專(zhuān)利名稱(chēng)：用作α-2拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有治療活性的喹啉衍生物、包括其可藥用鹽和酯，及其作為α-2拮抗劑的用途。
背景某些具有α腎上腺素活性的化合物是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。這些化合物可用于治療外周系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的各種疾病和病癥。
α腎上腺素能受體分為α-1和α-2腎上腺素受體，它們又分別分為幾種亞型。因此，人類(lèi)的α-2腎上腺素受體又分為三種藥理學(xué)亞型，稱(chēng)為α-2A、α-2B和α-2C腎上腺素受體。在大鼠、牛和豬中發(fā)現(xiàn)了第四種亞型α-2D，它相對(duì)于人類(lèi)的α-2A。這些亞型在人和動(dòng)物組織中有不同的分布。例如，α-2C腎上腺素受體集中在CNS中，它們似乎在調(diào)節(jié)各種由CNS介導(dǎo)的行為和生理學(xué)響應(yīng)中起作用。
對(duì)于上述的各種α-2亞型是非特異性的化合物以及對(duì)于某些α-2亞型是特異性的化合物是已知的。例如，阿替美唑是一種非特異性的α-2拮抗劑。阿替美唑記載于，例如EP-A-183492(參見(jiàn)第13頁(yè)，化合物XV)和A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582頁(yè)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,902,807描述了α-2C亞型的選擇性拮抗劑，可將其用于治療精神疾病，例如由于緊張引起的精神障礙。這些化合物包括，例如，MK-912和BAM-1303。此外，WO-A-99 28300公開(kāi)了具有α-2B或2B/2C腎上腺素受體激動(dòng)劑樣活性的取代的咪唑衍生物。在本段落中提到的上述所有文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容均引入本文作為參考。
關(guān)于喹啉衍生物，Medicinskaja parazitologija I parazitarnyebolezni，第5卷，1991，55-7(Mikhailitsyn F.S.等)和J.Med.Chem.，20(8)，1977，987-996(Cain F.C.等)描述了例如作為抗癌和/或抗牛皮癬劑的吖啶衍生物。此外，Adams等在1985年(Mol.Pharm.27，480-491)報(bào)道了二喹啉化合物、二吖啶化合物和一系列一吖啶化合物與大鼠大腦α-1-、α-2-和β-腎上腺素受體的結(jié)合。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用作選擇性的α-2C拮抗劑用于治療各種適于用α-2C拮抗劑進(jìn)行治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物 其中，R1是H或(C1-C6)烷基；各R2彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羥基(C1-C6烷基；A是苯環(huán)或(C5-C7)環(huán)烷基；當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；當(dāng)A是(C5-C7)環(huán)烷基時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基、萘基或芐基，其中所述的苯基、萘基或芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或鹵代-(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中n＝1或2；R6如上所定義；r＝0至3；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，這些基團(tuán)均可以選擇性地被1至3個(gè)取代基R7所取代，所述R7彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基或NH2；或者R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一個(gè)是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基、苯基、萘基或芐基，其中所述的苯基、萘基或芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基R9所取代，各R9彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R′3取代的稠合的苯環(huán)，各R′3彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基取代的稠合的二環(huán)[2.2.1]-庚烷環(huán)，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成有一個(gè)環(huán)雜原子＝NR11的稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至3個(gè)取代基R10所取代，所述R10如上所定義；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是選擇性地被1至3個(gè)取代基R12取代的苯基，所述R12彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；m是0至3；t是0至3，或其可藥用鹽和酯。
式I化合物可用于生產(chǎn)藥物，用于治療α-2拮抗劑對(duì)其有效的疾病或病癥。
以下式I化合物的亞組(1)至(18)單獨(dú)或彼此間的任意組合均是可行的(1)A是苯環(huán)；(2)A是(C5-C7)環(huán)烷基；(3)Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；例如H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基或鹵代(C1-C6)烷基；例如H、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如H或(C1-C3)烷基，其中所述的(C1-C3)烷基包括最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)；(4)Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成未取代的或被1至3個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R′3取代的稠合的苯環(huán)，各R′3彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S或羥基(C1-C6)烷基；例如OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C1-C6)烷氧基；例如鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；(5)Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基；(6)Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基取代的稠合的二環(huán)[2.2.1]-庚烷，各取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；例如(C1-C6)烷基；(7)Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成有一個(gè)環(huán)雜原子＝NR11的稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至3個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R10所取代，所述R10如上所定義；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是選擇性地被1至3個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R12取代的苯基，所述R12彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；(8)R4和R5與氮原子合在一起形成在4位被R6取代的1-哌嗪基，其中R6如上所定義；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或選擇性取代的芐基；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基；例如(C1-C6)烷基；(9)R4和R5與氮原子合在一起形成4-嗎啉基環(huán)；(10)R4和R5與氮原子合在一起形成選擇性地被R6取代的1-哌啶基或1-吡咯烷基，其中R6如上所定義，可以是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羥基(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基；例如(C1-C6)烷基；(11)R4和R5與氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，這些基團(tuán)均可以選擇性地被1至3個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R7所取代，所述R7彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基或NH2；例如R4和R5與氮原子合在一起形成2-氨基-咪唑-1-基或2-氨基咪唑啉-1-基；(12)R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一個(gè)是H或(C1-C6)烷基；R8彼此獨(dú)立地是(C1-C6)烷基、苯基、萘基和芐基，其中所述的苯基、萘基或芐基選擇性地被1至3個(gè)、例如1或2個(gè)、例如1個(gè)取代基R9所取代，各R9彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；(13)m是0至3；例如0、1或2；例如0或1；例如0；(14)t是0至3；例如0、1或2；例如0或1；例如0；和/或(15)R1是H；(16)R1是(C1-C6)烷基；(17)R2彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羥基(C1-C6)烷基；例如OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羥基(C1-C6)烷基；例如(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；和/或(18)R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；例如OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基；例如鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。一個(gè)可能的式I化合物的亞組是式IA的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10；m和t如上所定義；i是1至3；j是0至4。
另一個(gè)可能的式I化合物的亞組是式IB的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、m和t如上所定義；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)；所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基。
另一個(gè)可能的式I化合物的亞組是式IC的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如上所定義；i是1或2；j是0至3。
另一個(gè)可能的式I化合物的亞組是式ID的化合物 其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如上所定義，p是0至3；例如，其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基。
在式I、IA、IB、IC或ID化合物的可能的亞組中，R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X是＝NR6；R6如以上式I中所定義；例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；例如(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II的新化合物 其中，R1是H或(C1-C6)烷基；各R2彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羥基(C1-C6)烷基；A是苯環(huán)或(C5-C7)環(huán)烷基；當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；當(dāng)A是(C5-C7)環(huán)烷基時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芐基，其中所述的芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，各取代基彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或鹵代-(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中n＝1或2；R6如上所定義；r＝0至3；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，這些基團(tuán)均可以選擇性地被1至3個(gè)取代基R7所取代，所述R7彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基或NH2；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R′3取代的稠合的苯環(huán)，所述R′3彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基取代的稠合的二環(huán)[2.2.1]-庚烷環(huán)，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成有一個(gè)環(huán)雜原子＝NR11的稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至3個(gè)取代基R10所取代，所述R10如上所定義；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是選擇性地被1至3個(gè)取代基R12取代的苯基，所述R12彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；m是0至3；t是0至3，或其可藥用鹽和酯，條件是a)當(dāng)A是苯環(huán)，m是0或1，t是0，R1是H，R3是Cl或NO2，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的苯環(huán)并且X是NR6時(shí)，則R6不是H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3或-CO-NH2；b)當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，則Ra和Rb不同時(shí)為H；c)當(dāng)A是苯環(huán)，m是1，t是0，R1是H，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被Br取代的稠合的苯環(huán)并且X是O時(shí)，則R3不是NO2或-OCH3；d)當(dāng)A是苯環(huán)，m是0，t是0，R1是H，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的未取代的苯環(huán)時(shí)，則X不是O；e)該化合物不是4-[4-[(7-氯-2-甲基-4-喹啉基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲酰基哌嗪、4-[4-[(6-氯-2-甲氧基-9-吖啶基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲?；哙骸?-氨基-4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈或4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈。一個(gè)可能的式II化合物的亞組是式IIA的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如式II中所定義；i是1至3；j是0至4；例如其中i是2，j是0或1，R10是(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)；或其中m是0或1，R3是(C1-C3)烷基或鹵素，其中的(C1-C3)烷基包括最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)；或者其中的化合物是[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺、2-{4-[4-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-9-基)胺、(8-氟-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺或[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺。
另一個(gè)可能的式II化合物的亞組是式IIB的化合物，
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如式II中所定義；并且Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；例如其中A是苯環(huán)；或者其中m是0或1；或者其中R3是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或者其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)；或者其中A是6元碳環(huán)并且Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的5至7元碳環(huán)，其中的碳環(huán)可以選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羥基(C1-C6)烷基；或者其中的化合物是(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈、(3-異丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶-9-基)胺或(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺。另一個(gè)可能的式II化合物的亞組是式IIC的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如式II中所定義；i是1或2；j是0至3。
另一個(gè)可能的式II化合物的亞組是式IID的化合物， 其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如式II中所定義；p是0至3；例如其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基；或者其中的化合物是2-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-吡咯烷-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、(吖啶-9-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺或吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺。
在式II、IIA、IIB、IIC或IID化合物的可能的亞組中，R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基或羥基(C1-C6)烷基，例如，R6是(C1-C6)烷基。
若無(wú)另外說(shuō)明，式I和II及其亞組IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC和IID的化合物及其可藥用酯和鹽在以下稱(chēng)為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以在其結(jié)構(gòu)中含有手性碳原子。本發(fā)明包括該化合物所有可能的立體異構(gòu)體、包括幾何異構(gòu)體，例如Z和E異構(gòu)體(順和反異構(gòu)體)及光學(xué)異構(gòu)體，例如非對(duì)映體和對(duì)映體。此外，本發(fā)明還包括單個(gè)的異構(gòu)體及其各種混合物，例如外消旋混合物。單個(gè)的異構(gòu)體可以用相應(yīng)的異構(gòu)體形式的原料制得，或者可以在制得了最終的化合物后按照常規(guī)的分離方法分離得到。例如，為了從其混合物中分離光學(xué)異構(gòu)體例如對(duì)映體，可以采用常規(guī)的拆分方法例如分級(jí)結(jié)晶。
生理可接受的鹽、例如與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽是制藥領(lǐng)域熟知的。這些鹽的非限定性的例子包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。當(dāng)可藥用的酯適用時(shí)，其可以通過(guò)已知方法用制藥領(lǐng)域常用的并且可以保留游離形式的藥理學(xué)特性的可藥用酸進(jìn)行制備。這些酯的非限定性的例子包括脂肪族或芳香族醇的酯，例如低級(jí)烷基酯，例如甲酯、乙酯和丙酯。
文中使用的術(shù)語(yǔ)具有如下含義鹵素是指氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。文中單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分而使用的術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷基包括最多6個(gè)碳原子，例如1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷氧基是指-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基如上所定義。術(shù)語(yǔ)(C2-C6)鏈烯基包括最多6個(gè)碳原子、例如2至4個(gè)碳原子的含有雙鍵的直鏈和支鏈的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)(C2-C6)鏈炔基包括最多6個(gè)碳原子、例如2至4個(gè)碳原子的含有叁鍵的直鏈和支鏈的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)鹵代-(C1-C6)烷基是指被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的鹵素所取代的如上所定義的(C1-C6)烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等。術(shù)語(yǔ)單-或二(C1-C6)烷基氨基甲?；侵冈贜上被一個(gè)或兩個(gè)如上所定義的(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基。
本發(fā)明的化合物可以按照或類(lèi)似于文獻(xiàn)中已知的各種合成路線(xiàn)用適宜的原料制備，例如，可以按照或類(lèi)似于B.F.Cain等在J.Med.Chem.，20卷(8)，1977，987-996頁(yè)和W.A.Denny等在J.Med.Chem.，25卷，1982，276-315頁(yè)中所描述的方法制備，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
總的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物可以按照或類(lèi)似于如下反應(yīng)方案1制備反應(yīng)方案1 其中Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如上所定義。
上述反應(yīng)是常規(guī)的酸催化的式III的氯代化合物與式IV的取代的芳香族胺的偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)在室溫或升高的溫度下、在適宜的溶劑，例如醇，例如甲醇中、在酸性條件下進(jìn)行，得到式I′的化合物，然后以常規(guī)方式將其從反應(yīng)混合物中分離。
原料化合物III和IV是可以購(gòu)買(mǎi)到的或者可以按照或類(lèi)似于文獻(xiàn)中描述的方法制得(參見(jiàn)例如以上提到的J.Med.Chem.，20卷(8)，1977，987-996頁(yè)和J.Med.Chem.，25頁(yè)，1982，276-315頁(yè))。
因此，取代的芳香族NR1-胺IV可以從例如相應(yīng)的硝基化合物通過(guò)用還原劑還原進(jìn)行制備，例如，在SnCl2·H2O的存在下、在適宜的溶劑例如IMF中還原，然后，當(dāng)需要R1＝(C1-6)烷基時(shí)，選擇性地用R1以本領(lǐng)域已知的方式烷基化。
原料III可以按照如下反應(yīng)方案2制備反應(yīng)方案2 其中Ra、Rb、R3和m如上所定義。
在反應(yīng)方案2中，將化合物V與例如亞硫酰氯在少量DMF的存在下反應(yīng)得到9-氯化的反應(yīng)物III。反應(yīng)在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在上述反應(yīng)中，如需要，可對(duì)任何原料或中間體以化學(xué)領(lǐng)域熟知的方式進(jìn)行保護(hù)。任何保護(hù)了的功能基隨后均可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式脫保護(hù)。
以上公開(kāi)的合成路線(xiàn)是用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法的，但本發(fā)明化合物的制備方法并不僅限于此，即，在本領(lǐng)域技術(shù)人員一般知識(shí)范圍內(nèi)的其它合成方法也是可行的。
如需要，可用本領(lǐng)域熟知的方法將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽或酯的形式。
以下實(shí)施例僅僅是用來(lái)舉例說(shuō)明的，它們并不限定權(quán)利要求書(shū)中所定義的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺步驟1將1.04g(5.0mmol)N-(4-硝基苯基)哌嗪溶于5ml二甲基甲酰胺。將氫化鈉(0.24g，6.0mmol)在氮?dú)夥占袄鋮s下于10分鐘內(nèi)分三次加入到反應(yīng)混合物中。攪拌30分鐘后，于0℃下向反應(yīng)混合物中滴加0.31ml(6.0mmol)碘甲烷。于室溫下繼續(xù)攪拌1形式，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并通過(guò)硅膠色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺94∶5∶1)得到1.0g(90％)1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪。
步驟2將0.999g(4.5mmol)1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪、10.15g(45mmol)氯化錫(II)二水合物和20ml二甲基甲酰胺混合并于80℃下攪拌過(guò)夜。真空蒸除大部分二甲基甲酰胺。將殘余的漿液倒入冰水中，用碳酸氫鈉(飽和的)溶液中和然后過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯和氯仿萃取數(shù)次得到0.636g(74％)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。
步驟3將0.488g(2.5mmol)9-(10H)吖啶酮、2.5ml亞硫酰氯和催化量的(幾滴)二甲基甲酰胺于80℃下混合。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于氯仿然后倒入冷的氨水中。將氨溶液用氯仿萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相用2M氨溶液洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到0.517g(97％)9-氯吖啶。
步驟4將0.191g(1.0mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、2.5ml甲醇和幾滴濃鹽酸混合然后加熱回流。將9-氯吖啶(1-1，5當(dāng)量)和2.5ml甲醇混合然后每次少量地加入到反應(yīng)混合物中。攪拌30分鐘后，加入兩滴濃鹽酸，然后繼續(xù)加熱2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并通過(guò)色譜純化(硅膠柱；100％二氯甲烷至90％二氯甲烷和10％甲醇梯度洗脫；當(dāng)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺從柱子上洗脫時(shí)，將洗脫劑改變?yōu)槎燃淄椤眉状肌萌野?4∶5∶1)。最終得到0.126g(34％，總收率12％)純凈的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.05(2H，m)，7.73(2H，m)，7.66(2H，m)，7.13(2H，m)，6.97(4H，m)，3.35(4H，m)，2.98(4H，m)，2.58(3H，s)；MS(EI+)368(M+)實(shí)施例2吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用2，5-二乙氧基-4-嗎啉代苯胺二鹽酸鹽代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，以23％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.19(2H，m)，8.13(2H，m)，7.56(1H，s)，7.42(2H，m)，7.04(2H，m)，6.42(1H，s)，3.91(4H，m)，3.15(4H，m)，3.10(4H，q，J＝7.27Hz)，1.41(6H，t，J＝7.27Hz)；MS(ESI+TOF)444(M+)實(shí)施例3吖啶-9-基-[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-(嗎啉-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，以64％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.99(4H，m)，7.55(2H，m)，7.17(2H，m)，7.04(2H，m)，6.88(2H，m)，3.88(4H，m)，3.15(4H，m)；MS(ESI+TOF)356(M+)實(shí)施例4(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯-2，8-二甲基-3-乙基喹啉代替9-氯吖啶，以27％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.60(1H，m)，7.41(1H，m)，7.16(1H，m)，6.79(2H，m)，6.62(2H，m)，5.62(1H，s)，3.12(4H，m)，2.79(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.63Hz)，2.78(3H，s)，2.59(4H，m)，2.36(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.63Hz)；MS(ESI+TOF)375(M+)實(shí)施例5(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以24％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.02(1H，m)，7.91(1H，m)，7.64(1H，m)，7.44(1H，m)，7.23(2H，m)，7.00(2H，m)，6.59(1H，m)，3.26(4H，m)，2.61(4H，m)，2.55(3H，s)，2.38(3H，s)；MS(ESI+TOF)333(M+)實(shí)施例6[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(喹啉-4-基)胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯喹啉代替9-氯吖啶，以11％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.28(1H，m)，8.25(1H，m)，8.06(1H，m)，7.66(1H，m)，7.50(1H，m)，7.25(2H，m)，6.97(2H，m)，3.25(4H，m)，2.64(4H，m)，2.40(3H，s)；MS(ESI+TOF)319(M+)實(shí)施例7(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯-1，6-二甲基-3-乙基喹啉代替9-氯吖啶，以18％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.90(1H，m)，7.49(1H，m)，7.40(1H，m)，6.81(2H，m)，6.67(2H，m)，3.12(4H，m)，2.77(2H，q，J＝7.56Hz)，2.78(3H，s)，2.58(4H，m)，2.36(3H，s)，2.35(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.56Hz)；MS(ESI+TOF)375(M+)實(shí)施例8(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯-3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以5％的總收率得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+TOF)391(M+)實(shí)施例9(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟4所描述的方法，用4-氯-3-乙基-2-甲基喹啉代替9-氯吖啶，以17％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.91(1H，m)，7.72(1H，m)，7.55(1H，m)，7.25(1H，m)，6.80(2H，m)，6.67(2H，m)，5.72(1H，s)，3.11(4H，m)，2.79(2H，q，J＝7.59Hz)，2.77(3H，s)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.59Hz)；MS(ESI+TOF)361(M+)實(shí)施例10(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟3所描述的方法，用9-羥基-4-甲氧基吖啶代替9-(10H)吖啶酮，得到9-氯-4甲氧基吖啶，將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以24％的總收率得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+TOF)399(M+)實(shí)施例11[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺按照實(shí)施例1的步驟3所描述的方法，用1，2，3，4-四氫-9-(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮，得到9-氯-1，2，3，4-四氫吖啶，將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以46％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.96(1H，m)，7.72(1H，m)，7.56(1H，m)，7.27(1H，m)，6.83(2H，m)，6.73(2H，m)，5.82(1H，s)，3.14(6H，m)，2.67(2H，m)，2.58(4H，m)，2.35(3H，s)，1.94(2H，m)，1.84(2H，m)；MS(ESI+TOF)373(M+)實(shí)施例12吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺將0.202g(1.0mmol)1-溴-4-硝基苯和0.20ml哌啶(2.0mmol)溶于3ml二甲亞砜。加入0.207g(1.5mmol)碳酸鉀并將反應(yīng)混合物加熱至100℃。2小時(shí)后，加入100ml水，然后將混合物用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到4-(哌啶-1-基)-1-硝基苯粗品。按照實(shí)施例1的步驟2所描述的方法，用4-哌啶-1-基-1-硝基苯代替1-甲基-4-(4硝基苯基)哌嗪，得到4-哌啶-1-基苯胺，將其與9-氯吖啶反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以6％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.05(2H，m)，8.00(2H，m)，7.48(2H，m)，7.09(4H，m)，6.86(2H，m)，3.13(4H，m)，1.71(4H，m)，1.58(2H，m)；MS(ESI+TOF)354(M+)實(shí)施例13吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例12的方法，用4-甲基哌啶代替哌啶，以6％的總收率得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+TOF)368(M+)實(shí)施例14
吖啶-9-基-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例12的方法，用3-羥基甲基哌啶代替哌啶，以3％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.81(2H，m)，7.47(2H，m)，7.04(4H，m)，6.92(2H，m)，3.68(2H，m)，3.59(2H，m)，2.78(1H，m)，2.61(1H，m)，1.95(1H，brs)，1.83(2H，m)，1.72(1H，m)，1.23(2H，m)；MS(ESI+TOF)384(M+)實(shí)施例15吖啶-9-基-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例12的方法，用吡咯烷代替哌啶，以50％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.00(4H，m)，7.56(2H，m)，7.18(2H，m)，7.00(2H，m)，6.50(2H，m)，3.27(4H，m)，2.02(4H，m)；MS(ESI+TOF)340(M+)實(shí)施例16吖啶-9-基-[4-(哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟2所描述的方法，用N-(4-硝基苯基)哌嗪代替1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪，得到4-(哌嗪-1-基)苯胺，將其與9-氯吖啶反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以16％的總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)8.21(2H，m)，7.94(4H，m)，7.42(2H，m)，7.38(2H，m)，7.20(2H，m)，3.56(4H，m)，3.43(4H，m)；MS(ESI+TOF)355(M+)實(shí)施例17吖啶-9-基-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯基]胺將35mg(0.10mmol)9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(實(shí)施例16)溶于2ml氯仿，加入7.1μl(0.10mmol)乙酰氯和催化量的吡啶和三乙胺。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸除溶劑，將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑氯仿∶甲醇6∶1)。合并含有標(biāo)題化合物的餾份，蒸發(fā)，加入水中并用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)層蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(6％，總收率1％)。
MS(ESI+TOF)397(M+)實(shí)施例18吖啶-9-基-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(實(shí)施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用芐基溴代替碘甲烷得到標(biāo)題化合物(15％，總收率2％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.00(4H，m)，7.48(2H，m)，7.34(4H，m)，7.28(1H，m)，7.12(4H，m)，6.88(2H，m)，3.59(2H，s)，3.21(4H，m)，2.63(4H，m)；MS(ESI+TOF)445(M+)實(shí)施例19吖啶-9-基-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1的步驟1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(實(shí)施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用異丙基碘代替碘甲烷得到標(biāo)題化合物(11％，總收率2％)。
MS(ESI+TOF)397(M+)實(shí)施例202-{4-[4-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇將0.14ml(2.0mmol)2-溴乙醇和0.17ml(2.4mmol)乙酰氯溶于2ml二氯甲烷。加入0.28ml(2.0mmol)三乙胺，然后將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將50ml二氯甲烷加入到反應(yīng)混合物中，然后將其用碳酸氫鈉(飽和的)溶液、10％檸檬酸溶液和水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到0.241g(72％)2-溴乙酸乙酯。按照實(shí)施例1的步驟1所描述的方法，用2-溴乙酸乙酯代替碘甲烷得到2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(64％)，將其按照實(shí)施例1的步驟2所描述的方法還原以定量的收率得到相應(yīng)的胺，乙酸2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯。將2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酯與9-氯-1，2，3，4-四氫吖啶氟(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以47％的收率得到乙酸2-{4-[4-氨基-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酯。將該酯用4當(dāng)量氫氧化鋰的二氧六環(huán)/水溶液處理過(guò)夜，以60％的收率得到標(biāo)題化合物(總收率20％)。
MS(ESI+TOF)403(M+)實(shí)施例212-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇按照實(shí)施例1的步驟1所描述的方法，用9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(實(shí)施例16)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪并用2-溴乙基乙酸酯代替碘甲烷得到乙酸2-{4-[4-氨基-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酯(31％)。將該酯用8當(dāng)量氫氧化鋰的二氧六環(huán)/水溶液處理過(guò)夜，以37％的收率得到標(biāo)題化合物(總收率2％)。
MS(ESI+TOF)399(M+)實(shí)施例22吖啶-9-基-[4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基]胺將35mg(0.10mmol)9-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基吖啶(實(shí)施例16)溶于1ml甲醇。加入57μl(1.0mmol)乙酸、22μl(0.11mmol)(1-乙氧基環(huán)丙基氧基)-三甲基硅烷和少量的3埃分子篩。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢琛?0分鐘后，加入28mg(0.45mmol)氰基硼氫化鈉并將反應(yīng)混合物于50℃下加熱過(guò)夜。真空蒸除溶劑，將殘余物通過(guò)色譜純化(硅膠柱，洗脫劑氯仿/甲醇6∶1)得到3.8mg(10％，總收率2％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+TOF)395(M+)實(shí)施例234-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈將0.91ml(10mmol)苯胺和1.69g(10mmol)(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯溶于10ml吡啶然后加熱回流。3小時(shí)后，真空蒸除吡啶，將殘余物通過(guò)色譜純化(硅膠柱，洗脫劑1％甲醇的二氯甲烷溶液)。得到1.08g(50％)(苯氨基亞甲基)氰基乙酸乙酯。將化合物通過(guò)在聯(lián)苯/苯基醚混合物中加熱進(jìn)行環(huán)化。冷卻后，濾出沉淀并用乙醚洗滌得到4-羥基喹啉-3-甲腈(49％)。按照實(shí)施例1的步驟3中所描述的方法，用4-羥基喹啉-3-甲腈代替9-(10H)吖啶酮得到4-氯-3-氰基喹啉(90％)，將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以12％的收率得到標(biāo)題化合物(總收率3％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.66(1H，s)，8.01(1H，m)，7.78(1H，m)，7.73(1H，m)，7.42(1H，m)，7.15(2H，m)，6.94(2H，m)，3.29(4H，m)，2.63(4H，m)，2.39(3H，s)；MS(ESI+TOF)344(M+)實(shí)施例24(3-異丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺將4.56ml(50mmol)苯胺和10.7ml(60mmol)2-異丙基乙酰乙酸乙酯與50ml氯仿混合。加入0.48g(2.5mmol)對(duì)甲苯磺酸，將反應(yīng)混合物回流并連續(xù)除去反應(yīng)所生成的水。2天后，真空蒸除氯仿，將殘余物在10ml苯基醚中回流。冷卻后，過(guò)濾出沉淀并用乙醚洗滌得到4-羥基-3-異丙基-2-甲基喹啉(21％)。按照實(shí)施例中步驟3的方法，用4-羥基-3-異丙基-2-甲基喹啉代替9-(10H)吖啶酮制得4-氯-3-異丙基-2-甲基喹啉(100％)。將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以61％的收率得到標(biāo)題化合物(總收率13％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.95(1H，m)，7.73(1H，m)，7.54(1H，m)，7.24(1H，m)，6.79(2H，m)，6.60(2H，m)，5.72(1H，s)，3.61(1H，q，J＝7.28)，3.11(4H，m)，2.81(3H，s)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.38(6H，d，J＝7.28)；MS(ESI+TOF)375(M+)實(shí)施例25
(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例24的方法，用2-甲基乙酰乙酸乙酯代替2-異丙基乙酰乙酸乙酯，以11％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.02(1H，m)，7.78(1H，m)，7.59(1H，m)，7.33(1H，m)，6.83(2H，m)，6.69(2H，m)，5.90(1H，s)，3.13(4H，m)，2.73(3H，s)，2.58(4H，m)，2.35(3H，s)，2.24(3H，s)；MS(ESI+TOF)347(M+)實(shí)施例26[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺將1.37g(10mmol)2-氨基苯甲酸和1.23ml(10mmol)4-甲基環(huán)己酮溶于10ml三氯氧磷并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鳌?小時(shí)后，真空蒸除大部分三氯氧磷。將殘余的棕色糖漿倒入冷的碳酸氫鈉(飽和的)溶液中并用氯仿洗滌一次。將在堿性水溶液中形成的黃色沉淀過(guò)濾得到(2-甲基-1，2，3，4-四氫-9-(10H)-吖啶酮，46％)。按照實(shí)施例1中步驟3的方法，用2-甲基-1，2，3，4-四氫-9-(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮制得9-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫吖啶(40％)，將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，以39％的收率得到標(biāo)題化合物(總收率7％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.97(1H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.24(1H，m)，6.83(2H，m)，6.72(2H，m)，5.81(1H，brs)，3.23(1H，m)，3.14(5H，m)，2.86(1H，m)，2.57(4H，m)，2.35(3H，s)，2.24(1H，m)，2.03(1H，m)，1.93(1H，m)，1.57(1H，m)，1.10(3H，d)；MS(ESI+TOF)387(M+)實(shí)施例27[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺按照實(shí)施例26的方法，用環(huán)庚酮代替4-甲基環(huán)己酮得到標(biāo)題化合物(0.2％)。
(ESI+TOF)387(M+)實(shí)施例28[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-9-基)胺按照實(shí)施例26的方法，用2-氨基-5-甲基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸得到標(biāo)題化合物(4％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.10(1H，m)，7.43(2H，m)，6.85(2H，m)，6.83(2H，m)，6.27(1H，brs)，3.37(1H，m)，3.18(4H，m)，2.78(1H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，2.18(1H，m)，2.02(1H，m)，1.91(1H，m)，1.52(1H，m)，1.09(1H，m)，1.10(3H，d)；MS(ESI+TOF)401(M+)實(shí)施例29(8-氟-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例26的方法，用2-氨基-6-氟苯甲酸代替2-氨基苯甲酸并用環(huán)己酮代替4-甲基環(huán)己酮得到標(biāo)題化合物(3％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.89(1H，m)，7.51(1H，m)，7.05(1H，m)，6.87(2H，m)，6.82(2H，m)，3.22(4H，m)，3.14(2H，m)，2.66(4H，m)，2.41(3H，s)，2.34(2H，m)，1.88(2H，m)，1.67(2H，m)；MS(ESI+TOF)391(M+)實(shí)施例30[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺將1.49ml(10mmol)2-氨基苯甲酸乙酯和1.73ml(10mmol)3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮與20ml甲苯混合。加入20mg(0.1mmol)對(duì)甲苯磺酸，將反應(yīng)混合物回流并連續(xù)除去反應(yīng)所生成的水。9小時(shí)后，真空蒸除甲苯，將殘余物在10ml苯基醚中回流。冷卻后，過(guò)濾出沉淀并用乙醚洗滌得到1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫-9(10H)-吖啶酮(18％)。按照實(shí)施例1中步驟3的方法，用1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫-9(10H)吖啶酮代替9-(10H)吖啶酮制得9-氯-1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫吖啶(21％)，將其與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應(yīng)(按照實(shí)施例1中步驟4的方法)，得到標(biāo)題化合物(3％，總收率0.1％)。
MS(ESI+TOF)429(M+)實(shí)施例31(1，4-橋亞甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例30的方法，用降樟腦代替3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮制得標(biāo)題化合物(總收率1％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.99(1H，m)，7.84(1H，m)，7.58(1H，m)，7.38(1H，m)，7.02(2H，m)，6.91(2H，m)，6.13(1H，s)，3.44(1H，m)，3.21(4H，m)，3.00(1H，m)，2.61(4H，m)，2.37(3H，s)，1.97(1H，m)，1.77(2H，m)，1.48(2H，m)，1.26(1H，m)；MS(ESI+TOF)385(M+)實(shí)施例32[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶-9-基)胺按照實(shí)施例30的方法，用2-氨基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯代替2-氨基苯甲酸乙酯并用環(huán)己酮代替3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮得到標(biāo)題化合物(總收率0.2％)。
MS(ESI+TOF)377(M+)實(shí)施例33(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1中步驟1的方法，用(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(實(shí)施例9)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪得到標(biāo)題化合物(總收率12％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.03(1H，m)，7.58(2H，m)，7.34(1H，m)，6.81(2H，m)，6.42(2H，m)，3.33(3H，s)，3.07(4H，m)，2.80(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.50Hz)，2.57(4H，m)，2.34(3H，s)，1.12(3H，t，J＝7.50Hz)；MS(ESI+TOF)375(M+)實(shí)施例34吖啶-9-基-甲基-[4-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基]胺按照實(shí)施例1中步驟1的方法，用吖啶-9-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(實(shí)施例1)代替N-(4-硝基苯基)哌嗪，得到標(biāo)題化合物(總收率9％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)7.8(2H，brs)，7.54(2H，m)，7.48(2H，m)，6.98(4H，m)，6.79(2H，m)，3.77(3H，s)，3.18(4H，m)，2.65(4H，m)，2.36(3H，s)；MS(EI+)383(M+)本發(fā)明的化合物顯示有價(jià)值的藥理學(xué)特性，即，它們顯示對(duì)α-2腎上腺素受體的拮抗親和性。在以下提供的藥理學(xué)試驗(yàn)中證實(shí)了該活性。
實(shí)驗(yàn)1結(jié)合親和性在與3H-蘿芙素的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中測(cè)定了試驗(yàn)化合物對(duì)三種人類(lèi)α-2-腎上腺素受體亞型(α-2A、α-2B和α-2C)的親和性。生物學(xué)材料包括來(lái)自用三種人類(lèi)α-2亞型之一穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Shionogi S115細(xì)胞的膜(A.Marjamki等，Biochem.Biophys.Acta，1134卷，1992，169頁(yè))。將膜懸浮液(每份樣品約10μg總蛋白)和1nM3H-蘿芙素(比活性75-85 Ci/mmol)和最少6種濃度的試驗(yàn)化合物一起以90μl的總體積進(jìn)行保溫(50mM KH2PO4，pH7.5，室溫)。用100μM氧甲唑啉測(cè)定非特異性結(jié)合，其相當(dāng)于總結(jié)合的4-10％。室溫下30分鐘后，通過(guò)用預(yù)先浸濕的GF/B玻璃纖維墊(WallacOy)快速過(guò)濾(TomTec 96收集器)終止保溫并用冰冷的50mM KH2PO4(pH7.5，室溫下)洗滌3次。干燥后，將固體閃爍劑(Meltilex；Wallac Oy)在過(guò)濾墊上熔融，然后測(cè)定放射性(Betaplate；Wallac Oy)。實(shí)驗(yàn)的分析通過(guò)非線(xiàn)性最小二乘法曲線(xiàn)擬合來(lái)進(jìn)行。用Cheng-Prussoff方程(Ki＝IC50/(1+[3H-配體]/Kd，3H-配體))將IC50轉(zhuǎn)化為KI值。在最少3次彼此獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中測(cè)得的化合物1的KI值為α-2A腎上腺素受體3150±50nMα-2B腎上腺素受體1470±130nMα-2C腎上腺素受體28±2nM實(shí)驗(yàn)II拮抗劑活性通過(guò)測(cè)定化合物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制腎上腺素刺激的35S-GTPγS與用三種人類(lèi)α-2亞型之一穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(K.Pohjanoksa等，Eur.J.Pharmacol.，335卷，1997，53頁(yè))膜中的G蛋白結(jié)合(J.R.Jasper等，Biochem.Pharmacol.，55卷，1998，1035頁(yè))的能力來(lái)測(cè)定拮抗劑活性。將膜(每份樣品5-10μg蛋白)和12種濃度的試驗(yàn)化合物一起在含有固定濃度的腎上腺素(對(duì)于α-2A為5μM，對(duì)于α-2B為15μM，對(duì)于α-2C為5μM)的50mM Tris，5mM MgCl2，150mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10μM GDP，30μM抗壞血酸，pH7.4中于室溫下預(yù)先保溫30分鐘。然后向保溫混合物中加入痕量的35S-GTPγS(0.08nM-0.15nM，比活性1250Ci/mmol)。室溫下30分鐘后，通過(guò)用玻璃纖維濾器快速真空過(guò)濾終止保溫。將濾器用5ml冰冷的洗滌緩沖液(20mM Tris，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.4，室溫)洗滌3次，干燥然后在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。通過(guò)非線(xiàn)性最少二乘法擬合對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次。測(cè)得化合物1的KB值為α-2A腎上腺素受體1495±270nMα-2B腎上腺素受體2175±345nMα-2C腎上腺素受體16±6nM實(shí)驗(yàn)III對(duì)右美托咪定引起的運(yùn)動(dòng)抑制的拮抗作用，阿替美唑有拮抗作用而化合物1沒(méi)有；化合物1體內(nèi)α2C選擇性的測(cè)定右美托咪定和阿替美唑分別是非常有效而且特異性的α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑和拮抗劑，其缺乏α-2亞型選擇性(H.Scheinin等，EuropeanJournal of Pharmacology，Molecular Section，151卷(1)，1988，35-42頁(yè))。已知由α-2激動(dòng)劑引起的鎮(zhèn)靜是一種α-2A介導(dǎo)的現(xiàn)象，其可被α-2拮抗劑所拮抗(J.Sallinen等，Mol.Pharmacol.51卷，1997，36-46頁(yè)和A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582頁(yè))。α-2激動(dòng)劑在小鼠中的鎮(zhèn)靜作用通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的抑制來(lái)測(cè)定。因此，我們比較了化合物1和阿替美唑?qū)τ颐劳羞涠ㄒ鸬倪\(yùn)動(dòng)抑制的拮抗能力以評(píng)估這些化合物的體內(nèi)α-2A腎上腺素受體拮抗作用(和α-2C選擇性)。
通過(guò)將單個(gè)動(dòng)物置于聚丙烯動(dòng)物籠(38×22×15cm)內(nèi)來(lái)測(cè)定總共76只雄性NMRI小鼠(B&K，Sweden)的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性。將籠子用設(shè)計(jì)用于活動(dòng)測(cè)量的紅外光束框架系統(tǒng)圍繞(Photobeam Activity System PAS，CageRack，San Diego Instruments，San Diego，CA，USA)。在注射右美托咪定(50nmol/kg，皮下)前20分鐘向動(dòng)物注射各種劑量的化合物1或阿替美唑。在注射右美托咪定20分鐘后測(cè)定自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性。


圖1所示的結(jié)果表明，同預(yù)期的一樣，劑量為0.3和1.0μmol/kg(皮下)的阿替美唑可以抑制右美托咪定引起的鎮(zhèn)靜(p＜0.01)。相反，化合物1完全不能拮抗α2-激動(dòng)劑引起的鎮(zhèn)靜，表明了化合物在體內(nèi)缺α-2A拮抗作用并且具有α-2C選擇性。
實(shí)驗(yàn)IV化合物1在小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的緊張保護(hù)作用已發(fā)現(xiàn)當(dāng)使動(dòng)物暴露于強(qiáng)烈的緊張性刺激中時(shí)會(huì)產(chǎn)生行為絕望狀態(tài)的傳播。這可以用例如強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)觀察到，在該試驗(yàn)中，將大鼠或小鼠置于充滿(mǎn)水的圓筒內(nèi)。在一段猛力的嘗試逃脫的時(shí)期之后，動(dòng)物開(kāi)始采取不動(dòng)的飄浮姿勢(shì)；對(duì)飄浮期的長(zhǎng)度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并可以通過(guò)抗抑郁劑和緊張保護(hù)劑縮短飄浮期。缺乏功能性α-2C腎上腺素受體的轉(zhuǎn)基因小鼠可以比進(jìn)行同樣處理的野生型對(duì)照更好地耐受游泳緊張狀態(tài)(J.Sallinen等，Mol.Psychiatry，4卷，1999，443-452頁(yè))。因此，可用強(qiáng)迫游泳活動(dòng)的增加來(lái)衡量化合物的體內(nèi)α-2C的選擇性拮抗作用。非選擇性的拮抗劑阿替美唑?qū)υ囼?yàn)動(dòng)物沒(méi)有明確的緊張保護(hù)作用和均勻增加的發(fā)聲(T.Kauppila等，Eur.J.Pharmacol.，205卷，1991，177-182頁(yè))。這可能是由于阿替美唑同時(shí)的α-2A拮抗活性引起的，因?yàn)橐炎C實(shí)常規(guī)的非選擇性α-2腎上腺素受體拮抗劑例如育亨賓可以引起焦慮(S.Southwick等，Arch.Gen.Psychiatry，54卷，1997，749-758頁(yè))。
強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)按照原本的描述用緊張敏感性的(J.Crawley和L.Davis，Brain Research Bulletin，8卷，1982，609-612頁(yè)和US-A-5 902807)Balb/c小鼠(B&K，Sweden)進(jìn)行。向小鼠給藥載體(0.1％DMSO，5ml/kg，皮下)、化合物10.3μmol/kg或阿替美唑0.3μmol/kg，40分鐘后，將小鼠放入容器內(nèi)(10cm直徑，18.5cm高，加入25℃的水至8cm高)。測(cè)定放入容器后的2至6分鐘之間各小鼠的累積活動(dòng)。僅記錄逃脫的猛力嘗試(攀爬)。對(duì)小鼠(總共96只)僅試驗(yàn)一次。結(jié)果如圖2所示。
正如對(duì)α-2C選擇性的化合物所預(yù)期的那樣，給藥化合物1的小鼠明顯比載體注射組的小鼠能更好地耐受由緊張引起行為絕望的傳播(單向ANOVA，然后是LSD post hoc試驗(yàn)；p＝0.013)。與對(duì)照小鼠相比，阿替美唑?qū)顒?dòng)沒(méi)有任何明確的影響(p＝0.52)。預(yù)期阿替美唑可能會(huì)有邊緣作用，因?yàn)樵搧喰头沁x擇性的α-2拮抗劑也可以阻斷α-2C腎上腺素受體。另一方面，所采用的0.3μmol/kg劑量的阿替美唑還顯示具有體內(nèi)α2A拮抗作用(圖1)。所采用的阿替美唑劑量還顯示具有明確的神經(jīng)化學(xué)作用，即，可以刺激大腦去甲腎上腺素的釋放(A.Haapalinna等，Naunyn-Schimiedeberg′s Arch.Pharmacol.356卷，1997，570-582頁(yè))。因此，該結(jié)果支持阿替美唑的α-2A腎上腺素受體拮抗作用可以在體內(nèi)抵銷(xiāo)α-2C拮抗作用的緊張保護(hù)和抗抑郁作用(J.Sallinen等，Mol.Psychiatry，4卷，1999，443-452頁(yè)和US-A-5 902 807)。
總的來(lái)說(shuō)，顯示α-2腎上腺素受體拮抗活性的本發(fā)明化合物可用于治療α-2拮抗劑對(duì)其有效的疾病或病癥。例如，該化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、男性陽(yáng)痿、起立性低血壓、非胰島素依賴(lài)型糖尿病和肥胖，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該化合物還可用于逆轉(zhuǎn)由α-2激動(dòng)劑引起的作用?？捎帽景l(fā)明化合物治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后的精神緊張障礙、精神分裂癥、帕金森氏癥和其它運(yùn)動(dòng)障礙。
本發(fā)明的選擇性α-2C拮抗劑可用于治療α2C-拮抗劑對(duì)其有益的各種CNS系統(tǒng)的疾病或病癥(參見(jiàn)例如US-A-5 902 807，J.Sallinen等，Neuroscience，86卷，1998，959-965頁(yè)，J.Sallinen等，J.Neurosci.，18卷，1998，3035-3042頁(yè)和M.Bjorklund等，Molecular Pharmacology，54卷，1998，569-76頁(yè)，其內(nèi)容引入本文作為參考)，例如，用于治療精神分裂和抑郁。此外，本發(fā)明的α-2C拮抗劑還可用作緊張保護(hù)劑或用作治療例如以上引用的US-A-5 902 807中所指出的由緊張引起的CNS疾病例如創(chuàng)傷后的精神緊張障礙的藥物。由于α-2C拮抗劑可以刺激中樞的多巴胺能活性，因此可將其在帕金森氏癥和其它運(yùn)動(dòng)障礙中用作抗震顫麻痹藥。此外，本發(fā)明的α-2C拮抗劑還顯示認(rèn)知增強(qiáng)特性，因此可用于治療早老性癡呆和其它癡呆癥。
由于組織分布的選擇性，本發(fā)明的α-2C拮抗劑很少有或沒(méi)有不利的副反應(yīng)，例如心血管作用。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)腸道、局部或胃腸外給藥。
根據(jù)給藥途徑，可以用常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與其它活性成分和/或可藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑一起配制成不同的藥物單位劑量形式，例如片劑、膠囊、溶液劑、乳劑和散劑等?？伤幱孟♂寗?、載體和/或賦形劑可以根據(jù)給藥途徑的選擇從制藥領(lǐng)域常用的那些進(jìn)行選擇。
劑量形式中活性成分的量可以在例如0.01至75重量％之間變化，這取決于例如劑量形式的種類(lèi)。
本發(fā)明化合物的具體劑量水平取決于多種因素，例如，所施用的化合物、所治療對(duì)象的種類(lèi)、年齡和性別、所治療的病癥以及給藥途徑和方法。因此，對(duì)于成年男性，胃腸外給藥的劑量通常為0.5μg/kg至10mg/kg每天，口服給藥的劑量為5μg/kg至100mg/kg。
本發(fā)明還提供了用作α-2拮抗劑的本發(fā)明化合物。此外，還提供了治療適于用α-2拮抗劑、例如α-2C拮抗劑進(jìn)行治療的疾病或病癥的方法，例如，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法。在該方法中，向需要所述治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明化合物。還提供了本發(fā)明化合物在制備用于上述適應(yīng)癥的藥物中的用途。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以對(duì)本申請(qǐng)中所描述的實(shí)施方案進(jìn)行修改而不超出本發(fā)明的概念。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不局限于具體公開(kāi)的實(shí)施方案，而是包括落在本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的對(duì)實(shí)施方案的各種修改。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或酯在生產(chǎn)用于治療適于用α-2腎上腺素受體拮抗劑進(jìn)行治療的疾病或病癥的藥物中的用途 其中，R1是H或(C1-C6)烷基；各R2彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羥基(C1-C6)烷基；A是苯環(huán)或(C5-C7)環(huán)烷基；當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；當(dāng)A是(C5-C7)環(huán)烷基時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基、萘基或芐基，其中所述的苯基、萘基或芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或鹵代-(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中n＝1或2；R6如上所定義；r＝0至3；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，這些基團(tuán)均可以選擇性地被1至3個(gè)取代基R7所取代，所述R7彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基或NH2；或者R4和R5之一是-SO2R8并且R4和R5中的另一個(gè)是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基、苯基、萘基或芐基，其中所述的苯基、萘基或芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基R9所取代，各R9彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R′3取代的稠合的苯環(huán)，各R′3彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基取代的稠合的二環(huán)[2.2.1]-庚烷環(huán)，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成有一個(gè)環(huán)雜原子＝NR11的稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至3個(gè)取代基R10所取代，所述R10如上所定義；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是選擇性地被1至3個(gè)取代基R12取代的苯基，所述R12彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；m是0至3；t是0至3。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IA的化合物 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如權(quán)利要求1中所定義；i是1至3；j是0至4。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IB的化合物 或其可藥用的鹽或酯，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如權(quán)利要求1中所定義；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)；所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式IC的化合物 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如權(quán)利要求1中所定義；i是1或2；j是0至3。
5.權(quán)利要求1所述的用途，其中的式I化合物是式ID的化合物 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如權(quán)利要求1中所定義；p是0至3。
6.權(quán)利要求5所述的式I化合物的用途，其中m是1，R3是(C1-C6)烷氧基。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X如權(quán)利要求1中所定義。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中X是＝NR6。
9.權(quán)利要求8所述的式I化合物的用途，其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基或羥基(C2-C6)烷基。
10.權(quán)利要求9所述的式I化合物的用途，其中R6是(C1-C6)烷基。
11.權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)用作選擇性的α-2C拮抗劑的藥物。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的用途，用于生產(chǎn)治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
13.式II化合物 或其可藥用的鹽或酯，其中，R1是H或(C1-C6)烷基；各R2彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或羥基(C1-C6)烷基；A是苯環(huán)或(C5-C7)環(huán)烷基；當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；當(dāng)A是(C5-C7)環(huán)烷基時(shí)，各R3彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中X是O或＝NR6；R6是H、OH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、CN-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、NH2-CO-、單-或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芐基，其中所述的芐基選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，各取代基彼此獨(dú)立地是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或鹵代-(C1-C6)烷基；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中n＝1或2；R6如上所定義；r＝0至3；或R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成1-咪唑基、1-咪唑啉基或1-三唑基，這些基團(tuán)均可以選擇性地被1至3個(gè)取代基R7所取代，所述R7彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基或NH2；Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R′3取代的稠合的苯環(huán)，所述R′3彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、鹵代-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-CO-、單-或二(C1-C6)-烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基或NH2-CO-；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至4個(gè)取代基取代的稠合的二環(huán)[2.2.1]-庚烷環(huán)，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成有一個(gè)環(huán)雜原子＝NR11的稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至3個(gè)取代基R10所取代，所述R10如上所定義；R11是H或(C1-C6)烷基，或R11是選擇性地被1至3個(gè)取代基R12取代的苯基，所述R12彼此獨(dú)立是OH、鹵素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或單-或二(C1-C6)烷基氨基；m是0至3；t是0至3，條件是a)當(dāng)A是苯環(huán)，m是0或1，t是0，R1是H，R3是Cl或NO2，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的苯環(huán)并且X是NR6時(shí)，則R6不是H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3或-CO-NH2；b)當(dāng)A是苯環(huán)時(shí)，則Ra和Rb不同時(shí)為H；c)當(dāng)A是苯環(huán)，m是1，t是0，R1是H，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被Br取代的稠合的苯環(huán)并且X是O時(shí)，則R3不是NO2或-OCH3；d)當(dāng)A是苯環(huán)，m是0，t是0，R1是H，Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的未取代的苯環(huán)時(shí)，則X不是O；e)該化合物不是4-[4-[(7-氯-2-甲基-4-喹啉基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲?；哙骸?-[4-[(6-氯-2-甲氧基-9-吖啶基)氨基]苯基]-1-二乙基氨基甲?；哙骸?-氨基-4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈或4-[[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，該化合物是式IIA的化合物， 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、m和t如權(quán)利要求1中所定義；i是1至3；j是0至4。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中i是2，j是0或1，R10是(C1-C3)烷基。
16.權(quán)利要求14或15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0或1，R3是(C1-C3)烷基或鹵素。
17.權(quán)利要求14至16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的化合物是[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺、2-(4-[4-(1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-吖啶-9-基)胺、(8-氟-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚三烯并[b]喹啉-11-基)胺或[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，1，3，3-四甲基-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)胺。
18.權(quán)利要求13所述的化合物，該化合物是式IIB的化合物， 或其可藥用的鹽或酯，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、m和t如權(quán)利要求1中所定義；并且Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H、OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、NO2、NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-S-或CN；或Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成選擇性地被1至3個(gè)取代基R10取代的稠合的5至7元碳環(huán)，所述R10彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、單-或二(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中A是苯環(huán)。
20.權(quán)利要求18或19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0或1。
21.權(quán)利要求18至20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
22.權(quán)利要求18至21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基，其中的(C1-C3)烷基包括最多3個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的基團(tuán)。
23.權(quán)利要求18所述的化合物，其中A是6元碳環(huán)并且Ra和Rb與它們所連接的碳環(huán)原子合在一起形成稠合的5至7元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)可以選擇性地被1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立是OH、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羥基(C1-C6)烷基。
24.權(quán)利要求18至23中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的化合物是(3-乙基-2，8-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2，6-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]喹啉-3-甲腈、(3-異丙基-2-甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、(2，3-二甲基喹啉-4-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶-9-基)胺或(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺。
25.權(quán)利要求13所述的化合物，該化合物是式IIC的化合物， 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和t如權(quán)利要求1中所定義；i是1或2；j是0至3。
26.權(quán)利要求13所述的化合物，該化合物是式IID的化合物， 或其可藥用的鹽或酯，其中R1、R2、R3、R′3、R4、R5、m和t如權(quán)利要求1中所定義；p是0至3。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中m是1并且R3是(C1-C6)烷氧基。
28.權(quán)利要求26或27中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的化合物是2-{4-[4-(吖啶-9-基)氨基苯基]哌嗪-1-基}乙醇、(4-甲氧基吖啶-9-基)-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基)-苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-吡咯烷-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、吖啶-9-基-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]胺、(吖啶-9-基)-甲基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺或吖啶-9-基-[2，5-二乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺。
29.權(quán)利要求13至28中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子合在一起形成下式基團(tuán)， 其中R6是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基或羥基(C1-C6)烷基。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中R6是(C1-C6)烷基。
31.藥物組合物，含有權(quán)利要求13所述的式II化合物作為活性成分并選擇性地含有可藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用作α－2拮抗劑的式(I)化合物或其可藥用的鹽或酯，其中A、Ra、Rb、R
文檔編號(hào)C07D221/16GK1468224SQ01805923
公開(kāi)日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月1日
發(fā)明者S·沃斯特, M·恩斯特龍, J－M·薩沃拉, I·霍格倫, J·薩利寧, A·哈帕林納, A·陶伯, A－M·霍夫倫, H·薩洛, S 沃斯特, 亮幟, 固亓, 擲, 舴蚵, 衤 申請(qǐng)人:奧賴(lài)恩公司, 尤萬(wàn)蒂藥物股份有限公司