專利名稱：合成培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)上合成式(I)的培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽，更詳細(xì)地講，它的叔丁基胺鹽，具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。
它們的主要性能在于對轉(zhuǎn)化血管緊張肽I(或激肽酶II)的酶的抑制作用，它一方面能防止十肽血管緊張肽I轉(zhuǎn)化成八肽菌素血管緊張肽II(血管收縮劑)，另一方面能防止緩激肽(血管舒張劑)降解成非活性肽。這兩個作用歸因于培哚普利在心血管疾病、尤其是動脈高血壓和心功能不全方面的有利效果。
EP 0 049 658描述了培哚普利、其制備方法和其治療用途。
關(guān)于這種化合物的藥學(xué)意義，重要的是能通過一種有效的工業(yè)合成方法獲得該化合物，該方法易于在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用，能得到良好的培哚普利產(chǎn)率，尤其是具有優(yōu)異的純度。
EP 0 308 341描述了通過將(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯與N-[(S)-1-羧丁基-(S)-丙氨酸乙基酯偶合，然后通過催化氫化脫去雜環(huán)上的羧基來工業(yè)合成培哚普利的方法。
該方法的優(yōu)勢在于以已經(jīng)描述的工業(yè)合成用的原料為起始原料，得到的培哚普利的產(chǎn)率良好。
然而，通過這種方法得到的培哚普利的純度不令人滿意，有必要進行提純步驟，以獲得具有可用作藥物活性成分的質(zhì)量的培哚普利。
實際上，在這個專利說明書描述的情況下，得到的培哚普利被顯著量的式(II)和式(III)雜質(zhì)污染 申請人:現(xiàn)在開發(fā)出一種新的工業(yè)合成培哚普利的方法，該方法生產(chǎn)的培哚普利的純度與其用作藥物活性成分的用途相容，式(II)和式(III)雜質(zhì)的水平分別低于0.2％和0.1％。
更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成培哚普利的方法，其特征在于將式(IV)的芐基酯 其中Bn代表芐基，與式(V)化合物 在乙酸乙酯中，在0.4-0.6摩爾1-羥基苯并三唑/摩爾式(IV)化合物的存在下以及1-1.2摩爾二環(huán)己基碳二亞胺/摩爾式(IV)化合物的存在下，在沒有三乙胺存在下或三乙胺的量少于或等于1摩爾/摩爾式(IV)化合物，優(yōu)選少于或等于0.25摩爾/摩爾式(IV)化合物，在20-77℃下反應(yīng)，分離后得到式(VI)化合物 其中Bn代表芐基，通過催化氫化使其雜環(huán)上的羧基脫去保護，得到式(I)的培哚普利，如果需要，將它轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，如叔丁基胺鹽。
本方法具有特別的意義，理由如下在式(IV)芐基酯的堿性介質(zhì)中與式(V)化合物的偶合已在EP 0 308341中描述過，但是在所述條件(使用3摩爾式(V)化合物，3摩爾三乙胺，3.8摩爾1-羥基苯并三唑以及2.9摩爾二環(huán)己基碳二亞胺/摩爾式(IV)化合物)下，生成了大量的副產(chǎn)物。
尤其，得到的式(VI)化合物含有顯著量(5-15％)的式(VII)和式(VIII)雜質(zhì)，當(dāng)進行脫芐基化時，得到式(II)和式(III)的雜質(zhì) 申請人:意外地發(fā)現(xiàn)，三乙胺在偶合步驟中的減少或甚至忽略不計使得有可能將式(VI)化合物中的式(VII)和式(VIII)雜質(zhì)的含量限制在低于1.5％。
-這樣得到的式(VI)化合物的催化氫化使得到的培哚普利的純度更高，特別是式(II)和式(III)雜質(zhì)的含量分別低于0.2％和0.1％。
-除此以外，在偶合步驟中，式(V)化合物、1-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺的量的減少使得到的式(VI)化合物的產(chǎn)率與用大量試劑得到的產(chǎn)率一樣好，因此使該方法在工業(yè)規(guī)模上更有利。
下列實施例說明本發(fā)明，但絕不限制本發(fā)明。
實施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸芐基酯在攪拌下，將1kg(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯對甲苯磺酸酯，0.06kg三乙胺，4.6升乙酸乙酯加入反應(yīng)器，然后在室溫下攪拌10分鐘以后，再加入0.52kg N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，0.15kg 1-羥基苯并三唑和0.5kg二環(huán)己基碳二亞胺。然后將非均相混合物加熱到30℃，在此溫度下充分?jǐn)嚢?小時，隨后冷卻至0℃，過濾。
然后洗滌濾液，隨后蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)率為92％的預(yù)期產(chǎn)物。
實施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸
將前步得到的殘渣(1kg)溶解在1升的甲基環(huán)己烷中，將溶液轉(zhuǎn)移到氫化器中；然后加入0.13kg懸浮在0.4升甲基環(huán)己烷中的5％的披鈀碳，接著加入3.2升水。
然后將混合物在15-30℃下，在0.5巴壓力下氫化，直到吸收了理論量的氫。
過濾除去催化劑后，用甲基環(huán)己烷洗滌濾液的水相，然后凍干得到產(chǎn)率為94％的預(yù)期產(chǎn)物。
實施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺鹽將在前步中得到的凍干物(1kg)溶解在14升的乙酸乙酯中；然后加入0.2kg叔丁基胺和2升乙酸乙酯。然后將得到的懸浮液在回流下加熱直到完全溶解，然后趁熱過濾得到的溶液，在攪拌下冷卻至15-20℃。
然后濾除得到的沉淀，用乙酸乙酯使之再變成糊狀，干燥，然后研磨，得到產(chǎn)率為95％的預(yù)期產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的工業(yè)合成方法， 其特征在于將式(IV)的芐基酯 其中Bn代表芐基，與式(V)化合物 在乙酸乙酯中，在0.4-0.6摩爾1-羥基苯并三唑/摩爾式(IV)化合物存在下以及1-1.2摩爾二環(huán)己基碳二亞胺/摩爾式(IV)化合物存在下，在沒有三乙胺存在下或三乙胺的量少于或等于1摩爾/摩爾式(IV)化合物，在20-77℃下反應(yīng)，分離后得到式(VI)化合物 其中Bn代表芐基，通過催化氫化使其雜環(huán)上的羧基脫去保護，得到式(I)的培哚普利，如果需要，將它轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的合成叔丁基胺鹽形式的培哚普利的方法。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于偶合反應(yīng)在沒有三乙胺存在下進行。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于偶合反應(yīng)在三乙胺的用量低于或等于1摩爾/摩爾式(IV)化合物下進行。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于偶合反應(yīng)在三乙胺的用量低于或等于0.25摩爾/摩爾式(IV)化合物下進行。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于得到的式(IV)化合物具有式(VII)和(VIII)雜質(zhì)含量低于1.5％
7.如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于得到的培哚普利具有式(II)和(III)雜質(zhì)含量分別低于0.2％和0.1％
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成式(I)培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
文檔編號C07K5/06GK1420867SQ0180737
公開日2003年5月28日 申請日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月6日
發(fā)明者P·朗格盧瓦, H·蒂爾貝 申請人:瑟維爾實驗室