 g15各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g12，g13，g14 g15之和是7或更少)，-(CH2)g7-(CH＝N)-(CH2)g6-Y-(CH2)g5-(CH＝CH)-(CH2)g4-(g4，g5，g6和g7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g4，g5，g6和g7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g11-(CH＝N)-(CH2)g10-(CH＝CH)-(CH2)g9-Y-(CH2)g8-(g8，g9，g10和g11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g8，g9，g10和g11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)g15-(CH＝CH)-(CH2)g14-(CH＝N)-(CH2)g13-Y-(CH2)g12-(g12，g13，g14和g15自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是g12，g13，g14和g15之和是7或更少)，(8)-(CH2)h1-Y-(CH2)h2(N＝N)-(CH2)h3-(h1，h2和h3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是h1，h2和h3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h3-(N＝N)-(CH2)h2-Y-(CH2)h1-(h1，h2和h3各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是h1，h2和h3之和是9或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h4-(CH＝CH)-(CH2)h5-Y-(CH2)h6-(N＝N)-(CH2)h7-(h4，h5，h6和h7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h4，h5，h6和h7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h8-Y-(CH2)h9-(CH＝CH)-(CH2)h10-(N＝N)-(CH2)h11-(h8，h9，h10和h11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h8，h9，h10和h11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h12-Y-(CH2)h13-(N＝N)-(CH2)h14-(CH＝CH)-(CH2)h15-(h12，h13，h14和h15各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h12，h13，h14和h15之和是7或更少)，-(CH2)h7-(N＝N)-(CH2)h6-Y-(CH2)h5-(CH＝CH)-(CH2)h4-(h4，h5，h6和h7各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h4，h5，h6和h7之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h11-(N＝N)-(CH2)h10-(CH＝CH)-(CH2)h9-Y-(CH2)h8-(h8，h9，h10和h11各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h8，h9，h10和h11之和是7或更少。Y是O，S或NH)，-(CH2)h15-(CH＝CH)-(CH2)h14(N＝N)-(CH2)h13-Y-(CH2)h12-(h12，h13，h14和h15各自是相同或不同的0-7的整數(shù)。但是h12，h13，h14和h15之和是7或更少)，(9)-(CH2)j1-Y1-(CH2)j2-Y2-(CH2)j3-(j1，j2和j3各自是相同或不同的0-10的整數(shù)。但是j1，j2和j3之和是10或更少，優(yōu)選1-10。Y1和Y2各自是O，S or NH)，-(CH2)j4-Y4-(CH2)j5-Y5-(CH2)j6-Y6-(CH2)j7-(j4，j5，j6和j7各自是相同或不同的0-9的整數(shù)。但是j4，j5，j6和j7之和是9或更少。Y4，Y5，Y6和Y7各自是O，S or NH)，等等。二價基的具體例子包括-O-，-O-(CH2)k1(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-O-CH＝CH-，-O-CH2-CH＝CH-，-O-CH＝CH-CH2-，-(CH2)k1-O-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-CH＝CH-O-，-CH2-CH＝CH-O-，-CH＝CH-CH2-O-，-S-，-S-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH＝CH-，-S-CH＝CH-CH2-，-(CH2)k1-S-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-CH＝CH-S-，-CH2-CH＝CH-S-，-CH＝CH-CH2-S-，-NH-，-NH-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-NH-CH＝CH-，-NH-CH2-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CH2-，-(CH2)k1-NH-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-CH＝CH-NH-，-CH2-CH＝CH-NH-，-CH＝CH-CH2-NH-，-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù))，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-，-CH2-N＝CH-，-CH2-CH＝N-，-CH2-N＝N-，-N＝CH-CH2-，-CH＝N-CH2-，-N＝N-CH2-等，以及優(yōu)選的例子包括-O-(CH2)k1-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，-S-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，-NH-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，-(CH2)k2-(k2是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，-(CH2)k1-O-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，-(CH2)k1-S-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，和-(CH2)k1-NH-(k1是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選3-5的整數(shù))，以及更優(yōu)選的例子是-O-(CH2)2-，-O-(CH2)3-，-O-(CH2)4-，-O-(CH2)5-，-S-(CH2)3-，-S-(CH2)4-，-S-(CH2)5-，-NH-(CH2)3-，-NH-(CH2)4-，-NH-(CH2)5-，等等。
二價基可以具有取代基，并且該取代基可以是任何能與該二價基連接的基團(tuán)，包括如對R1和R2所舉例的鹵素、任選取代的氨基、任選取代的羥基、任選取代的硫羥基、任選取代的烴基和任選取代的雜環(huán)。另外，取代基可以彼此連接形成一個有該二價基的環(huán)，這樣的環(huán)包括對那些由R1和R2形成的環(huán)所舉例的那些環(huán)。另外，當(dāng)構(gòu)成直鏈部分的原子是上述由X代表的“二價基”中的硫原子時，該硫原子可以被氧化，并且可以是-S-，-SO-或-SO2-中的任一個。
另外，R1與X上的取代基，或R2與R3可以彼此連接形成一個可任選取代的環(huán)，該環(huán)的例子包括對那些由R1和R2形成的環(huán)所舉例的可任選取代的環(huán)。當(dāng)R1與X上的取代基彼此連接形成一個可任選取代的環(huán)時，與亞乙基或亞乙烯基連接的X上的直鏈部分中的第一至第三(優(yōu)選第一至第二)的原子優(yōu)選的是與R1相連。
或者，由W所代表的“任選取代的亞乙基”或“任選取代的亞乙烯基”中的“亞乙基”或“亞乙烯基”上的取代基可以與X或R3的取代基連接形成一個任選取代的環(huán)，該環(huán)的例子包括對那些由R1和R2形成的環(huán)所舉例的可任選取代的環(huán)。當(dāng)“亞乙基”或“亞乙烯基”的取代基與X的取代基彼此相連形成環(huán)時，優(yōu)選的連接是與亞乙基或亞乙烯基連接的X上的直鏈部分中的第一至第三(優(yōu)選第一至第二)個原子上的一個取代基與“亞乙基”或“亞乙烯基”的一個取代基之間的連接。
在上式中，并聯(lián)的“虛線和實線”表示單鍵或雙鍵(優(yōu)選雙鍵)。
當(dāng)根據(jù)上述舉例的取代基的種類的不同而使具有該取代基的化合物是堿性化合物時，該化合物可以按照常規(guī)的方法用酸來使其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。任何的酸均可使用，只要它不干擾反應(yīng)就是，這種酸的例子包括無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、對甲苯磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等，以及酸式氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等。當(dāng)所得化合物是鹽時，該化合物可以按照常用的方法轉(zhuǎn)化為游離的堿。
或者，當(dāng)根據(jù)上述舉例的取代基的種類的不同而使具有該取代基的化合物是酸性化合物時，該化合物可以按照常規(guī)的方法用堿來使其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。任何堿均可以使用，只要該堿不干擾反應(yīng)就是。這種鹽的例子包括與無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿式氨基酸等生成的鹽。與無機(jī)酸生成的這種鹽的優(yōu)選例子包括堿金金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、等；以及鋁鹽、銨鹽、等。與有機(jī)酸生成的鹽的優(yōu)選例子包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N’-二苯甲基亞乙基二胺等生成的鹽。與堿式氨基酸生成的鹽的優(yōu)選例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等生成的鹽。當(dāng)所得化合物是鹽時，該化合物可以按照常用的方法轉(zhuǎn)化為游離的酸。
上述(1)的反應(yīng)是在下列反應(yīng)條件下進(jìn)行的。
下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]是使由下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]在含碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。
上述(1)的反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，堿的例子包括金屬氫化物(例如，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等)，金屬碳?xì)浠衔?例如，在堿金屬與C1-4烷基之間具有直接化學(xué)鍵的化合物如正丁基鋰等)，醇化物(例如，其中C1-4的醇中羥基的氫被堿金屬取代后的化合物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰、乙醇鋰、叔丁醇鋰、等)，堿金屬氫氧化物(例如，NaOH，KOH，等)，堿式碳酸鹽(例如，堿金屬碳酸鹽如鈉鹽、鉀鹽等，或堿土金屬碳酸鹽如鈣鹽、鎂鹽等)，堿式碳酸氫鹽(例如，堿金屬碳酸氫鹽如鈉鹽、鉀鹽等)，以及有機(jī)堿(例如，三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯、等)，并且優(yōu)選使用的是金屬氫化物(例如，氫化鈉、氫化鉀等)、醇化物(例如，NaOMe，NaOEt，t-BuONa，t-BuOK，等)，特別優(yōu)選的是使用醇化物(例如，NaOMe，NaOEt，t-BuONa，t-BuOK，等)。
用于上述(1)反應(yīng)中的堿的量是大約0.1-100當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溶劑可以是任何的溶劑，只要它含有碳酸二酯，例如，單獨的碳酸二酯、二種或多種碳酸二酯的混合物或碳酸二酯和碳酸二酯以外的其它溶劑的混合溶劑。
該碳酸二酯是一種由式Z”-O(CO)O-Z’代表的化合物[其中，Z”和Z’每個是可任選取代的烴基(優(yōu)選任選取代的烷基)]。優(yōu)選的是碳酸二酯在室溫下是液體。另外，Z”和Z’優(yōu)選的是相同的，該碳酸二酯優(yōu)選的例子是碳酸二烷基酯，并且碳酸二C1-4烷基酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，是優(yōu)選使用的。
與一種或多種碳酸二酯聯(lián)合使用的“碳酸二酯之外的溶劑”可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，其例子包括鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)，脂肪烴(例如，正己烷等)，芳香烴(例如，苯、甲苯等)，醚(例如，四氫呋喃(THF)、二乙醚等)，極性溶劑(例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)，等)，醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇、等)，甲酸酯(例如，甲酸C1-4烷基酯等)，以及草酸二酯(例如，草酸二C1-4烷基酯等)，并且優(yōu)選的是二甲基甲酰胺(DMF)、醇(例如，甲醇、乙醇等)，等等。
該反應(yīng)可在合適的混合溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的是在含碳酸二酯的溶劑(優(yōu)選碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常大約為-20至200℃優(yōu)選大約10至100°，反應(yīng)時間通常大約為0.1至100小時，優(yōu)選為大約0.5至50小時。
例如上述(7)的反應(yīng)是在下列反應(yīng)條件下進(jìn)行的。
下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]是使下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]在含碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備的。
上述(7)的反應(yīng)可以在類似于上述(1)反應(yīng)的條件下進(jìn)行。
上述(13)的反應(yīng)是在下列反應(yīng)條件下進(jìn)行的。
下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]是使由下式代表的化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]在含碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備的。
上述(13)的反應(yīng)可以在類似于上述(1)反應(yīng)的條件下進(jìn)行。
在上述(1)反應(yīng)得到的下式代表的這些化合物或其鹽中 [其中每一符號的含義同上所述]，下式代表的化合物或其鹽是文獻(xiàn)中沒有報導(dǎo)過的新化合物 [其中，Z是吸電子基團(tuán)；W是可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基，并且當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有兩個取代基時，所述取代基可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；以及X”是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有4個或更多的碳原子(優(yōu)選在其直鏈部分具有4、5或6個原子)]。
而且，上述(1)反應(yīng)得到的下式代表的這些化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]可用作醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、食品、化妝品和化學(xué)品，或用作它們的中間體。例如，用作醫(yī)藥(例如，骨生成促進(jìn)派劑、Na-H交換抑制劑、治療頻尿和排尿不暢、治浮腫藥、和治中樞神經(jīng)疾病的藥)的能夠從上述反應(yīng)(1)得到的下式化合物或其鹽 [其中每一符號的含義同上所述]根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來制備(例如在JP-A 8-73476，WO99/55690，JP-A 11-302267，JP-A 11-302270，WO99/51242，等中所述的方法)。
實施本發(fā)明的最佳方式以下，用參考例的實施例對本發(fā)明作詳細(xì)的說明，但這些參考例和實施例并不是要限制本發(fā)明。
以下的[參考例2]至[參考例4]中的化合物是按照與[參考例1]類似的方法制備的。[參考例2]4-(4-溴代-2-甲?；窖趸?丁酸乙酯無色的油，產(chǎn)率98％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.11-2.20(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08-4.16(4H，m)，6.85(1H，d，J＝8.9)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，10.37(1H，s)。
IR(純，cm-1)1731，1683，1590，1272。[參考例3]4-(2-甲?；?4-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯無色的油，產(chǎn)率99％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.09-2.18(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.77(3H，s)，4.05-4.15(4H，m)，6.90(1H，d，J＝9.1)，7.08(1H，dd，J＝9.1，3.2Hz)，7.30(1H，d，J＝3.2Hz)，10.43(1H，s)。IR(純，cm-1)1731，1683，1496，1218。[參考例4]5-(2-甲?；?4-甲氧基苯氧基)戊酸乙酯無色的油，產(chǎn)率99％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.87(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，4.01-4.14(4H，m)，6.89(1H，d，J＝9.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.1，3.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.2Hz)，10.44(1H，s)。IR(純，cm-1)1731，1683，1496，1218。制備2-甲?；?N-甲基苯胺衍生物的一般方法[參考例5]5-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸將1-甲基-2-哌啶酮(5.0g)在4N的氫氧化鈉中的懸浮液(22.1ml)加熱回流并攪拌8.5小時。在該懸浮液冷卻室溫后加濃鹽酸(7.4ml)。加碳酸鈉(9.4g)和5-溴代-4-氟代苯甲醛(4.5g)的DMSO(74ml)溶液，并將所得的混合物在回流下攪拌1.5小時。使混合物冷卻到室溫，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至大約3.3。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。將所得沉淀的結(jié)晶在加熱下重新溶解在異丙基醚[IPE](20ml)中，使該溶液冷卻到室溫，并在0℃下攪拌1小時。過濾所得的結(jié)晶并用IPE洗滌。在減壓下干燥(40℃，1小時)得到黃色結(jié)晶的5-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸(4.0g，yield 57％)。mp.72-73℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.61-1.69(4H，m)，2.36(2H，t，J＝6.7Hz)，2.87(3H，s)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，10.17(1H，s)。C13H16NO3Br分析，計算值C，49.70；H，5.13；N，4.46；Br，25.43，實測值C，49.75；H，5.16；N，4.45；Br，25.40.IR(KBr，cm-1)1731，1648。
以下的[參考例6]至[參考例8]中的化合物是按照與[參考例5]類似的方法制備的。[參考例6]5-(2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸黃色的油，產(chǎn)率37％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.64-1.73(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.7Hz)，2.90(3H，s)，3.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，10.28(1H.s)。IR(純，cm-1)1708，1683。[參考例7]5-(2-甲?；?4-硝基-N-甲基苯胺基)戊酸黃色的油，產(chǎn)率93％。mp.107-108℃。1H-NMR(CDC13，δ，300MHz)1.60-1.67(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.7Hz)，2.90(3H，s)，3.43(2H，t，J＝7.4Hz)，6.98(1H，d，J＝9.4)，8.20(1H，dd，J＝9.4，2.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz)，9.67(1H，s)。IR(KBr，cm-1)1704，1677，1598，1324，1307。[參考例8]6-(4-溴代-2-甲酰基-N-甲基苯胺基)己酸黃色的油，產(chǎn)率80％。mp.95-96℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.27-1.32(2H，m)，1.54-1.66(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(3H，s)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.83(1H，d，J＝2.5Hz)，10.12(1H，s)。C14H18NO3Br分析，計算值C，51.23；H，5.53；N，4.27；Br，24.35，實測值C，51.25；H，5.54；N，4.21；Br，24.48。IR(KBr，cm-1)1720，1644。制備2-甲?；?N-苯甲基苯胺衍生物的一般方法[參考例9]5-(4-溴代-2-甲?；?N-苯甲基苯胺基)戊酸向苯甲醛(6.0g)在甲醇(80ml)中的溶液中加入4-氨基丁酸(6.6g)和1N氫氧化鈉(56.5ml)。在先用氬氣清洗過的反應(yīng)器中加入20％Pd-C(濕，0.6g)。接著，在該設(shè)備中充以氫氣，并將該溶液在室溫下攪拌過夜。濾出Pd-C并用甲醇洗滌。在濾液中加6N鹽酸(9.4ml)，并蒸發(fā)溶劑。接著向殘余物中加碳酸鈉(12.0g)和DMSO/水(57ml/37ml)，并將所得混合物加熱回流并滴加5-溴代-4-氟代苯甲醛(5.7g)在DMSO(17ml)中的溶液，并攪拌5小時。冷卻到室溫后，用加6N的鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)到大約3.5。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜(n-己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，接著將適量的洗出液濃縮，得到5-(4-溴代-2-甲?；?N-苯甲基苯胺基)戊酸(7.4g，yield 61％)。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.52-1.65(4H，m)，2.27-2.35(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，4.31(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16-7.36(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，10.36(1H，s).EI-MS(M+)391。IR(純，cm-1)1708，1683.
以下的[參考例10]中的化合物是按照與[參考例9]類似的方法制備的。[參考例10]5-(4-溴代-2-甲?；?N-苯甲基苯胺基)庚酸黃色油，產(chǎn)率27％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.21-1.26(4H，m)，1.46-1.56(4H，m)，2.27(2H，t，J＝7.4Hz)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.26(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.28(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.5Hz)，10.30(1H，s)。IR(neat，cm-1)1706，1683。環(huán)化反應(yīng)的一般方法(方法A)[實施例1]2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯向4-(2-甲酰基苯氧基)丁酸乙酯(2.4g)的碳酸二乙酯(24ml)溶液中，在室溫下加20％乙醇鈉在乙醇(4.1g)中的溶液，并在50℃下攪拌1小時。使溶液冷卻到室溫，并用1N鹽酸中和。乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜(n-己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化并濃縮適當(dāng)?shù)南闯鲆?，得?，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯(1.3g，產(chǎn)率61％)。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.97-3.00(2H，m)，4.26-4.31(4H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.58(1H，s)。IR(純，cm-1)1700，1249。[參考例11]2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯在室溫下向4-(2-甲?；窖趸?丁酸乙酯(2.4g)的THF(24ml)溶液中加叔丁醇鉀(1.2g)，并將該混合物在50℃攪拌2小時。使溶液冷卻到室溫，并用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)HPLC分析。
定量分析結(jié)果4-(2-甲?；窖趸?丁酸乙酯(0.1g，產(chǎn)率4％)，4-(2-甲酰基苯氧基)丁酸(0.3g，產(chǎn)率14％)，2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯(0.4g，產(chǎn)率17％)，2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸(0.3g，產(chǎn)率15％)。
以下的[實施例2]至[實施例4]中的化合物是按照與[實施例1]類似的方法制備的。[實施例2]7-溴代-2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯(方法A)白色結(jié)晶，產(chǎn)率34％。mp.85-86℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92-2.97(2H，m)，4.19-4.25(4H，m)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(1H，s)。[實施例3]7-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯(方法A)白色結(jié)晶，產(chǎn)率82％。mp.62-63℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92-2.95(2H，m)，3.76(3H，s)，4.17-4.28(4H，m)，6.77-6.81(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝1.6，7.4Hz)，7.49(1H，s).[實施例4]8-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-5-羧酸乙酯(方法A)無色油，產(chǎn)率11％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-1.88(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.86(3H，s)，4.24-4.39(4H，m)，6.77(1H，d，J＝3.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝3.0，8.9Hz)，7.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，s)。IR(純，cm-1)1704，1496，1243。環(huán)化反應(yīng)的一般方法(方法B)[實施例5]8-溴代-1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯在室溫下向5-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸(3.0g)的DMF(8ml)溶液中加碳酸鉀(1.6g)和甲基碘化物/DMF(1.6g/2ml)溶液，并將所得的混合物攪拌2小時。向該混合物中加乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到5-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸甲酯黃色的油(3.0g，產(chǎn)率97％)。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.58-1.64(4H，m)，2.28(2H，t，J＝6.8Hz)，2.83(3H，s)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.63(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7，83(1H，d，J＝2.4Hz)，10.14(1H，s)。FAB-MS([M+Na]+)350。IR(純，cm-1)1735，1681。
在室溫下向5-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸甲酯(3.0g)的碳酸二甲酯(40ml)溶液中，加28％甲醇鈉的甲醇(2.3g)溶液，并將所得的混合物在50℃下攪拌2小時。使混合物冷卻到室溫，用1N的鹽酸中和。乙酸乙酯萃取后，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。濃縮物用硅膠柱色譜(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)并將適量的洗出液濃縮。用IPE洗滌沉淀的結(jié)晶并過濾收集。經(jīng)減壓(40℃，1小時)干燥得到8-溴代-1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯的黃色結(jié)晶(0.9g，產(chǎn)率31％)。mp.88-89℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.44(2H，m)，2.54(2H，t，J＝6.2Hz)，2.87(3H，s)，3.42(2H，t，J＝5.6Hz)，3.78(3H，s)，6.56(1H，d，J＝6.0Hz)，7.19-7.23(2H，m)，7.68(1H，s)。C14H16NO2Br的分析，計算值C，54.21；H，5.20；N，4.52；Br，25.76，實測值C，54.19；H，5.29；N，4.37；Br，25.74。IR(KBr，cm-1)1689，1189。
以下的[實施例6]至[實施例9]中的化合物是按照與[實施例5]類似的方法制備的。[實施例6]1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯(方法B)5-(2-甲?；?N-甲基苯胺基)戊酸甲酯黃色油，產(chǎn)率99％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.58-1.68(4H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8)，2.86(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(3H，s)，7.01-7.10(2H，m)，7.46(1H，dt，J＝1.7，7.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，10.25(1H，s)。IR(純，cm-1)1735，1685，1159。
1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯黃色結(jié)晶，產(chǎn)率30％。mp.80-82℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.42-1.50(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.79(3H，s)，6.62-6.73(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)，7.80(1H，s)。C14H17NO2的分析，計算值C，72.70；H，7.41；N，6.06，實測值C，73.00；H，7.65；N，6.06。IR(KBr，cm-1)1685，1189。[實施例7]1-芐基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯(方法B)
5-(4-溴代-2-甲?；?N-苯甲基苯胺基)戊酸甲酯黃色油，產(chǎn)率100％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.57-1.60(4H，m)，2.27(2H，t，J＝6.7)，3.12(2H，t，J＝6.6Hz)，3.66(3H，s)，4.31(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7)，7.17-7.33(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，10.35(1H，s)。EI-MS(M+)403。IR(純，cm-1)1735，1683。
1-芐基-8-溴代-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英(benzazocin)-5-羧酸甲酯黃色油，產(chǎn)率76％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.44-1.50(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.1Hz)，3.50(2H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，s)，4.45(2H，s)，6.50(1H，d，J＝9.0)，7.09-7.39(7H，m)，7.75(1H，s)。EI-MS(M+)385。IR(純，cm-1)1704，1495，1087。[實施例8]9-溴代-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖辛英-6-羧酸甲酯(方法B)6-(4-溴代-2-甲?；?N-甲基苯胺基)己酸甲酯黃色油，產(chǎn)率98％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.20-1.30(2H，m)，1.51-1.61(4H，m)，2.24(2H，t，J＝7，4)，2.81(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，3.61(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，10.10(1H，s)。FAB-MS([M+Na]+)364。IR(純，cm-1)1735，1681。
9-溴代-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖辛英-6-羧酸甲酯黃色油，產(chǎn)率18％。1H-NMR-(CDCl3，δ，300MHz)1.67-1.77(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.30(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，3.77(3H，s)，6.70(1H，d，J＝6.4Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.60(1H，s)。EI-MS(M+)323。IR(純，cm-1)1708，1494。環(huán)化反應(yīng)的一般方法(方法C)[實施例9]8-硝基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英-5-羧酸甲酯在室溫下向5-(2-甲?；?4-硝基-N-甲基苯胺)戊酸(3.0g)的DMF(8.1ml)溶液中，加碳酸鉀(1.6g)和甲基碘化物/DMF(1.8g/1ml)溶液，并將所得的混合物攪拌2小時。在該混合物中加碳酸二甲酯(18ml)并接著加28％的甲醇鈉在甲醇(5.0g)中的溶液，將所得的混合物在50℃下攪拌2.5小時。使混合物冷卻到溫，并用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。濃縮物重新溶解在熱的異丙醇[IPA]中，并使溶液冷卻到室溫，在室溫下再攪拌1小時，在冰點溫度下攪拌0.5小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，并用IPA洗滌。經(jīng)柱色譜(n-己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)純化，接著濃縮適量的洗出液，得到黃色的結(jié)晶8-硝基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛英-5-羧酸甲酯(2.3g，產(chǎn)率78％)。mp.127-129℃。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.38-1.72(2H，m)，2.35-2.80(2H，m)，3.02(3H，s)，3.42-3.85(2H，m)，3.80(3H，s)，6.65(1H，d，J＝9.4Hz)，7.80(1H，s)，7.99-8.06(2H，m)。C14H16N2O2分析，計算值C，60.86；H，5.84；N，10.14，實測值C，60.79；H，5.81；N，9.98。IR(KBr，cm-1)1708，1255，1191。
以下的[實施例10]中的化合物是按照與[實施例9]類似的方法制備的。[實施例10]1-芐基-10-溴代-1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并吖辛英-7-羧酸甲酯(方法C)黃色油，產(chǎn)率6％。1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)1.24-1.29(2H，m)，1.44-1.50(2H，m)，1.57-1.63(2H，m)，2.13(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.2Hz)，3.48(3H，s)，3.90(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.25(6H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.48(1H，s)。IR(KBr，cm-1)1712，1279，1232。[參考例12]4’-乙氧基-4-羥基-1，1’-雙苯基-3-甲醛的制備在室溫和氬氣氛下向鎂(0.5g)的THF(7ml)懸浮液中緩慢加入1-溴代-4-乙氧基苯(4.0g)的THF(2.5ml)溶液，并將該混合物攪拌1小時。接著，在-10至10℃下滴加三甲氧基硼烷(2.1g)的THF(2.5ml)溶液，并在再加THF(7ml)后，將該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫并加四三苯基膦鉑(115mg)、5-溴代-2-羥基苯甲醛(2.0g)和磷酸三鉀(11.1g)的水溶液(15ml)，并將所得混合物在回流下攪拌1小時。使所得混合物冷卻到室溫后滴加6N鹽酸，然后加甲苯(20ml)。分離后，水相再用甲苯(30ml)萃取。將有機(jī)相合并，用10％氯化鈉水溶液(10ml×3)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠色譜(n-己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，濃縮適量的洗出液。向濃縮物中加二異丙醚(15ml)并將所得混合物在回流下加熱，然后冷卻到室溫。在該溶液中加正己烷(15ml)并在室溫下攪拌1小時和0℃下0.5小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶并用事先冷卻到0至5℃的二異丙醚/n-己烷(1/1.4ml)洗滌。減壓下干燥(室溫，2小時)，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.8g，產(chǎn)率73％)。mp.94-95℃。C15H14O3分析，計算值C，74.36；H，5.82，實測值C，74.61；H，5.80。IR(KBr，cm-1)1660，1473，1276，1245，1047，831。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(2H，dd，J＝1.9，6.7Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，dd，J＝1.9，6.7Hz)，7.68-7.77(2H，m)，9.95(1H，s)，10.95(1H，s)。[參考例13]4-[(4’-乙氧基-3-甲?；?1，1’-雙苯-4-基)氧]丁酸乙酯的制備在室溫下向4’-乙氧基-4-羥基-1，1’-雙苯基-3-甲醛(1.0g)，和4-溴代丁酸乙酯(0.9g)的DMF(5ml)溶液中加碳酸鉀(1.1g)，并在室溫下攪拌14小時和50℃下3小時。溶液冷卻到室溫后，加水(10ml)，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。有機(jī)層用水洗滌(10ml×3)，并濃縮。向濃縮液中加二異丙醚(14ml)，并將所得混合物加熱回流，接著冷卻到室溫。溶液在室溫下再攪拌1小時和0℃下1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶并用事先冷卻到0至5°的二異丙醚(3ml)洗滌。真空干燥(室溫，2小時)得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.3g，產(chǎn)率91％)。mp.69-70℃。C21H24O5分析，計算值C，70.77，H，6.79。實測值C，70.91；H，7.08。IR(KBr，cm-1)1683，1606，1471，1270，1240，1187，1047。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18-2.25(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.04-4.20(6H，m)，6.94(2H，dd，J＝1.9，6.7Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，dd，J＝1.9，6.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝2.5Hz)，10.53(1H，s)。[實施例11]7-(4-乙氧基)-2，3-二氫-1-苯并噁庚英(benzoxepin)-4-羧酸乙酯在室溫下向4-[(4’-乙氧基-3-甲?；?1，1’-雙苯-4-基)氧]丁酸乙酯(0.50g)的碳酸二乙酯(5ml)溶液中加20％乙醇鈉的乙醇(0.57g)溶液，然后將混合物加熱到50℃并攪拌1小時。用1N鹽酸中和該溶液并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機(jī)層并濃縮。濃縮液用硅膠色譜(n-己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，接著濃縮適量的洗出液，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.39g，產(chǎn)率82％)。mp.128-129℃。C21H22O4分析，計算值C，74.54；H，6.55，實測值C，74.32；H，6.46。IR(KBr，cm-1)，1702，1496，1251，1213。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.99-3.02(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26-4.32(4H，m)，6.95(2H，dd，J＝1.9，6.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.51(4H，m)，7.65(1H，s)。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)環(huán)狀化合物的方法，該方法適用于在一個短的工序中穩(wěn)定地進(jìn)行大批量生產(chǎn)環(huán)狀化合物。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z代表吸電子基團(tuán)；W是可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基，并且當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有兩個取代基時，所述取代基可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；以及X是二價基團(tuán)(但是，當(dāng)W是任選取代的亞乙烯基時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子；x2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物或其鹽 [其中，每一符號具有上述相同的含義，]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Z是被酯化的羧基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R3氫原子。
5.權(quán)利要求1的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該堿是乙醇化物。
7.一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R1和R2每個是氫原子、鹵原子、任選取代的氨基、任選取代的羥基、任選取代的硫羥基、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；R1和R2可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；虛線和實線的雙線是單鍵或雙鍵；以及X是二價基團(tuán)(但是，當(dāng)虛線和實線的雙線是雙鍵時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子，x2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物 [其中，每一符號具有上述相同的含義]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子。
9.權(quán)利要求7的方法，其中Z是被酯化的羧基。
10.權(quán)利要求7的方法，其中R3氫原子。
11.權(quán)利要求7的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中該堿是乙醇化物。
13.一種生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中，Z是吸電子基團(tuán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；虛線和實線的雙線是單鍵或雙鍵；環(huán)A是任選取代的環(huán)；以及X是兩價基團(tuán)(但是，當(dāng)環(huán)A是任選取代的苯基并且虛線和實線的雙線是用雙鍵時，-X-CH2-Z不是-X1-X2-CH2-Z(其中，X1是硫原子或任選取代的氮原子；X2是任選取代的亞乙基))，該方法包括使下式化合物 [其中，每一符號具有上述相同的含義]在含有碳酸二酯的溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中X是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有1-12個原子。
15.權(quán)利要求13的方法，其中Z是被酯化的羧基。
16.權(quán)利要求13的方法，其中R3氫原子。
17.權(quán)利要求13的方法，其包括該反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該堿是乙醇化物。
19.一種下式化合物或其鹽 其中，Z是吸電子基團(tuán)；W是可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基，并且當(dāng)該亞乙基或亞乙烯基具有兩個取代基時，所述取代基可以彼此連接形成可任選取代的環(huán)；R3是氫原子或任選取代的烴基；以及X”是二價基團(tuán)，在其直鏈部分具有4個或更多個碳原子。
全文摘要
一種適合于穩(wěn)定地經(jīng)過一個短的工序進(jìn)行大批量生產(chǎn)環(huán)狀化合物的方法，該環(huán)狀化合物可在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、化妝品、和化學(xué)產(chǎn)品中應(yīng)用，或作為它們的中間體。這一方法用于生產(chǎn)式(II)化合物或其鹽{其中Z代表吸電子基團(tuán)；W代表可任選取代的亞乙基或可任選取代的亞乙烯基；R
文檔編號C07D225/06GK1404461SQ01805369
公開日2003年3月19日 申請日期2001年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月21日
發(fā)明者池本朋己, 伊藤達(dá)也, 冨松公典 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社