專利名稱：1,3,4－噁二唑衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，3，4-噁二唑衍生物及其制備方法，更具體而言，是涉及(1)制備通式(I)和(IV)的化合物的方法，該化合物可作為用作藥物的1，3，4-噁二唑衍生物的合成中間體。
以及，(2)用上述制備方法所得的通式為(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物。
反應(yīng)流程式1
反應(yīng)流程式2 上述反應(yīng)流程式中，R1w表示各種取代基，Cbz表示芐氧羰基，
TEA表示三乙胺，DMSO表示二甲亞砜，Ac表示乙?；?，Py表示吡啶；EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺，HOBt表示1-羥基苯并三唑，NMM表示N-甲基嗎啉，DMF表示二甲基甲酰胺，TsCl表示對-甲苯磺酰氯，TFA表示三氟乙酸，Boc表示叔丁氧基羰基，DIBAL表示二異丁基氫化鋁。
(3)WO 00/55145中，描述了以通式(Y)表示的新化合物、其非毒性鹽或水合物都可用作藥物的中間體。有關(guān)其制造方法，被記載通過以下反應(yīng)流程3來制備。 (式中，R3Y代表氫原子或氨基的保護(hù)基)反應(yīng)流程式3
反應(yīng)流程式3中，R1Y表示氨基的保護(hù)基；LDA表示二異丙基酰胺鋰。
反應(yīng)流程1所示以往的方法中，從原料生產(chǎn)通式為(W-1)的化合物需要經(jīng)過很多步驟(10步)，不能充分滿足工業(yè)上大量合成的要求。此外，反應(yīng)流程2和反應(yīng)流程3所示以往的方法中，由于存在低溫(-78～-20℃)下的反應(yīng)，不一定能滿足作為工業(yè)上大量合成方法的需要。因此，需要有一種可在工業(yè)上大量合成1，3，4-噁二唑衍生物的生產(chǎn)方法。
反應(yīng)流程式4
反應(yīng)流程式4中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，該苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或鹵原子所取代，R2代表苯基或 (該式中，R3、R4、R5各自獨(dú)立代表(1)氫原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的環(huán)烷基；(4)苯基；(5)有1～3個取代基的苯基，該取代基選自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、鹵原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亞甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起來代表C2～6的亞烷基。)根據(jù)本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的上述反應(yīng)流程4所述的方法，不必在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，因此，用比以往方法少的步驟即可生產(chǎn)出通式(IV)的、可用作藥物中間體的重要化合物。
此外，反應(yīng)流程式4中，作為眾所周知的絲氨酸蛋白酶(尤其是彈性蛋白酶)的抑制劑的重要中間體，通式(1)的化合物是一種新的化合物。?；u與5員雜環(huán)的的反應(yīng)是眾所周知的(參照Liebigs Ann.Chem.，1977，145-158 及Liebigs Ann.Chem.，1977，159-168)。例如，就咪唑衍生物而言，下式(X-1)所示的反應(yīng)等是已知的。 另一方面，對于1，3，4-噁二唑衍生物來說，由下式(X-2)所示的反應(yīng)也是已知的。 由這些文獻(xiàn)可知，酰基鹵與1，3，4-噁二唑衍生物的反應(yīng)要達(dá)到高收率是非常困難的。
實(shí)際上，按照文獻(xiàn)所述的方法，將3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁酰氯與2-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑在三乙胺中反應(yīng)時，不能得到高收率的目的物1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮。
按照本發(fā)明的反應(yīng)，將1.0當(dāng)量通式(II)的化合物與1.0當(dāng)量通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物，在路易斯酸存在下，在0～20℃進(jìn)行反應(yīng)，抑制了副產(chǎn)物的生成，可生產(chǎn)出高收率的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物。
本發(fā)明涉及1)制備通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，將通式(II)的化合物與通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反應(yīng)。 (式中的符號所表示的意思與下述相同。) (式中，R1代表C1～4的烷基或被苯基取代的C1～4烷基。但是，該苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或鹵原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (該基團(tuán)中，R3、R4、R5各自獨(dú)立，代表(1)氫原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的環(huán)烷基；(4)苯基；(5)有1～3個取代基的苯基，該取代基選自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、鹵原子、三氟甲基和三氟甲氧基；(6)3，4-亞甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起來代表C2～6的亞烷基。)。)2)由上述所得的通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物制備通式為(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法， (式中的符號表示與前述相同的意思) (式中，R2代表的意思與前述相同)3)通式(I)的新的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2代表的意思與權(quán)利要求1所述的相同。)發(fā)明詳述通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷基為甲基、乙基、丙基、丁基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
通式(I)中，R1、R1基中的苯基的取代基所代表的C1～4烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
通式(I)中，R1基中的苯基的取代基、R3、R4、R5所代表鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C1～8烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
通式(I)中，R3、R4、R5所代表的C3～7環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
通式(I)中，R3和R4合在一起所代表的C2～6亞烷基為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基及它們的異構(gòu)體基團(tuán)。
本發(fā)明中，除非另有說明，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，符號 表示結(jié)合在紙面的另一面(即α-構(gòu)型)； 表示結(jié)合在紙面的前面(即β-構(gòu)型)； 表示α-、β-或它們的混合物，或表示E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體或它們的混合物； 表示α-構(gòu)型和β-構(gòu)型的混合物。
除非另有說明，本發(fā)明中，包括上述所有的異構(gòu)體。例如，烷基、烷氧基以及亞烷基中包括直鏈的和支鏈的烷基、烷氧基以及亞烷基。此外，雙鍵、環(huán)、稠環(huán)的異構(gòu)體(E、Z、順式、反式異構(gòu)體)、由于不對稱碳原子的存在等而產(chǎn)生的異構(gòu)體(R、S異構(gòu)體、α、β異構(gòu)體、對映體、非對映體)、有旋光性的旋光物(D、L、d、l體)、通過色譜分離所得的極性異構(gòu)體(高極性異構(gòu)體、低極性異構(gòu)體)、平衡化合物、它們按任意比例的混合物、消旋混合物都包含在本發(fā)明內(nèi)。
通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的化合物例舉如下。優(yōu)選(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(1-環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(1-環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(1-環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮等。[本發(fā)明化合物的制備方法]通式(I)的本發(fā)明化合物可用以下方法或?qū)嵤├兴龅姆椒ㄖ苽洹?br> 即，通式(I)表示的本發(fā)明化合物可以由通式(II)的化合物與通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反應(yīng)而制成。 (式中所有符號表示的意思與前述相同。) (式中R1所表示的意思與前述相同。) (R2表示的意思與前述相同。)通式(II)的化合物與通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物的反應(yīng)例如在有機(jī)溶劑(乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、吡啶等)中，在路易斯酸(三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(トリメチシリルトリフラ一ト)、碘化三甲基硅烷或氯化三甲基硅烷和碘化物(碘化鉀或碘化鈉等)的混合物、三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵等)和叔胺(N-甲基嗎啉、二甲胺吡啶、三乙胺等)的存在下，在0～30℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
通式(I)表示的本發(fā)明化合物可按以下方法或?qū)嵤├兴龅姆椒?，轉(zhuǎn)化為作為重要的藥物中間體的通式(IV)的化合物，以及，可按需要轉(zhuǎn)化為其鹽類。
即，通式(IV)的化合物 (式中所有的符號表示的意思與前述相同。)可以由通式(I)的本發(fā)明化合物經(jīng)還原反應(yīng)后制得。
該還原反應(yīng)是眾所周知的，例如可通過加氫分解反應(yīng)的還原反應(yīng)來進(jìn)行。
加氫分解反應(yīng)是眾所周知的，加氫分解的去保護(hù)反應(yīng)如以下所述進(jìn)行。例如，在惰性溶劑[醚類(例如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等)、醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、苯類(例如，苯、甲苯等)、酰胺類(例如，二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或它們中的2種以上的混合溶劑等]中，在氫化催化劑(例如鈀-碳、鈀黑、鉑、氫氧化鈀、鉑-碳、二氧化鉑、鎳、氯化釕等)存在下，在無機(jī)酸(例如氯化氫、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有機(jī)酸(例如乙酸、對甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在或不存在下，或在氯化三甲基硅烷、溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷的存在或不存在下，在常壓或加壓下的氫氣中或甲酸氨存在下，在-20～200℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在采用酸的場合，也可采用該酸的鹽。
作為還原反應(yīng)起始物質(zhì)的通式(I)的化合物，即使是E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或EZ的混合物，也能轉(zhuǎn)化為通式(IV)的化合物。
通式(II)的化合物可按照以下反應(yīng)流程式5的方法制備。
反應(yīng)流程式5 通式(III)的化合物可按照以下反應(yīng)流程式6的方法制備。
反應(yīng)流程式6 上述反應(yīng)流程式中，R6代表羥基、鹵原子、C1～4的烷基，其他符號表示的意思與前述相同。
各步反應(yīng)的生成物可在每步經(jīng)分離、洗凈、干燥和純化后供下一步反應(yīng)之用；或可以完全不經(jīng)過這些操作或者在適當(dāng)?shù)碾A段中止而進(jìn)入下一步驟。對于各步反應(yīng)的生成物，可以用常規(guī)的純化手段，例如在常壓或減壓下蒸餾、用硅膠或硅酸鎂的高速液相色譜、薄層色譜或柱色譜、洗凈、重結(jié)晶等方法進(jìn)行純化。
通式為(IV)的化合物可以用己知的方法轉(zhuǎn)化為酸加成物和其水合物。
本說明書中，所用的鹽可例舉如下堿金屬(鉀、鈉等)的鹽、堿土類金屬(鈣、鎂等)的鹽、氨鹽、藥用有機(jī)胺(四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽和酸加成鹽(無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；或有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等)。這些鹽可以用己知方法制備。
此外，本說明書中所述的化合物或其鹽可以用己知的方法轉(zhuǎn)化為水合物。
在采用色譜分離的文字處、TLC所表示的括號內(nèi)的溶劑表示使用的洗脫或展開溶劑，其比例為體積比。NMR的文字處所示的括號內(nèi)的溶劑表示測定時使用的溶劑。參考例13-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁酸 在氬氣中，冰冷卻的條件下，將草酸二乙酯(400mL)徐徐滴加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(568g)中。反應(yīng)混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。然后徐徐滴加入異丁醛(300mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻后，徐徐加入2N氫氧化鈉水溶液(1.77L)。該反應(yīng)懸濁液在20℃下攪拌1小時。將O-甲基羥胺鹽酸鹽(319g)分?jǐn)?shù)次加入所得的反應(yīng)懸濁液中。此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時。然后將所得的反應(yīng)懸濁液過濾、并用甲醇洗凈殘?jiān)?。將全部濾液(4.5L)濃縮，約蒸去2.5L。在余下的懸濁液中徐徐加入5N氫氧化鈉水溶液(550mL)。用叔丁基甲醚將此溶液(500mL)萃取2次，所得的水層中，在冰冷卻的條件下加入濃鹽酸(350mL)。用乙酸乙酯(1.5L)將此水溶液萃取2次，合并的提取液用無水硫酸鎂干燥、濃縮，即得到具有以下物理性能值的標(biāo)題化合物(301g)。TLCRf 0.45(E異構(gòu)體，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)和0.24(Z異構(gòu)體，氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1)；NMR(CDCl3)δ4.04和4.00(s each，3H)，3.40和2.90(m each，1H)，1.23和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。參考例23-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁酰氯 參考例1所制備的化合物(301g)中，加入亞硫酰二氯(500mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)。反應(yīng)混合物回流1.5小時。減壓蒸餾反應(yīng)混合物，得到具有以下物理性能值的標(biāo)題化合物(262g)。b.p.60℃/22mmHg；NMR(CDCl3)δ4.14和3.91(s each，3H)，3.42和2.80(m each，1H)，1.22和1.18(d each，J＝7.0Hz，6H)。參考例32，2-二甲基丙酰肼 三甲基乙酸甲酯(1040mL)和水合肼(760mL)的混合物在氬氣中、120℃下回流1.5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后將其濃縮。所得剩余物邊用冰冷卻邊攪拌，過濾生成的固體，并用己烷洗凈，即得到具有以下物理性能值的標(biāo)題化合物(500g)。再濃縮濾液，再次邊用水冷卻邊攪拌，過濾生成的固體用己烷洗凈，得到具有以下物理性能值的標(biāo)題化合物(72g)。TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.08(brs，1H)，3.89(brs，2H)，1.21(s，9H)。參考例42-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑 參考例3中制備的化合物(570g)、原甲酸甲酯(805mL)、對甲苯磺酸一水合物(14g)的混合物在加熱的條件下邊攪拌邊使甲醇蒸發(fā)，隨后繼續(xù)攪拌至甲醇不排放為止。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓蒸餾，得到具有以下物理性能值的標(biāo)題化合物(538g)。b.p.80℃/18mmHg；TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，1.44(s，9H)。參考例4(1)～4(4)用相應(yīng)的化合物代替三甲基乙酸甲酯，進(jìn)行與參考例3→參考例4同樣的操作步驟，即得到以下所示的標(biāo)題化合物。參考例4(1)2-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，6.82-6.72(m，3H)，5.94(s，2H)，1.81(s，6H) 。參考例4(2)2-苯基-1，3，4-噁二唑 b.p.95℃/3mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.61-7.40(m，3H)。參考例4(3)2-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.74℃/25mmHg；TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，3.24(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H) 。參考例4(4)2-(1-甲基環(huán)丙基)-1，3，4-噁二唑 b.p.92℃/17mmHg；TLCRf 0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，1.57(s，3H)，1.30(m，2H)，0.96(m，2H)
實(shí)施例5(1)E異構(gòu)體TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ4.09(s，3H)，3.45(m，1H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。
實(shí)施例5(2)Z異構(gòu)體TLCRf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，2.88(m，1H)，1.49(s，9H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
生產(chǎn)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，不需進(jìn)行以往的方法所采用的低溫反應(yīng)，而且只用較少的步驟，即可由新的合成中間體(通式(I)的化合物)，有效地生產(chǎn)出用作藥物(彈性蛋白酶的抑制劑)的1，3，4-噁二唑衍生物的制造中間體(通式(IV)的化合物)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)表示的1，3，4-噁二唑衍生物化合物的方法，其特征在于，使通式(II)表示的化合物與通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反應(yīng)。 (式中的符號表示的意思與下述相同) (式中，R1代表C1～4的烷基、或被苯基取代的C1～4烷基。但是，該苯基也可被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或鹵原子所取代。) (式中，R2代表苯基或 (該式中，R3、R4、R5各自獨(dú)立，代表(1)氫原子；(2)C1～8的烷基；(3)C3～7的環(huán)烷基；(4)苯基；(5)有1～3個取代基的苯基，取代基選自C1～8的烷基、C1～8的烷氧基、鹵原子、三氟甲基和三氟甲氧基，(6)3，4-亞甲二氧基苯基，或(7)R3和R4合起來代表C2～6的亞烷基。)。
2.制備通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其鹽的方法，其特征在于，使通式(II)的化合物與通式(III)的1，3，4-噁二唑衍生物反應(yīng)，得到通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物，將此1，3，4-噁二唑衍生物進(jìn)行還原反應(yīng)，并按要求轉(zhuǎn)化為其鹽， (式中R2表示的意思與權(quán)利要求1中的相同。) (式中R1表示的意思與權(quán)利要求1所述的相同。) (式中R2代表的意思與權(quán)利要求1所述的相同。) (式中的符號表示的意義與上述的相同。)
3.制備通式(IV)的1，3，4-噁二唑衍生物或其鹽的方法，其特征在于，使通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物進(jìn)行還原反應(yīng)，并按要求轉(zhuǎn)化為其鹽。 (式中的符號表示的意義與權(quán)利要求1所述的相同。) (其中R2與前述意思相同。)
4.通式(I)的1，3，4-噁二唑衍生物化合物。 (式中，R1和R2表示的意義與權(quán)利要求1所述的相同。)
5.根據(jù)權(quán)利要求4的1，3，4-噁二唑衍生物化合物，該化合物為(1)1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(2)(E)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(3)(Z)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(4)1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(5)(E)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(6)(Z)-1-[5-(1-(苯并-1，3-二噁茂烷-5-基)-1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(7)1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(8)(E)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(9)(Z)-1-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(10)1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(11)(E)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(12)(Z)-1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(13)1-[5-(環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(14)(E)-1-[5-(環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(15)(Z)-1-[5-(環(huán)丙基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(甲氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(16)1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮；(17)(E)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮，或(18)(Z)-1-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-(芐氧基亞氨基)丁烷-1-酮。
全文摘要
制備通式(I)和(IV)的1，3，4－噁二唑衍生物的方法，以及通式(I)的新的1，3，4－噁二唑衍生物化合物(式中的符號如說明書中所述。)根據(jù)本發(fā)明，通過新的合成中間體(通式(I)的化合物)，可有效地生產(chǎn)出用作藥物(彈性蛋白酶的抑制劑)的1，3，4－噁二唑衍生物的制造中間體，其為通式(IV)表示的化合物。
文檔編號C07D271/10GK1422261SQ01807658
公開日2003年6月4日 申請日期2001年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月3日
發(fā)明者宮崎徹, 杉薄恒行, 堀內(nèi)俊秀 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社