專利名稱：制備噻吩并嘧啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備噻吩并嘧啶衍生物和其中間體的方法，噻吩并嘧啶衍生物是有用的藥品且顯示出有用的促性腺激素釋放激素[GnRH]拮抗活性。
背景技術(shù)：
作為制備顯示GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物的方法，現(xiàn)已有一種已知的使用2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯為原料得到噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物的方法，2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯通過4-硝基苯基丙酮與氰乙酸乙酯，乙酸銨，乙酸，硫和二乙胺反應(yīng)得到[WO96/24597(JP-A9-169768)]。
另外，作為制備2-氨基-3-乙氧羰基-4-甲基-5-苯基噻吩的一種方法，一種已知的方法是在苯基丙酮，氰乙酸乙酯和硫的乙醇溶液中與嗎啉(morphorine)或三乙胺起作用(USP4,240,820等等)。
相反，作為制備一種甲基酮化合物的方法，一種已知的方法是將丙二酸二乙酯的乙氧基鎂衍生物和適宜量的?；冗M(jìn)行酰化反應(yīng)，將其進(jìn)行水解反應(yīng)，然后將得到的二乙基?；狨?的兩個(gè)酯基)進(jìn)行在的酸存在下的脫羧反應(yīng)。(J.Am.Chem.Soc.，Vol.68，pp1386(1946)等等)在以前的生產(chǎn)方法中，存在使用昂貴的起始原料、非常有毒的四氯化碳和很危險(xiǎn)的金屬鎂的問題，且分離出具有強(qiáng)的刺激皮膚性質(zhì)的化合物，因此，需要找到一種制備顯示GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的工業(yè)上有利的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明人廣泛地研究了制備噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法，首次發(fā)現(xiàn)使用4-硝基苯基丙酮，醇鎂和伯胺為原料可以出乎意料地安全地、簡(jiǎn)單地和高產(chǎn)率地得到所關(guān)心的顯示出GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物，且此方法可在工業(yè)規(guī)模上滿意的實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)而完成。
即本發(fā)明涉及[1]制備式(III)代表的化合物或其鹽的方法 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如下所述相同的含義，該方法包括將式(I)代表的化合物或其鹽 其中R1表示氫原子，硝基，鹵素，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，將其依次與丙二酸酯和醇鎂反應(yīng)，而后用酸處理，然后，與硫和式(II)代表的化合物或其鹽 其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反應(yīng)，[2][1]中所描述的方法，其中R1是硝基；[3][1]中所描述的方法，其中伯胺是單-C3-8烷基胺；[4]制備式(XII)代表的化合物的方法 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如下所述相同的含義，該方法包括將式(Ia)代表的化合物或其鹽 其中R1a表示硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，將其依次與丙二酸酯和醇鎂反應(yīng)，而后用酸處理，然后，與硫和式(II)代表的化合物或其鹽 其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反應(yīng)，得到式(III)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(III)或其鹽與式(IV)代表的化合物或其鹽反應(yīng)O＝C＝N-R3(IV)其中R3表示可選地具有取代基的烷基或可選地具有取代基的芳基，得到式(V)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(V)或其鹽進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，將其與式(VI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R4表示離去基團(tuán)，且R5表示可選地具有取代基的芳基，得到式(VII)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(VII)或其鹽進(jìn)行溴化反應(yīng)，將其依次與式(VIII)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R6和R7表示可選地具有取代基的烷基，可選地具有取代基的芳基，可選地具有取代基的烷氧基，可選地具有取代基的芳烷基或可選地具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)，得到式(IX)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，且(1)當(dāng)R1a是硝基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)，(2)當(dāng)R1a是苯二甲酰亞氨基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，或(3)當(dāng)R1a是單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(X)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，(i)將化合物(X)或其鹽，與鹵代甲酸酯和式(XI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R8和R9表示氫原子，可選地具有取代基的烷氧基或可選地具有取代基的烷基，或(ii)將化合物(X)或其鹽，與羰二咪唑和式(XI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義；[5][4]中所描述的方法，其中R1a是硝基；[6][4]中所描述的方法，其中R3是可選地具有取代基的苯基；[7][4]中所描述的方法，其中R5是可選地具有取代基的苯基；[8][4]中所描述的方法，其中R6和R7之一為C1-3烷基，且它們中的另一個(gè)是可選地具有取代基的芐基；[9][4]中所描述的方法，其中R8和R9之一是氫原子，且它們中的另一個(gè)是C1-3烷氧基；[10][4]中所描述的方法，其中將化合物(VII)或其鹽在溴和自由基引發(fā)劑的存在下進(jìn)行溴化反應(yīng)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在上述的通式中，R1表示的”鹵素”的例子包括氟，氯，溴，和碘。
由R1或R1a表示的”單(烷基羰基)氨基”的例子包括單(C1-6烷基羰基)氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基等等)。
由R1或R1a表示的“二(烷基羰基)氨基”的例子包括二(C1-6烷基羰基)氨基(例如，二乙酰胺基，二丙酰氨基等等)。
由R1表示的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等)。
對(duì)于R1或R1a，優(yōu)選硝基和苯二甲酰亞氨基。此外更優(yōu)選硝基。
由R2表示的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R2表示的“芳基”的例子包括C6-14芳基，優(yōu)選C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等。
對(duì)于R2，優(yōu)選C1-3烷基，且更優(yōu)選乙基。
由R3表示的“可選地具有取代基的烷基”中的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R3表示的“可選地具有取代基的烷基”中的“取代基”的例子包括(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等)(ii)C1-4?；?例如，C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙?；鹊?和(iii)可選地具有取代基的C6-14芳基。在可替換的位置處的取代基的數(shù)目為1到5?！癈6-14可選地具有取代基的芳基”的例子包括與后面由R3表示的相同的“可選地具有取代基的芳基”。
由R3表示的“可選地具有取代基的芳基”中的“芳基”的例子包括C6-14芳基，優(yōu)選C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，特別優(yōu)選苯基。
由R3表示的“可選地具有取代基的芳基”中的“取代基”的例子包括(i)鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，(ii)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。(iii)C1-6可選地具有1到3個(gè)選自下面的取代基的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等)鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，羥基和C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基等等)，和(iv)C1-4?；?例如，C1-3烷基羰基例如乙?；捅；鹊?。在可替換的位置處的取代基的數(shù)目為1到3個(gè)。
對(duì)于R3，優(yōu)選可選地具有取代基的苯基，且更優(yōu)選未取代的苯基。
由R4表示的“離去基團(tuán)”的例子包括鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，烷基磺酰氧基(例如，C1-6烷基磺酰氧基例如甲基磺?；趸鹊?，芳基磺?；趸?例如，可選地具有1到5個(gè)C1-6烷基取代基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)的C6-14芳基磺?；趸?例如，苯基磺?；趸鹊?例如對(duì)甲苯磺酰氧基等等)。
由R5表示的“可選地具有取代基的芳基”的例子包括由R3表示的相同的“可選地具有取代基的芳基”。
對(duì)于R5，優(yōu)選可選地具有取代基的苯基?？蛇x地具有1或2個(gè)鹵素原子(例如，氟，氯，溴和碘)的苯基是更優(yōu)選的，且最優(yōu)選2，6-二氟苯基。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的烷基”的例子包括由R3表示的相同的“可選地具有取代基的烷基”。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的芳基”的例子包括由R3表示的相同的“可選地具有取代基的芳基”。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等)等等。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的烷氧基”中的“取代基”的例子包括羧基，C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基等等)，和C1-4?；?C1-3烷基羰基例如乙?；捅；鹊?。在可替換的位置處的取代基的數(shù)目為1到3個(gè)。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的芳烷基”中的“芳烷基”的例子包括C7-16芳烷基(例如，芐基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等等)，優(yōu)選芐基等等。
由R6或R7表示的“可選地具有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的例子包括除了碳原子外包含1到3個(gè)選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5到6元雜環(huán)基，更具體地說，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基等等)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等)，呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基等等)，吡嗪基，嘧啶基(例如，2-嘧啶基等等)，吡咯基(例如，3-吡咯基等等)，噠嗪基(例如，3-噠嗪基等等)，異噻唑基(例如，3-異噻唑基等等)，異惡唑基(例如，3-異惡唑基等等)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基等等)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基，4-咪唑啉基等等)，吡唑烷基(例如，2-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基等等)，哌啶基，哌啶基(例如，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基等等)，嗎啉基(例如，嗎啉基等等)。
由R6或R7表示的在“可選地具有取代基的芳烷基”和“可選地具有取代基的雜環(huán)基”中的“取代基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等等)，C1-4?；?例如，C1-3烷基羰基例如乙?；捅；鹊?和二C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基等等)。在可替換的位置處的取代基的數(shù)目為1到5個(gè)。
對(duì)于R6或R7，優(yōu)選它們中之一是C1-3烷基，且它們中的另一個(gè)是可選地具有取代基的芐基，且更優(yōu)選它們中的一個(gè)是C1-3烷基而另一個(gè)是芐基。
由R8或R9表示的“可選地具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等等)。
由R8或R9表示的“可選地具有取代基的烷基”中的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R8或R9表示的在“可選地具有取代基的烷氧基”和“可選地具有取代基的烷基”中的“取代基”的例子包括(i)羥基，(ii)C1-7酰氧基(例如，C1-6烷基羰基氧基例如乙酰氧基和丙酰氧基)，(iii)苯甲酰氧基，(iv)可選地具有選自下面的取代基的氨基C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，芐氧羰基，C1-4?；?C1-3烷基羰基例如乙?；捅；鹊?，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等等)和C1-3烷基磺?；?例如，甲基磺酰基等等)等等(例如，氨基，二甲基氨基，甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，芐氧羰基氨基，乙酰氨基，甲磺?；被鹊?，(v)C1-10烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等等)，(vi)C3-7環(huán)烷基氧基羰基氧基-C1-3烷氧基(例如，1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙氧基等等)，和(vii)C1-3烷氧基-C1-3烷氧基(例如，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基等等)。在可替換的位置處的取代基的數(shù)目為1到5。
對(duì)于R8和R9，優(yōu)選它們中之一是氫原子而另一個(gè)是C1-3烷氧基。
作為在此由通式(I)-(XIII)和(Ia)代表的化合物的鹽，優(yōu)選藥學(xué)可接受的鹽，它們的例子包括與無機(jī)酸成的鹽，與有機(jī)酸成的鹽，與無機(jī)堿成的鹽和與有機(jī)堿成的鹽。
與無機(jī)酸成的鹽的例子包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸等等成的鹽。
與有機(jī)酸成的鹽的例子包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸等等成的鹽。
與無機(jī)堿成的鹽的例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽等等。
與有機(jī)堿成的鹽的例子包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺和N，N’-二芐基乙二胺等等成的鹽。
在下文中，式(I)代表的化合物或其鹽縮寫為“化合物(I)”。其它化合物可以按類似方式縮寫。以下描述了一種制備有效用作噻吩并嘧啶衍生物中間體且顯示出GnRH拮抗活性的化合物(III)的方法。
當(dāng)化合物(I)，化合物(Ia)，化合物(II)，化合物(IV)，化合物(VI)，化合物(VIII)和化合物(XI)是可商購(gòu)的時(shí)，所出售的產(chǎn)物可以以它們?cè)械男问绞褂?，或這些化合物可以根據(jù)本身已知的方法或其類似的方法制備。
(步驟1A) 其中R1表示氫原子，硝基，鹵素，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，且R2表示如上所述相同的含義。
使化合物(I)進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，化合物(I)依次與丙二酸酯和醇鎂起反應(yīng)，然后，用酸處理，然后，與硫和化合物(II)在伯胺的存在下反應(yīng)得到化合物(III)。
(1)酸鹵化反應(yīng)化合物(I)的酸鹵化反應(yīng)可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，通過化合物(I)與酸鹵化劑(例如，亞硫酰氯，亞硫酰溴，草酰氯等等)反應(yīng)。
所使用的酸鹵化劑的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-4摩爾，優(yōu)選約1.5-3摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑的例子沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行，且包括鹵代烴，脂肪族烴，芳香烴，醚，酯，酰胺，腈類以及2或更多種它們的混合物。
反應(yīng)溫度通常約為0-100℃，優(yōu)選約0-80℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為0.5-3小時(shí)，優(yōu)選約0.5-1小時(shí)。本反應(yīng)可以可選地在N，N-二甲基甲酰胺等等的存在下進(jìn)行。
所使用的N，N-二甲基甲酰胺的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約0-1摩爾，優(yōu)選約0-0.5摩爾。
產(chǎn)物 可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(2)與丙二酸酯和醇鎂的反應(yīng)“丙二酸酯”的例子包括式“RaOOC-CH2-COORb代表的化合物。(其中Ra和Rb分別表示烷基或芳基)由Ra或Rb表示的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由Ra或Rb表示的“芳基”的例子包括C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)。
對(duì)于Ra和Rb，優(yōu)選C1-6烷基，且更優(yōu)選乙基。
所使用的“丙二酸酯”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1.1-1.3摩爾。
對(duì)于“醇鎂”，優(yōu)選C1-6醇鎂例如甲醇鎂和乙醇鎂等等，且更優(yōu)選C1-3醇鎂。
所使用的“醇鎂”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1.1-1.3摩爾。
本反應(yīng)可以可選地在路易斯酸的存在下進(jìn)行。
“路易斯酸”的例子包括無水氯化鋁，四氯化鈦和氯化鎂等等。
所使用的“路易斯酸”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-4摩爾，優(yōu)選約1-2摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用鹵代烴，脂肪族烴，醚，酰胺，醇類或2或更多種它們的混合物。在它們中，優(yōu)選醚例如丁基甲醚(例如，叔丁基甲醚等等)，丁基乙醚(例如，叔丁基乙醚等等)。
反應(yīng)溫度通常約為20-100℃，優(yōu)選約40-70℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-12小時(shí)，優(yōu)選約4-7小時(shí)。
產(chǎn)物 可能以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(3)用酸處理水解反應(yīng)可使用酸進(jìn)行。
“酸”的例子包括無機(jī)物酸例如鹽酸，氫溴酸和硫酸等等；有機(jī)酸例如乙酸和三氟乙酸等等，或2或更多種它們的混合物。在它們中，優(yōu)選是硫酸和乙酸的混合物。
所使用的“酸”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-10摩爾，優(yōu)選約4-8摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醚，酰胺，醇類，水或2或更多種它們的混合物。優(yōu)選，使用水。
反應(yīng)溫度通常約為70-140℃，優(yōu)選約90-130℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-12小時(shí)，優(yōu)選約4-7小時(shí)。
產(chǎn)物 可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(4)與硫和化合物(II)在伯胺存在下的反應(yīng)“伯胺”的例子包括單-C3-8烷基胺(例如，丙胺，丁胺，辛胺等等)，芐胺等等。在它們中，優(yōu)選丁胺。
所使用的“伯胺”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約0.01-1.5摩爾，優(yōu)選約0.1-1.2摩爾。
對(duì)于“硫”，所使用的是硫粉等等。
所使用的“硫”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.2摩爾。
所使用的“化合物(II)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(I)為大約1-1.5摩爾，優(yōu)選約1-1.2摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，腈類，醚，酯，酰胺，或2或多種它們的混合物。
優(yōu)選使用醇類例如甲醇和乙醇等等。
反應(yīng)溫度通常約為20-100℃，優(yōu)選約20-70℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-12小時(shí)，優(yōu)選約1-5小時(shí)。
產(chǎn)物(III)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
上述的步驟(1)-(4)可以不用分離在每步中由反應(yīng)混合物制備的中間體，而連續(xù)地進(jìn)行，這在工業(yè)上是有利的。
在化合物(III)中，其中R1是氫原子，鹵素或烷氧基的化合物可以根據(jù)下列方法制備(步驟1B) 其中R1是氫原子，鹵素或烷氧基，且R2具有如上所述相同的含義。
化合物(III)是由化合物(XIII)和化合物(II)在有機(jī)胺存在下反應(yīng)得到的，然后化合物(III)與硫和有機(jī)胺起反應(yīng)。
(1)與化合物(II)的反應(yīng)“有機(jī)胺”的例子包括上述的伯胺和芐胺等等。
所使用的“化合物(II)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(XIII)為大約1-1.5摩爾，優(yōu)選約1-1.2摩爾。
所使用的“有機(jī)胺”的量相對(duì)于1摩爾化合物(XIII)為大約0.005-0.5摩爾，優(yōu)選約0.01-0.1摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，腈類，醚，酰胺，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選，使用醇類。
反應(yīng)溫度通常約為20-80℃，優(yōu)選約20-60℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為2-10小時(shí)，優(yōu)選約4-8小時(shí)。
產(chǎn)物可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(2)與硫和有機(jī)胺的反應(yīng)“有機(jī)胺”的例子包括上述的伯胺，芐胺和嗎啉。
所使用的“硫”的量相對(duì)于1摩爾化合物(XIII)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.2摩爾。
所使用的“有機(jī)胺”的量相對(duì)于1摩爾化合物(XIII)為大約0.1-0.7摩爾，優(yōu)選約0.3-0.6摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，腈類，醚，酰胺，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選，使用醇類。
反應(yīng)溫度通常約為20-80℃，優(yōu)選約20-60℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為2-10小時(shí)，優(yōu)選約4-8小時(shí)。
產(chǎn)物(III)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以粗產(chǎn)品形式使用，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
本反應(yīng)可以將有機(jī)胺的量壓至催化量，這是工業(yè)上有利的。
可將其中R1是硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基的化合物(I)(化合物(Ia))或其鹽如下所述轉(zhuǎn)變?yōu)轱@示出GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物(步驟1C) 其中R1a表示硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且R2表示如上所述相同的含義。
使化合物(Ia)或其鹽進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，將化合物(Ia)依次與丙二酸酯和醇鎂起反應(yīng)，然后，用酸處理，然后，與硫和化合物(II)在伯胺的存在下反應(yīng)得到化合物(III)。
此反應(yīng)可以在與如上所述(步驟1 A)相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
(步驟2) 其中R1a表示硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符號(hào)表示如上所述相同的含義。
化合物(III)和化合物(IV)反應(yīng)得到化合物(V)。
本反應(yīng)通常可以在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行且這種“有機(jī)堿”的例子包括胺例如三乙胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)，以及堿性的雜環(huán)化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選使用吡啶。
所使用的“化合物(IV)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(III)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1.3-1.7摩爾。
所使用的“有機(jī)堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(III)為大約1-2.5摩爾，優(yōu)選約1.5-2摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用鹵代烴，脂肪族烴，芳香烴，醚，酯，酰胺，腈類，醇類或2或多種它們的混合物。優(yōu)選使用甲苯。
反應(yīng)溫度通常約為80-130℃，優(yōu)選約90-110℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為2-6小時(shí)，優(yōu)選約3-5小時(shí)。
產(chǎn)物(V)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(步驟3) 其中R1a具有硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符號(hào)具有如上所述相同的含義。
使化合物(V)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)得到化合物(VII)。
(1)閉環(huán)反應(yīng)使化合物(V)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
本反應(yīng)通常可以在堿的存在下進(jìn)行且這種“堿”的例子包括強(qiáng)堿例如堿金屬或堿土金屬氫化物(例如，氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣等等)，堿金屬或堿土金屬的氨化物(例如，氨基鋰，氨基鈉，二異丙基氨基鋰，二環(huán)己基氨基鋰，六甲基二硅胺化鋰，六甲基二硅胺化鉀等等)及堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等)。優(yōu)選使用堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽。
所使用的“有機(jī)堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(V)為大約1-1.5摩爾，優(yōu)選約1.1-1.4摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用腈，醇類，醚，酰胺，鹵代烴，脂肪族烴，芳香烴或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用與醇類混合的溶劑。例如，優(yōu)選腈類例如乙腈和醇類例如甲醇的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常約為40-100℃，優(yōu)選約60-90℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為10分鐘-3小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘-2小時(shí)。
產(chǎn)物 可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(2)與化合物(VI)的反應(yīng)所使用的“化合物(VI)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(V)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.2摩爾。
本反應(yīng)可以可選地在堿的存在下進(jìn)行。
“堿”的例子包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽胺(例如，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等等)，堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等)，有機(jī)堿(例如，胺例如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)，或有機(jī)堿例如堿性的雜環(huán)化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。
所使用的“堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.3摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用腈，醇類，醚，酰胺，鹵代烴，脂肪族烴，芳香烴或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用與醇類混合的溶劑。例如，優(yōu)選腈類例如乙腈和醇類例如甲醇的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常約為40-100℃，優(yōu)選約60-90℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-10小時(shí)，優(yōu)選約3-6小時(shí)。
產(chǎn)物(VII)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
上述的步驟(1)-(2)可以不用分離在步驟(1)中由反應(yīng)混合物制備的中間體，而連續(xù)地進(jìn)行，這在工業(yè)上是有利的。
(步驟4) 其中R1a表示硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符號(hào)表示如上所述相同的含義。
使化合物(VII)進(jìn)行溴化反應(yīng)，化合物(VII)繼續(xù)與化合物(VIII)反應(yīng)得到化合物(IX)。
(1)溴化反應(yīng)使化合物(VII)與溴化劑反應(yīng)。
“溴化劑”的例子包括N-溴代琥珀酰亞胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
所使用的“溴化劑”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約1-3摩爾，優(yōu)選約1-1.5摩爾。
本反應(yīng)可以可選地在溴和自由基引發(fā)劑的存在下進(jìn)行。
所使用的“溴”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約0.01-1摩爾，優(yōu)選約0.02-0.3摩爾。
“自由基引發(fā)劑”的例子包括2，2’-氮雜雙(異丁腈)，’氮雜雙(2，4-二甲基戊腈)和2，2’-氮雜雙(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)等等。
所使用的“自由基引發(fā)劑”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約0.01-0.5摩爾，優(yōu)選約0.05-0.3摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用腈類，芳香烴，鹵代烴，酯，醚，酰胺，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用腈類，芳香烴(氯苯等等)和鹵代烴。在它們中，優(yōu)選腈類例如乙腈。
反應(yīng)溫度通常約為20-100℃，優(yōu)選40-90℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為30分鐘-3小時(shí)，優(yōu)選約1-2小時(shí)。
產(chǎn)物 可能在下一個(gè)反應(yīng)中以反應(yīng)溶液本身使用或作為粗產(chǎn)品，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(2)與化合物(VIII)的反應(yīng)所使用的“化合物(VIII)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.3摩爾。
本反應(yīng)通常優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行且“堿”的例子包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(例如，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等等)和有機(jī)堿(例如，有機(jī)堿例如胺例如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)等等，或堿性的雜環(huán)化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等)。優(yōu)選使用三乙胺和二異丙基乙胺。
所使用的“堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(VII)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.3摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用腈類，芳香烴，鹵代烴，酯，醚，酰胺，或2或多種它們的混合物。優(yōu)選使用腈類，芳香烴(氯苯等等)和鹵代烴。在它們中，優(yōu)選腈類例如乙腈。
反應(yīng)溫度通常約為0-100℃，優(yōu)選約為20-1 00℃，更優(yōu)選約50-70℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為10分鐘-2小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘-1.5小時(shí)。
上述的步驟(1)-(2)可以不用分離在步驟(1)中由反應(yīng)混合物制備的中間體，該中間體是刺激皮膚的，而連續(xù)地進(jìn)行，這在工業(yè)上是有利的。
(步驟5) 其中R1a表示硝基，苯三甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符號(hào)表示如上所述相同的含義。
(步驟5-1)當(dāng)R1a為硝基時(shí)，使化合物(IX)進(jìn)行還原反應(yīng)得到化合物(X)。
在還原反應(yīng)中，將化合物(IX)與一種還原劑反應(yīng)。
“還原劑”的例子包括三氯化鈦，鐵粉等等的溶液。
“三氯化鈦的溶液”的例子包括約10-30％三氯化鈦的水或稀鹽酸的溶液。
所使用的“還原劑”的量相對(duì)于1摩爾化合物(IX)為大約1-10摩爾，優(yōu)選約3-7摩爾。
本反應(yīng)可以可選地在稀鹽酸的存在下進(jìn)行。
“稀鹽酸”的例子包括約0.01-10摩爾/L氯化氫的水溶液。
所使用的“稀鹽酸”的量相對(duì)于1摩爾化合物(IX)為大約1-5摩爾，優(yōu)選約1-2摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，酯，醚，芳香烴，有機(jī)酸，水，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選，可使用醇類，有機(jī)酸，水或2或多種它們的混合物等等。
反應(yīng)溫度通常約為20-100℃，優(yōu)選約20-80℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為10分鐘-3小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘-2小時(shí)。
產(chǎn)物(X)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以粗產(chǎn)品形式使用，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(步驟5-2)當(dāng)R1a是苯二甲酰亞氨基時(shí)，進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)得到化合物(X)。
去保護(hù)反應(yīng)可以，例如，通過化合物(IX)與肼反應(yīng)進(jìn)行。
“肼”的例子包括肼的一水化物等等。
所使用的“肼”的量相對(duì)于1摩爾化合物(IX)為大約1-30摩爾，優(yōu)選約2-20摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，醚，酰胺，亞砜，腈類，水，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用醇類，或與醇類混合的溶劑。
反應(yīng)溫度通常約為20-100℃，優(yōu)選約20-60℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-24小時(shí)，優(yōu)選約2-20小時(shí)。
產(chǎn)物(X)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以粗產(chǎn)品形式使用，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(步驟5-3)但R1a是單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基時(shí)，使化合物(IX)進(jìn)行水解反應(yīng)得到化合物(X)。
化合物(IX)是在堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，或堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽的存在下進(jìn)行水解的。
“堿金屬或堿土金屬的氫氧化物”的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰和氫氧化鋇等等。
“堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽”的例子包括甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀。
所使用的“堿金屬或堿土金屬的氫氧化物”或“堿金屬或堿土金屬的低級(jí)醇鹽”的量分別為相對(duì)于1摩爾化合物(IX)大約1-30摩爾，優(yōu)選約5-20摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用醇類，醚，亞砜，水或2或多種它們的混合物等等。
反應(yīng)溫度通常約為20-140℃，優(yōu)選約60-120℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-24小時(shí)，優(yōu)選約4-18小時(shí)。
產(chǎn)物(X)可能在下一個(gè)反應(yīng)中以粗產(chǎn)品形式使用，或可以從反應(yīng)混合物中按照常規(guī)方法分離且可以作為下一步的原料。
(步驟6) 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義。
(步驟6-1)化合物(X)，與鹵代甲酸酯(鹵代羧酸酯)和化合物(XI)反應(yīng)得到化合物(XII)。
“鹵代甲酸酯”的例子包括C6-14芳基鹵代羧酸酯(例如，氯甲酸苯酯，對(duì)-硝基苯基氯代羧酸酯等等)等等。
所使用的“鹵代甲酸酯”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.3摩爾。
所使用的“化合物(XI)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-10摩爾，優(yōu)選約1-6摩爾。
本反應(yīng)可以可選地在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
“有機(jī)堿”的例子包括有機(jī)堿例如胺例如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)等等，以及堿性的雜環(huán)化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。優(yōu)選使用吡啶和三乙胺。
所使用的“有機(jī)堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-20摩爾，優(yōu)選約3-17摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)是在與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行的。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用酯，醚，酰胺，酮類，亞砜，腈類，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用酰胺。
反應(yīng)溫度通常約為-10到80℃，優(yōu)選約-10到60℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-24小時(shí)，優(yōu)選約5-20小時(shí)。
由此得到的產(chǎn)物(XII)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離。
可以用本身已知的分離方法例如重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等等分離和純化化合物(XII)。
例如，可以通過向反應(yīng)溶液中加入水或碳酸鹽(例如，碳酸鉀和碳酸鈉)的水溶液并攪拌幾小時(shí)(優(yōu)選，1小時(shí)-1天)而使化合物(XII)結(jié)晶。該結(jié)晶可以用四氫呋喃，丙酮，甲基乙基酮，醇類(例如，乙醇)或它們的混合有機(jī)溶劑(優(yōu)選，四氫呋喃和甲基乙基酮的混合有機(jī)溶劑)重結(jié)晶純化。
通過這種重結(jié)晶得到的結(jié)晶可以被進(jìn)一步純化，通過在四氫呋喃，丙酮，甲基乙基酮，醇類(例如，乙醇)，水或它們的混合有機(jī)溶劑(例如，四氫呋喃-乙醇混合溶劑，和四氫呋喃-水混合溶劑)中懸浮，或用這些溶劑再結(jié)晶以純化至高純度。
當(dāng)前述的化合物(XII)是以游離的化合物得到的時(shí)，可以將其通過本身已知的方法或相似方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰柠}。相反地，當(dāng)化合物(XII)是鹽的形式得到的時(shí)，可以將其按照本身已知的方法或相似方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰挠坞x的化合物。
化合物(XII)可以是水合物或非水合物。水合物的例子包括半水化合物，一水化物，倍半水合物和二水合物。
當(dāng)化合物(XII)是以光學(xué)異構(gòu)體的混合物形式得到時(shí)，可以通過本身已知的光學(xué)拆分方法制備所需要的右旋的光學(xué)活性化合物或所需要的左旋的光學(xué)活性化合物。
化合物(XII)可以用同位素標(biāo)記(例如，3H，14C，35S)。
(步驟6-2)化合物(X)，與羰二咪唑(N，N’-羰二咪唑)和化合物(XI)反應(yīng)得到化合物(XII)。
所使用的“羰二咪唑”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-3摩爾，優(yōu)選約1-2摩爾。
所使用的“化合物(XI)”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-3摩爾，優(yōu)選約1-2摩爾。
本反應(yīng)可選地可以在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
“有機(jī)堿”的例子包括有機(jī)堿例如胺例如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)等等，以及堿性的雜環(huán)化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。優(yōu)選使用三乙胺。
所使用的“有機(jī)堿”的量相對(duì)于1摩爾化合物(X)為大約1-2摩爾，優(yōu)選約1-1.5摩爾。
它具有以下優(yōu)點(diǎn)，即本反應(yīng)可以沒有任何溶劑或一種與反應(yīng)惰性的溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)可進(jìn)行。例如，可使用酯，醚，酰胺，酮類，亞砜，腈類，或2或多種它們的混合物等等。優(yōu)選使用酰胺。
反應(yīng)溫度通常約為0-100℃，優(yōu)選約10-70℃。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-24小時(shí)，優(yōu)選約2-20小時(shí)。
可以通過常規(guī)方法，例如，通過前述的步驟6-1中所述的方法或其相似方法從反應(yīng)混合物中分離和提純由此得到的產(chǎn)物(XII)。
在化合物(I)中其中R1是氫原子，鹵素或烷氧基的化合物，或其鹽，可以在例如，與前述的步驟1C，步驟2，步驟3和步驟4所用的相同的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)轱@示出GnRH拮抗活性的化合物(IX)[式(IX)中，其中R1是氫原子，鹵素或烷氧基的化合物]。
“醇類”的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，乙二醇等等。
“醚”的例子包括乙醚，二異丙醚，叔丁基甲醚，二苯醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，1，2-二甲氧基乙烷等等。
“鹵代烴”的例子包括二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等等。
“脂肪族烴”的例子包括己烷，戊烷和環(huán)己烷等等。
“芳香烴”的例子包括苯，甲苯，二甲苯，氯苯等等。
“芳香族胺”的例子包括吡啶，二甲基吡啶，喹啉等等。
“酯”的例子包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲酸乙酯等等。
“酰胺”的例子包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，六甲替磷酰三胺等等。
“酮”的例子包括丙酮和甲基乙基酮等等。
“亞砜”的例子包括二甲亞砜等等。
“腈類”的例子包括乙腈，丙腈等等。
“有機(jī)酸”的例子包括乙酸，丙酸，三氟乙酸等等。
化合物(IX)[其中R1是氫原子，硝基，鹵素，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基的化合物]和化合物(XII)具有極好的GnRH拮抗活性和低毒性，因此，可被用于預(yù)防或治療雄性激素或雌性激素依賴的疾病，并可以通過GnRH受體拮抗活動(dòng)對(duì)促性腺激素分泌的抑制作用和控制血液中的性激素濃度而被安全地用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(例如，人類，猴子，母牛，馬，狗，貓，兔，小鼠和鼠)中由這些激素過量引起的疾病。例如，化合物(IX)和化合物(XII)可用作用于預(yù)防和(或)治療性激素-依賴的癌癥(例如，前列腺癌，子宮癌，乳腺癌，腦垂體癌等等)，前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，早熟青春期，無月經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，多房性卵巢綜合癥和丘疹的試劑，用于調(diào)節(jié)男人或女人生殖的試劑(例如，懷孕調(diào)節(jié)劑，月經(jīng)周期調(diào)節(jié)劑等等)，用作男人或女人的避孕藥，用于女人的排卵誘導(dǎo)劑及用于治療不育癥的試劑。此外，該組合物也是用于在家畜育種領(lǐng)域作為調(diào)節(jié)動(dòng)物的發(fā)情期的試劑，用作改善可食用的凈肉的肉質(zhì)量的試劑，用作促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的試劑，及用作促進(jìn)魚產(chǎn)卵的試劑。
本發(fā)明可通過以下的實(shí)施例加以更詳細(xì)的說明，但不局限于它們。
核磁共振波譜(1H-NMR)是用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)用Brucker DPX-300測(cè)定的，且所有的δ值以ppm表示。除非另有指示，％表示按重量計(jì)算的％，條件是，收率以mol/mol％表示。
在實(shí)施例中的符號(hào)具有下列含義。
s單峰d雙峰t三重峰m多重峰bs寬的單峰J偶合常數(shù)Me甲基Et乙基實(shí)施例參考實(shí)施例14-硝基苯基丙酮的制備將叔丁基甲醚(290毫升)，乙醇(40毫升)及丙二酸二乙酯(70.04克，0.437摩爾)加入到乙醇鎂(50.00克，0.437摩爾)中，將其加熱回流30分鐘然后降至室溫(在下文中，縮寫為溶液A)。將亞硫酰氯(104.04克，0.875摩爾)加入到4-硝基苯基乙酸(66.00克，0.364摩爾)中，將其在70-75℃下攪拌45分鐘。減壓蒸出亞硫酰氯，而后與甲苯(66毫升)共沸兩次。將叔丁基甲醚(132毫升)加入到共沸殘余物中以將其溶解，然后將其滴加到溶液A中。在65℃下攪拌30分鐘后，冷卻混合物到室溫，然后在冷卻下向其中滴加2N鹽酸(264毫升)。分出有機(jī)層，將水層用甲基叔丁基醚(132毫升)反向抽提，合并有機(jī)層，然后減壓蒸出溶劑。將乙酸(111毫升)，水(74毫升)及濃硫酸(14毫升)加入到濃縮的殘余物中，然后將混合物在外部溫度為125℃的條件下回流5小時(shí)，同時(shí)有力地?cái)嚢琛７磻?yīng)完成后，用冰冷卻混合物，降溫至室溫，向其中加入甲基叔丁基醚(264毫升)和水(264毫升)，而后萃取。將飽和碳酸氫鈉水溶液(264毫升)和乙酸乙酯(80毫升)加入到有機(jī)層中以洗滌該層，而后進(jìn)一步用飽和碳酸氫鈉水溶液(264毫升)洗滌。用鹽水(264毫升)洗滌兩次后，減壓蒸出溶劑，然后用硅膠柱色譜法純化殘余物得到4-硝基苯基丙酮(48.96克，0.273摩爾，75％)。
參考實(shí)施例24-硝基苯基丙酮的制備將二氯甲烷(3毫升)和丙二酸二乙酯(1.31克，8.15mmol)加入到氯化鋁(1.10克，8.28mmol)中(在下文中，縮寫為溶液B)。將亞硫酰氯(1.58克，13.25mmol)加入到4-硝基苯基乙酸(1.00克，5.52摩爾)中，而后在70-75℃下攪拌45分鐘。減壓蒸出亞硫酰氯，而后與甲苯(3毫升)共沸兩次。將二氯甲烷(3毫升)加入到共沸殘余物中以將殘余物溶解，然后將其滴加到溶液B中。在回流攪拌7小時(shí)后，冷卻反應(yīng)溶液到室溫，然后倒入到水(10毫升)中。分出各層，并用二氯甲烷(3毫升)抽提水層。合并有機(jī)層，然后減壓蒸出溶劑。溶劑蒸出后，將向其中加入乙酸(1.7毫升)，水(1.1毫升)及濃硫酸(0.21毫升)，將其在周圍介質(zhì)溫度為125℃的條件下回流4小時(shí)，同時(shí)有力地?cái)嚢?。反?yīng)完成后，用冰冷卻混合物，降溫至室溫，向其中加入甲基叔丁基醚(6毫升)和水(6毫升)，而后萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(6毫升)洗滌兩次，用鹽水(6毫升)洗滌兩次后，減壓蒸出有機(jī)層，然后用硅膠柱色譜法純化殘余物得到4-硝基苯基丙酮(0.51克，2.87mmol，52％)。
參考實(shí)施例32-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制備將乙醇(68毫升)，硫粉(5.83克，0.182摩爾)，氰乙酸乙酯(20.59克，0.182摩爾)及丁胺(13.31克，0.182摩爾)加入到4-硝基苯基丙酮(29.61克，0.165摩爾)中，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)后，過濾結(jié)晶并用冷的乙醇(20毫升)洗滌三次。在50℃在真空下干燥結(jié)晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(34.85克，0.114摩爾，69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1 Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)參考實(shí)施例42-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制備將乙醇(4毫升)，硫粉(0.22克，6.70mmol)，氰乙酸乙酯(0.757克，6.70mmol)及丁胺(81.6毫克，1.12mmol)加入到4-硝基苯基丙酮(1.00克，5.58mmol)中，然后將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，過濾結(jié)晶并用冷的乙醇(1.5毫升)洗滌三次。在50℃在真空下干燥結(jié)晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(1.36克，4.45mmol，80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)參考實(shí)施例5-12-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的制備將乙醇(500毫升)，氰乙酸乙酯(159.4克，1.41摩爾)及芐胺(1.3克，0.012摩爾)加入到4-甲氧基苯基丙酮(199.3克，1.2摩爾)中，然后將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后，依次向其中加入硫粉(38.5克，1.2摩爾)和嗎啉(52.3克，0.6摩爾)，并將混合物在50-60℃下攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，將乙酸乙酯(2.5L)和鹽水(1.5L)加入到反應(yīng)溶液中并攪拌，然后分出有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到棕紅色油(394克)。向其中加入二異丙醚∶己烷(1∶1，v/v，400毫升)，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘，及在冰-冷卻攪拌1小時(shí)。過濾沉淀的結(jié)晶，用冷的二異丙醚∶己烷(1∶1，v/v，100毫升)洗滌兩次。在40℃在真空下干燥結(jié)晶，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(239.3克，68.4％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.28(s，3H)，3.83(s，3H)，4.31(q，2H，J＝7.1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)參考實(shí)施例5-22-氨基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的制備按照與參考實(shí)施例3-1相同的方法，用4-氯苯基丙酮進(jìn)行反應(yīng)，得到2-氨基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.30(s，3H)，4.32(q，2H，J＝7.1H)，6.12(s，2H)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)參考實(shí)施例5-32-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的制備按照與參考實(shí)施例3-1相同的方法，用4-甲氧基苯基丙酮進(jìn)行反應(yīng)，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。
1H-MR(CDCl3，300MHz)δ2.27(s，3H)，δ3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，6.05(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)參考實(shí)施例5-42-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制備按照與參考實(shí)施例3-1相同的方法，用苯基丙酮進(jìn)行反應(yīng)，得到2-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.33(s，3H)，4.33(q，2H，J＝7.1H)，6.09(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)參考實(shí)施例5-52-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸異丙基酯的制備按照與參考實(shí)施例3-1相同的方法，用4-甲氧基苯基丙酮進(jìn)行反應(yīng)，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-異丙基噻吩-3-羧酸異丙酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(d，6H，J＝6.3Hz)，2.28(s，3H)，3.82(s，3H)，5.21(quint，1H，J＝6.2H)，6.10(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)實(shí)施例1(相當(dāng)于步驟1A和1 C)2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制備 將甲基叔丁基醚(880毫升)，乙醇(120毫升)及丙二酸二乙酯(212.23克，1.325摩爾)加入到乙醇鎂(151.62克，1.325摩爾)中，然后將混合物加熱回流30分鐘然后降至室溫(在下文中，縮寫為溶液C)。將亞硫酰氯(315.27克，2.650摩爾)加入到4-硝基苯基乙酸(200.00克，1.104摩爾)中，然后將混合物在70-75℃下攪拌45分鐘。減壓蒸出亞硫酰氯，而后與甲苯(200毫升)共沸兩次。將甲基叔丁基醚(400毫升)加入到共沸殘余物中以將殘余物溶解，然后將其滴加到溶液C中。將混合物在65℃下攪拌30分鐘后，冷卻到室溫，然后在冰冷卻下向其中滴加2N鹽酸(800毫升)。分出有機(jī)層，將水層用甲基叔丁基醚(400毫升)反向抽提，合并有機(jī)層，然后減壓蒸出溶劑。將乙酸(336毫升)，水(224毫升)及濃硫酸(42.4毫升)加入到濃縮的殘余物中，然后將混合物在外部溫度為125℃的條件下回流5小時(shí)，同時(shí)有力地?cái)嚢琛７磻?yīng)完成后，將反應(yīng)用冰冷卻至室溫，向其中加入甲基叔丁基醚(800毫升)和水(800毫升)，而后萃取。將飽和碳酸氫鈉水溶液(800毫升)和乙酸乙酯(240毫升)加入到有機(jī)層中以洗滌該層，而后進(jìn)一步用飽和碳酸氫鈉水溶液(800毫升)洗滌。用鹽水(800毫升)洗滌兩次后，減壓蒸出溶劑，而后用甲苯(200毫升)共沸兩次。將氰乙酸乙酯(137.33克，1.214摩爾)，乙醇(460毫升)和硫粉(38.92克，1.214摩爾)及正丁胺(88.79克，1.214摩爾)加入到共沸殘余物中，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，過濾結(jié)晶并用冷的乙醇(400毫升)洗滌。在50℃下真空干燥結(jié)晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(215.2克，0.702摩爾，63.6％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)實(shí)施例2(相當(dāng)于步驟2)4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯的制備 將甲苯(500毫升)，吡啶(12.27克，155.06mmol)及異氰酸苯酯(14.58克，122.41mmol)加入到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(25.00克，8 1.61mmol)中，并將混合物在95-100℃攪拌4小時(shí)。確定起始原料幾乎消失。在冰冷卻下將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)后，用離心機(jī)分離出結(jié)晶并用冷的甲苯(150毫升)洗滌。將結(jié)晶在60℃下真空干燥8小時(shí)，得到4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯(32.42克，76.20mmol，93.4％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.41(s，3H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，7.05(t，1H，J＝7.4Hz)，7.33(t，2H，J＝7.9Hz)，7.51(d，2H，J＝7.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，8.29(d，2H，J＝8.9Hz)，10.36(s，1H)，10.83(s，1H)實(shí)施例3(相當(dāng)于步驟3)1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備 將乙腈(240毫升)，甲醇(150毫升)及28％甲醇鈉(15.24克，78.97mmol)加入到4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯(30.00克，70.51mmol)中，并將混合物在加熱回流下攪拌1小時(shí)。將2，6-二氟芐基溴化物(17.52克，84.61mmol)溶于乙腈(60毫升)，并將該溶液在回流下加入到先前的反應(yīng)混合物中。在加熱下回流5小時(shí)后，在回流下向其中加入28％甲醇鈉(1.36克，7.05mmol)，然后將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，滴加加入水(150毫升)，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾結(jié)晶，用水(240毫升)和二異丙醚∶乙醇＝9/1(240毫升)洗滌。將得到的結(jié)晶懸浮在乙酸乙酯(600毫升)中，并將懸浮液在回流下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，并攪拌1小時(shí)后，過濾結(jié)晶，用乙酸乙酯(60毫升)洗滌，并在60℃下真空干燥，得到1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(31.4克，62.12mmol，88.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.30(s，2H)，7.05-7.55(m，8H)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，8.32(d，2H，J＝8.8Hz)實(shí)施例4(相當(dāng)于步驟4)5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備 將乙腈(75毫升)，N-溴代琥珀酰亞胺(2.11克，11.87mmol)及2，2’-氮雜雙(異丁腈)(0.195克，1.19mmol)加入到1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(5.00克，9.89mmol)中，將混合物加熱回流20分鐘，向其中加入由在乙腈(3毫升)溶解溴(0.079克，0.49mmol)得到的溶液，將其進(jìn)一步加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻到70℃，依次加入二異丙基乙胺(1.47克，11.37mmol)和N-芐基甲基胺(1.29克，10.38mmol)，然后在冷卻的同時(shí)將混合物攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液到約25毫升，然后慢慢地滴加加入水(10毫升)，同時(shí)加熱到回流。將混合物冷卻到室溫并進(jìn)一步在0℃下攪拌1小時(shí)。過濾結(jié)晶，依次用冷的乙腈(5毫升)，水(10毫升)和冷的乙腈(5毫升)洗滌。在50℃下真空干燥結(jié)晶，得到5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.29克，8.47mmol，85.6％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，3.49(s，2H)，3.94(s，2H)，5.30(s，2H)，7.09-7.33(m，9H)，7.41-7.57(m，4H)，8.03(d，2H，J＝8.9Hz)，8.30(d，2H，J＝8.9Hz)實(shí)施例5(相當(dāng)于步驟5-1)
6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備 將5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.00克，4.80mmol)溶于乙酸(6.00毫升)。向其中加入20％氯化鈦(III)溶液(22.22克，28.82mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)(有輕微的放熱)。將檸檬酸一水合物(7.07克)加入到該反應(yīng)溶液中以將其溶解，并向其中加入水(30毫升)和2-丁酮(50毫升)。向其中加入乙醇胺(15毫升)，同時(shí)溶液的溫度保持在40℃以下，然后將混合物在室溫下攪拌20分鐘。分出有機(jī)層，并用2-丁酮(30毫升)對(duì)水層反向抽提。合并有機(jī)層，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)和氯化鈉(7.00克)加以洗滌。向有機(jī)層中加入活性炭(0.3克)，并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。過濾活性炭后，減壓蒸出有機(jī)溶劑，向其中加入乙腈(15毫升)，并將混合物加熱回流40分鐘。于1小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并慢慢地滴加加入水(9毫升)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。過濾結(jié)晶，并用冷的乙腈水＝5/3(5毫升)洗滌。在50℃下真空干燥得到的結(jié)晶，得到6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶2，4(1H，3H)-二酮(2.5 1克，4.23mmol，88.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，3.44(s，2H)，3.77(s，2H)，5.27(s，2H)，5.41(bs，2H)，6.63(d，2H，J＝8.5Hz)，7.09-7.56(m，15H)實(shí)施例6(相當(dāng)于步驟5-1)6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備將5-(N-芐基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.00克，8.00mmol)溶于乙酸(10毫升)。向其中加入鐵粉(1.79克，32.00mmol)，并向其中慢慢地滴加5mol/L鹽酸(6.5mmol)。待反應(yīng)溶液的溫度在低于80℃后，將反應(yīng)溶液進(jìn)一步加熱并在80℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入檸檬酸一水合物(12.00克)并將其溶解，向其中加入水(50毫升)，2-丁酮(80毫升)及乙醇胺(15.0毫升)，然后將混合物在室溫下攪拌20分鐘。分出水層，并用2-丁酮(50毫升)反向抽提。合并有機(jī)層，用Hyflo精制硅藻土助濾劑(Super-Cell)過濾不溶物質(zhì)，然后用2-丁酮(20毫升)洗滌濾液。除去與濾液混合的水層后，將混合物通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)和氯化鈉(7.00克)加以洗滌。將同樣的方法再重復(fù)兩次。向其中中加入活性炭(0.5克)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾掉活性炭，在減壓下蒸出有機(jī)溶劑。向其中加入乙腈(25毫升)，并將混合物加熱回流40分鐘。于1小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并慢慢地滴加加入水(15毫升)，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下攪拌30分鐘后，過濾結(jié)晶，并用冷的乙腈/水＝5/3(8毫升)洗滌。在50℃下真空干燥得到粗品6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.60克，6.05mmol，75.7％)。向得到的結(jié)晶中加入乙腈(18毫升)，并將其加熱回流40分鐘。將原料冷卻到室溫1小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾結(jié)晶，并用冷的乙腈(2毫升)洗滌。在50℃下真空干燥，得到6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.10克，5.21mmol，65.2％)。
實(shí)施例7(相當(dāng)于步驟6-1)5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備將6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.50克，0.84mmol)溶于二甲基乙酰胺(2毫升)，向其中加入吡啶(82(L，1.01mmol)，然后攪拌混合物。在冰冷卻下向其中滴加氯甲酸苯酯(氯.甲酸苯酯)(126μL，1.01mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(77.2mg，92.4μmol)和三乙胺(336μl，2.77mmol)然后將混合物在50℃下攪拌12小時(shí)。向其中加入水(30毫升)，并將混合物有力地?cái)嚢?。過濾結(jié)晶，并在40℃下真空干燥，得到5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.55克，98.2％)的白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-736(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz).
實(shí)施例8(相當(dāng)于步驟6-1)5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽(351毫克，4.20mmol)溶于二甲基乙酰胺(2毫升)，向其中依次滴加吡啶(340(L，4.20mmol)和苯基氯甲酸酯(氯甲酸苯酯)(527(L，4.20mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向其中加入6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500毫克，0.84μmol)和三乙胺(1.29毫升，9.25mmol)，然后將混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。向其中加入水(40毫升)，并將混合物有力地?cái)嚢琛＿^濾結(jié)晶，并在40℃下真空干燥，定量的得到5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.58)的白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-7.36(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)實(shí)施例9(相當(dāng)于步驟6-2)5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮的制備 向通過在二甲基甲酰胺(1.75L)中溶解N，N′-羰二咪唑(584.3克，3.53mmol)得到的溶液中，在冰-冷卻下于6分鐘內(nèi)滴加加入三乙胺(360.9克，3.57摩爾)，同時(shí)保持溫度低于30℃。然后保持溫度低于30℃，于15分鐘內(nèi)向其中滴加加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(304.0克，3.64摩爾)的二甲基甲酰胺(1.75L)溶液。將6-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1400.0克，2.35摩爾)溶于二甲基甲酰胺(3.5L)，并將其于4分鐘內(nèi)滴加加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在20-30℃下攪拌1小時(shí)并在50℃下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到25℃，向其中加入水(7.5L)，然后將混合物在20-30℃下攪拌15小時(shí)。過濾結(jié)晶，并用水(10L)洗滌三次。將結(jié)晶在50℃下真空干燥8小時(shí)，得到粗品5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1532.7克)的結(jié)晶。將得到的結(jié)晶熱溶于四氫呋喃(25L)并過濾。將濾液減壓濃縮到約15L。減壓濃縮濾液，同時(shí)不斷地注入乙醇(15L)，直到最后調(diào)節(jié)到15L。將濾液在20-30℃下攪拌15小時(shí)30分鐘。過濾結(jié)晶，并用乙醇(2L)洗滌。在50℃下真空干燥結(jié)晶23小時(shí)，得到5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1447.3克，2.17摩爾，92.2％)的結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-7.36(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以有效地、以高產(chǎn)率、在大規(guī)模工業(yè)化下并以簡(jiǎn)單的方法制備具有GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物(例如，化合物(XII))。
權(quán)利要求
1.一種制備式(III)代表的化合物或其鹽的方法 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如下所述相同的含義，該方法包括將式(I)代表的化合物或其鹽 其中R1表示氫原子，硝基，鹵素，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，將其依次與丙二酸酯和醇鎂反應(yīng)，而后用酸處理，然后，與硫和式(II)代表的化合物或其鹽 其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是硝基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中伯胺是單-C3-8烷基胺。
4.一種制備式(XII)代表的化合物的方法 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如下所述相同的含義，該方法包括將式(Ia)代表的化合物或其鹽 其中R1a表示硝基，苯二甲酰亞氨基，單(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，將其依次與丙二酸酯和醇鎂反應(yīng)，而后用酸處理，然后，與硫和式(II)代表的化合物或其鹽 其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反應(yīng)，得到式(III)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(III)或其鹽與式(IV)代表的化合物或其鹽反應(yīng)O＝C＝N-R3(IV)其中R3表示可選地具有取代基的烷基或可選地具有取代基的芳基，得到式(V代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(V)或其鹽進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，將其與式(VI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R4表示離去基團(tuán)，且R5表示可選地具有取代基的芳基，得到式(VII)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，將化合物(VII)或其鹽進(jìn)行溴化反應(yīng)，將其依次與式(VIII)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R6和R7表示可選地具有取代基的烷基，可選地具有取代基的芳基，可選地具有取代基的烷氧基，可選地具有取代基的芳烷基或可選地具有取代基的雜環(huán)基團(tuán)，得到式(IX)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，且(1)當(dāng)R1a是硝基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)，(2)當(dāng)R1a是苯二甲酰亞氨基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，或(3)當(dāng)R1a是單(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基時(shí)，將化合物(IX)或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(X)代表的化合物或其鹽 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義，然后，(i)將化合物(X)或其鹽，與鹵代甲酸酯和式(XI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R8和R9表示氫原子，可選地具有取代基的烷氧基或可選地具有取代基的烷基，或(ii)將化合物(X)或其鹽，與羰二咪唑和式(XI)代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中相應(yīng)的符號(hào)具有如上所述相同的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R1a是硝基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R3是可選地具有取代基的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R5是可選地具有取代基的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R6和R7之一是C1-3烷基，且它們中的另一個(gè)是可選地具有取代基的芐基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R8和R9之一是氫原子，且它們中的另一個(gè)是C1-3烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中將化合物(VII)或其鹽在溴和自由基引發(fā)劑的存在下進(jìn)行溴化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以工業(yè)上大規(guī)模制備具有GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物的中間體的方法。本發(fā)明的制造方法涉及一種制備式(III)代表的化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(I)代表的化合物或其鹽進(jìn)行酸鹵化反應(yīng)，依次與丙二酸酯和醇鎂起反應(yīng)，用酸處理，然后與硫和由下式代表的化合物NCCH
文檔編號(hào)C07D333/38GK1406239SQ01805829
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2001年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月29日
發(fā)明者福岡孝一郎, 山本弘昭, 木村和広, 川上淳一, 三木正敬 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社