專利名稱：1h－咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有強(qiáng)力抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素1(IL-1)產(chǎn)生的作用，可作為藥物有效成分的新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
作為與本發(fā)明化合物類似的化合物，已知有若干具有1H-咪唑并喹啉骨架的化合物。例如Journal of Medicinal Chemistry，11卷，87頁(1968年)中公開了1-(2-哌啶基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；特開昭60-123488號公報中公開了具有抗病毒作用的化合物1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(通用名咪喹莫特)；匈牙利專利公開第34479號(專利第190109號)公報中公開了具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用的化合物1-(2-二乙基氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。但是，本發(fā)明的1H-咪唑并吡啶衍生物至今為止全然不為人知。
Journal of Interferon Research，14卷，81頁(1994年)中記載了上述咪喹莫特對于干擾素(IFN)、TNF、IL-1等數(shù)種細(xì)胞因子具有誘導(dǎo)作用。此外，作為具有IFN誘導(dǎo)作用的化合物，國際專利公開99/29693號公報中公開了咪唑并萘啶衍生物，特開平11-80156號公報中公開了咪唑并吡啶衍生物。不過，具有與先有技術(shù)完全相反的作用即抑制TNF、IL-1產(chǎn)生的作用的1H-咪唑并吡啶衍生物、1H-咪唑并喹啉衍生物至今為止則全然不為人知。
發(fā)明的公開本發(fā)明的課題是提供對于TNF、IL-1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有優(yōu)良抑制作用、可用作藥物的新型化合物。
本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有優(yōu)良的抑制TNF、IL-1產(chǎn)生的作用的新型1H-咪唑并吡啶衍生物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下示通式(I)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽， (式中R1表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基或可具有取代基的芳基；R2表示可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巰基、羧基或氨基甲?；?；A環(huán)表示可具有取代基的同素環(huán)或雜環(huán)；R3表示可具有取代基的氨基或可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)；k表示0-3的整數(shù)。但是不包括R3為可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)并且R2為沒有取代基的烷基的情況)。
本發(fā)明的優(yōu)選方式提供下示通式(II)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽， (式中R1、R2、A環(huán)和k表示與上述相同的意義；R3′表示下面通式(III)所示基團(tuán)； 或 R4、R5和R6相同或不同，表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芐基、三苯甲基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芐氧羰基、可具有取代基的硫代氨基甲?；?、可具有取代基的鏈烷磺?；?、可具有取代基的苯磺?；蚩删哂腥〈碾呋?；Y表示氧原子、硫原子、氮原子、CH2、CH、NH所示基團(tuán)或單鍵；m和n相同或不同，表示0-2的整數(shù)。但是，當(dāng)R3′表示下面的通式(IV) 或 所示基團(tuán)時，R2不包括無取代基的烷基)。其特征在于前述通式(II)所示化合物包括在前述通式(I)中，其中通式(I)的取代基R3為R3′所示可具有特定取代基的氨基或可具有特定取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選方式提供前述通式(I)和(II)所示化合物中A環(huán)為可具有取代基的苯環(huán)或可具有取代基的噻吩環(huán)的化合物或其鹽。
本發(fā)明的再一種優(yōu)選方式提供前述通式(I)和(II)所示化合物中R2為三氟甲基的化合物或其鹽。
從另一個角度出發(fā)，本發(fā)明提供含有前述通式(I)或(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物。所述藥物可用作下述疾病的預(yù)防和/或治療用藥物人或動物的慢性炎性疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎等)、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥、癢疹、哮喘、敗血癥、敗血癥性休克、各種自體免疫性疾病[自體免疫血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥等)、自體免疫性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等)、自體免疫性角膜炎(例如干性角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯氏病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化、全身性紅斑、多發(fā)性軟骨炎、硬皮癥、活動性慢性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬、間隙性肺纖維變性等]、糖尿病、癌惡病質(zhì)、艾滋病惡病質(zhì)等的TNF或IL-1等細(xì)胞因子間介性疾病。
從再一個角度出發(fā)，本發(fā)明提供含有前述通式(I)或(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑，其優(yōu)選方式提供腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素1(IL-1)的產(chǎn)生抑制劑。
另外，本發(fā)明還提供前述通式(I)或(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造上述藥物中的應(yīng)用；以及提供細(xì)胞因子間介性疾病的預(yù)防和/或治療方法，該方法包括以預(yù)防和/或治療有效量將前述通式(I)或(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予包括人在內(nèi)的哺乳動物的步驟。實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面對本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物進(jìn)行具體說明。在前述通式(I)和(II)中，R1、R2、R4、R5和R6所示可具有取代基的烷基中烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。
R1和R2所示可具有取代基的環(huán)烷基中環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；R1和R2所示可具有取代基的芳基中芳基的例子有苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1-四唑基、5-四唑基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等。
前述通式(I)和(II)中，A環(huán)所示可具有取代基的同素環(huán)或雜環(huán)中同素環(huán)或雜環(huán)的例子有苯環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)庚烯環(huán)、環(huán)辛烯環(huán)、環(huán)庚二烯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、氮雜環(huán)、萘環(huán)、喹啉環(huán)等，優(yōu)選的環(huán)有例如苯環(huán)、噻吩環(huán)等。
前述通式(I)中，R3所示可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)包括前述通式(II)中R3′所示基團(tuán)為通式(IV)所示可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的情況。這類飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)表示具有1個或多個作為成環(huán)原子的氮原子、而且可具有1個或多個作為成環(huán)雜原子的氧原子或硫原子的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)，其例子有1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、2-氮雜環(huán)丁烷基、3-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、六氫-1，2-二嗪-3-基、六氫-1，3-二嗪-2-基、六氫-1H-氮雜-1-基、六氫-1H-氮雜-2-基、六氫-1H-氮雜-3-基、六氫-1H-氮雜-4-基、六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基、六氫-1H-1，4-二氮雜-2-基、六氫-1H-1，4-二氮雜-5-基、六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-噁唑烷基、3-異噁唑烷基、3-噻唑烷基、3-異噻唑烷基、四氫-1，2，4-噁二唑-3-基、四氫-1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，3-三唑烷-4-基、1，2，4-三唑烷-3-基、四氫-1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑啉-3-基、十氫喹啉基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基等，優(yōu)選基團(tuán)的例子有3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-吡咯烷基、2-氮雜環(huán)丁烷基、3-氮雜環(huán)丁烷基、2-嗎啉基、2-硫代嗎啉基等。
前述通式(II)中，R4、R5和R6所示可具有取代基的?；絮；睦佑屑柞；?、乙?；?、丙?；?、正丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；?、苯甲酰基、2-吡啶基羰基、煙?；悷燉；?、3-噠嗪基羰基、4-噠嗪基羰基、2-嘧啶基羰基、4-嘧啶基羰基、5-嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、2-呋喃基羰基、糠酰基、噻吩甲?；?-噻吩基羰基、1-吡咯基羰基、2-吡咯基羰基、3-吡咯基羰基、1-咪唑基羰基、2-咪唑基羰基、4-咪唑基羰基、1-吡唑基羰基、3-吡唑基羰基、4-吡唑基羰基、2-噁唑基羰基、4-噁唑基羰基、3-異噁唑基羰基、4-異噁唑基羰基、5-異噁唑基羰基、2-噻唑基羰基、4-噻唑基羰基、5-噻唑基羰基、3-異噻唑基羰基、4-異噻唑基羰基、5-異噻唑基羰基、1，2，3-三唑-1-基羰基、1，2，3-三唑-4-基羰基、1，2，3-三唑-5-基羰基、1，2，4-三唑-1-基羰基、1，2，4-三唑-3-基羰基、1，2，4-三唑-5-基羰基、1-四唑基羰基、5-四唑基羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、1-萘酰基、2-萘?；?-喹啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-喹啉基羰基、1-吲哚基羰基、2-吲哚基羰基、3-吲哚基羰基、環(huán)己基乙?；⒈；?、苯基乙酰基等；R4、R5和R6所示可具有取代基的烷氧羰基中烷氧羰基的例子有甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等；R4、R5和R6所示可具有取代基的鏈烷磺?；墟溚榛酋；睦佑屑谆酋；⒁一酋；?、正丙磺酰基、正丁磺?；取?br> 在本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物中，當(dāng)有些官能團(tuán)被“可具有取代基的”修飾時，只要是能夠在這些基團(tuán)上進(jìn)行取代的基團(tuán)即可，對取代基的個數(shù)、種類和取代位置沒有特別限定，當(dāng)存在多個取代基時，這些取代基可以相同，也可以不同。能夠進(jìn)行取代的基團(tuán)的例子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子這類鹵原子，羥基，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等烷基，三氟甲基，苯基、萘基、吡啶基等芳基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等烷氧基，苯氧基、吡啶氧基、萘氧基等芳氧基，氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、吡啶基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、乙?；被⑷阴；被?、叔丁氧基羰基氨基、芐氧羰基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基等可具有取代基的氨基，甲?；?、乙?；⒈；?、正丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、氟代乙?；⒍阴；⑷阴；?、氯代乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；瓤删哂腥〈孽；?，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等烷氧羰基，芐氧羰基，氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、異丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；⑹宥』被柞；韧榛被柞；?，硫代氨基甲?；?、甲基硫代氨基甲?；?、乙基硫代氨基甲?；?、正丙基硫代氨基甲?；?、異丙基硫代氨基甲?；⒄』虼被柞；?、異丁基硫代氨基甲?；⒅俣』虼被柞；⑹宥』虼被柞；韧榛虼被柞；?，脒基，甲硫基、乙硫基、正丙硫基等烷硫基，甲亞磺?；?、乙亞磺?；⒄麃喕酋；孺溚閬喕酋；?，甲磺?；?、乙磺?；?、正丙磺酰基、正丁磺酰基等鏈烷磺?；瑢妆交酋；籽趸交酋；?、對氟苯磺?；瓤删哂腥〈姆蓟酋；?，芐基、萘甲基、吡啶基甲基、糠基、三苯甲基等芳烷基，硝基，氰基，疊氮基，氨磺?；?，氧基，肟基，甲氧亞氨基、乙氧亞氨基、正丙氧亞氨基、異丙氧亞氨基等烷氧亞氨基，亞乙二氧基等。
上面已經(jīng)對本說明書的“芳基”、“同素環(huán)或雜環(huán)”、“酰基”、“芳氧基”、“可具有取代基的氨基”、“芳磺?；?、“芳烷基”中芳基的取代/結(jié)合部位進(jìn)行了部分舉例說明，但是只要對這些基團(tuán)的取代/結(jié)合部位沒有特別限定，可在任何位置進(jìn)行取代/結(jié)合。
本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物可以根據(jù)需要變換為鹽、優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，或者可以從所生成的鹽游離出堿。
本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物的鹽、優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽的例子有酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸鹽；或者甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、三氟乙酸、丙烯酸、油酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、量酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、丙二酸、乳酸、戊二酸、癸二酸、葡糖酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、十一酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、煙酸、苦味酸、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸、10-樟腦磺酸以及這些酸的旋光物等的有機(jī)酸鹽。
本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物中，在具有不對稱碳原子的化合物中可以存在基于一個或多個不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，本發(fā)明的范圍也包括這些旋光物及其混合物或其外消旋物以及它們的鹽。
本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示化合物或其鹽可以根據(jù)生產(chǎn)條件而以任意的結(jié)晶形態(tài)存在，或者可以任意的水合物或溶劑合物存在，這些結(jié)晶形態(tài)、水合物或溶劑合物以及它們的混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的例子有下面的化合物及其鹽，但本發(fā)明并不限于這些例子。(1)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3)8-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4)8-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5)8-甲氧基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2，4-二(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7)2-環(huán)戊基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8)2-環(huán)己基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9)2-叔丁基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10)2-(4-甲基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(11)2-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(12)2-(4-氟苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(13)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(14)2-(4-碘苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(15)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16)2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(17)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(18)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(19)2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(20)2-(3-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(21)2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(22)7-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(23)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(24)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(25)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(26)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(27)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(28)7-氯-2-環(huán)戊基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(29)7-氯-2-環(huán)己基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(30)7-氟-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(31)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(32)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(33)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(34)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(35)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(36)2-環(huán)戊基-7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(37)2-環(huán)己基-7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(38)7-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(39)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(40)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(41)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(43)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(44)2-環(huán)戊基-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(45)2-環(huán)己基-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(46)6-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(47)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(48)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(49)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(50)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(51)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(52)2-環(huán)戊基-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(53)2-環(huán)己基-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(54)7-甲氧基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(55)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4，7-二(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(56)7-氯-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(57)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(58)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(59)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(60)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(61)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(62)7-氯-2-環(huán)戊基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(63)7-氯-2-環(huán)己基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(64)7-氟-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(65)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(66)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(67)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(68)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(69)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(70)2-環(huán)戊基-7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(71)2-環(huán)己基-7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(72)7-甲基-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(73)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(74)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(75)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(76)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(77)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(78)2-環(huán)戊基-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(79)2-環(huán)己基-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(80)6-甲基-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(81)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(82)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(83)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(84)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(85)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(86)2-環(huán)戊基-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(87)2-環(huán)己基-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(88)7-氯-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(89)7-氯-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(90)7-氯-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(91)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(92)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(93)7-氯-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(94)7-氯-2-環(huán)戊基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(95)7-氯-2-環(huán)己基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(96)7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(97)7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(98)7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(99)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(100)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(101)7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(102)2-環(huán)戊基-7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(103)2-環(huán)己基-7-氟-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(104)7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(105)7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(106)7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(107)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(108)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(109)7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(110)2-環(huán)戊基-7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(111)2-環(huán)己基-7-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(112)6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(113)6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(114)6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(115)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(116)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(117)6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(118)2-環(huán)戊基-6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(119)2-環(huán)己基-6-甲基-1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(120)4-環(huán)丙基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(121)4-環(huán)丙基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(122)2，4-二苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(123)4-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(124)4-(2-呋喃基)-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(125)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(126)4-氰基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(127)4-巰基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(128)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酸(129)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酰胺(130)2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(131)1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(132)2-苯基-1-[2-(3-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(133)1-[2-(3-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(134)1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(135)1-[2-(2-嗎啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(136)2-乙氧基甲基-1-[2-(2-硫代嗎啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(137)1-[2-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(138)1-[2-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(139)1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(140)1-(2-氨基乙基)-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(141)1-(2-二甲基氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(142)1-(2-二甲基氨基乙基)-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(143)2-苯基-1-[2-(3-吡咯烷基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(144)1-[2-(3-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(145)6，7，8，9-四氫-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(146)6，7-二氫-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(147)6，7-二氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(148)6，7-二氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(149)6，7-二氫-2-[2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(150)2-(2-呋喃基)-6，7-二-氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(151)6，7-二氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(152)2-環(huán)戊基-6，7-二氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(153)2-環(huán)己基-6，7-二氫-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]環(huán)戊二烯并[b]吡啶(154)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]吡啶(155)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(156)2-苯基-1-(4-哌啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(157)2-苯基-1-[3-(4-哌啶基)丙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(158)1-[2-(正丁基氨基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(159)1-[2-(芐基氨基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(160)4-甲基-2-苯基-1-[2-(三苯基甲基氨基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(161)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸芐酯(162)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(163)N-甲基-N′-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]硫脲(164)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]甲磺酰胺(165)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]對甲苯磺酰胺(166)1-(2-胍基乙基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(167)2-甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(168)2-甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(169)2-二甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(170)2-二甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(171)2-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(172)2-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(173)1-乙酰基-4-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]哌啶(174)1-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(175)7-氯-2-(2-羥基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(176)7-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(177)7-氯-2-(3-羥基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(178)7-氯-2-(3-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(179)7-氯-2-(4-羥基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(180)7-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(181)2-(2-羥基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(182)2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(183)2-(3-羥基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(184)2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(185)2-(4-羥基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(186)2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉本發(fā)明的前述通式(I)和(II)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物可以通過例如下面例舉的各種方法生產(chǎn)，但本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法并不僅限于這些方法。在以下的生產(chǎn)方法中，作為一個例子，具體記載了前述通式(I)所示化合物的生產(chǎn)例，前述通式(II)所示化合物的生產(chǎn)方法也包括在其中是不言自明的。
作為本發(fā)明化合物的第一種生產(chǎn)方法，根據(jù)特開平3-206078號公報或Tetrahedron，51卷，5813頁(1995年)中公開的方法，可以如下進(jìn)行生產(chǎn)。 (式中R7表示可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的烷基或可具有取代基的芳基；R1、R3、k和A環(huán)與前述意義相同。)步驟1中，在存在或不存在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑的條件下，用氯化劑如磷酰氯、亞硫酰氯、光氣、草酰氯、五氯化磷等使通式(V)的化合物0℃-200℃之間反應(yīng)，可以得到通式(VI)的化合物。
步驟2中，在N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等溶劑中，存在或不存在三乙胺、碳酸鉀等堿的條件下，使通式(VII)所示胺和通式(VI)的化合物在-10℃至溶劑回流溫度之間反應(yīng)，可以得到通式(VIII)的化合物。
步驟3中，通過常用還原方法，如使用鉑、阮內(nèi)鎳、披鈀碳等金屬催化劑的接觸還原法；使用氯化鎳和硼氫化鈉的還原法；使用鐵粉和鹽酸的還原法等將通式(VIII)所示化合物的硝基還原，可以得到通式(IX)的化合物。
步驟4中，在0℃-200℃，存在或不存在三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等堿或鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑，存在或不存在N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶劑的條件下，使通式(IX)的化合物與下面的通式(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)R1C(OR)3(XI)R1COX(XII)(R1CO)2O(XIII)R1CO2H (XIV)(式中R表示低級烷基；X表示鹵原子；R1表示與前述相同的意義。)所示化合物一起反應(yīng)，可以得到通式(X)的化合物。
作為代替步驟4的其它方法，步驟5中，在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的存在下，在乙腈、1，4-二噁烷、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯等溶劑中，使通式(IX)的化合物與下面的通式(XV)R1CHO (XV)(式中R1表示與前述相同的意義。)所示化合物在0℃至溶劑的回流溫度下一起反應(yīng)，可以得到通式(X)的化合物。
作為本發(fā)明化合物的第二種生產(chǎn)方法，根據(jù)需要通過常規(guī)方法用烷?；缺Ｗo(hù)基對可通過特開昭60-123488號公報公開的方法合成的下示通式(XVI) (式中R1、R3、k和A環(huán)與前述意義相同。)所示化合物中R3所示可具有取代基的氨基或R3所示可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)中未與相鄰的(CH2)k基團(tuán)結(jié)合的氮原子進(jìn)行保護(hù)，之后用過氧化氫、間氯過苯甲酸、偏高碘酸鈉、偏高碘酸鉀等氧化劑，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、丙酮、水或它們的混合溶劑中，使其在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，可進(jìn)一步根據(jù)需要通過常規(guī)方法使烷?；缺Ｗo(hù)基脫保護(hù)，得到下面通式(XVII) (式中R1、R3、k和A環(huán)與前述意義相同。)所示化合物。
接下來，通過在1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯等溶劑中，使通式(XVII)的化合物在0℃至溶劑的回流溫度下反應(yīng)，可以得到R2為氰基的前述通式(I)的化合物。
作為本發(fā)明的第三種生產(chǎn)方法，將可用前述通式(V)所示化合物中R7被氯原子代替的化合物作為原料，與第一種生產(chǎn)方法一樣合成的下面通式(XVIII) (式中R1、R3、k和A環(huán)與前述意義相同。)所示化合物與硫脲一起，在甲醇、乙醇、正丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1，4-二噁烷等溶劑或它們的含水溶劑中，在室溫至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，可得到R2為巰基的前述通式(I)的化合物。
作為本發(fā)明化合物的第四種生產(chǎn)方法，用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等酸或者氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿，在甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、二甘醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸、水或它們的混合溶劑中，使通過第二種生產(chǎn)方法得到的R2為氰基的前述通式(I)的化合物在室溫至溶劑的回流溫度下反應(yīng)，可得到R2為氨基甲?；螋然那笆鐾ㄊ?I)的化合物。
作為本發(fā)明化合物的第五種生產(chǎn)方法，可以將前述通式(I)中R3所示氨基的氮原子上有烷?；?、烷氧羰基、芐基、三氟乙酰基等保護(hù)基的化合物或者R3所示飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)中未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上有烷?；⑼檠豸驶?、芐基、三氟乙?；缺Ｗo(hù)基的化合物，根據(jù)氮原子上的保護(hù)基的種類，通過使用酸或堿進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)或者使用金屬催化劑進(jìn)行的氫解反應(yīng)等，制得前述通式(I)中R3為已被脫保護(hù)的氨基或者R3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子已被脫保護(hù)的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的化合物。
使用酸或堿的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過用酸、堿，在存在或不存在茴香醚、茴香硫醚等陽離子清除劑的條件下，在溶劑中反應(yīng)來進(jìn)行。所用溶劑的例子有乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、水或它們的混合溶劑等；所用酸的例子有鹽酸、氯化氫乙酸乙酯溶液、氯化氫乙醇溶液、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸等；堿的例子有鈉、鉀等堿金屬或鎂、鈣等堿土金屬的各種氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽等；反應(yīng)可以在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。
氫解反應(yīng)可以用鉑、披鈀碳、阮內(nèi)鎳、パ一ルマンズ試劑等金屬催化劑，在水、甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸或它們的混合溶劑中，在鹽酸等酸的存在或不存在下，在室溫至溶劑的回流溫度之間，常壓至200Pa的氫壓下進(jìn)行。
作為本發(fā)明化合物的第六種生產(chǎn)方法，通過使前述通式(I)中R3為無保護(hù)基的氨基的化合物或者R3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上無保護(hù)基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的化合物與向氮原子上引入取代基的試劑反應(yīng)，可以得到前述通式(I)中R3為有取代基的氨基的化合物或者R3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的化合物。
反應(yīng)可以在N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、硝基苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑等溶劑的存在或不存在下，在三乙胺、碳酸鉀等堿的存在或不存在下，在0℃-200℃之間進(jìn)行。
向氮原子上引入取代基的試劑可以使用例如烷基鹵、三苯甲基氯、三苯甲基溴、芐基氯、芐基溴、二苯甲基氯、二苯甲基溴、甲酸·福爾馬林混合物、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酰氯、氯乙酰氯、氯甲酸芐基酯、氯甲酸乙基酯、二碳酸二叔丁酯、氰酸鈉、異氰酸烷基酯、硫氰酸鈉、異硫氰酸烷基酯、1H-吡唑-1-甲脒、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對氟苯磺酰氯、尿烷、烷基尿烷、硫尿烷、烷基硫尿烷等。
作為本發(fā)明化合物的第七種生產(chǎn)方法，可以通過在二氯甲烷、甲苯等溶劑的存在或不存在下，在三乙胺、碳酸鉀等堿的存在或不存在下，使前述通式(I)中R3為具有烷基或芐基作為取代基的氨基的化合物或者R3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上具有烷基或芐基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的化合物與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芐基酯在0℃-200℃之間反應(yīng)，制得前述通式(I)中R3為具有烷氧羰基或芐氧羰基作為取代基的氨基的化合物或者R3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上具有烷氧羰基或芐氧羰基作為取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)的化合物。
作為本發(fā)明化合物的第八種生產(chǎn)方法，可以通過使用二甲胺、甲胺、芐胺等各種胺類，在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯等溶劑的存在或不存在下，使前述通式(I)中R3為具有鹵代烷基或鹵代烷?；鳛槿〈陌被幕衔锘蛘逺3為未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上具有鹵代烷基或鹵代烷?；鳛槿〈娘柡秃s環(huán)基團(tuán)的化合物在0℃-200℃之間反應(yīng)，制得前述通式(I)中R3所示氨基上具有氨基烷基或氨基烷?；鳛槿〈幕衔锘蛘逺3所示飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)中未與相鄰的(CH2)k基結(jié)合的氮原子上具有氨基烷基或氨基烷?；鳛槿〈幕衔?。或者，用鄰苯二甲酰亞胺鉀，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑的存在或不存在下，在0℃-200℃之間進(jìn)行反應(yīng)后，通過用水合肼在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑的存在或不存在下，在0℃-200℃之間進(jìn)行反應(yīng)，也可制得上述化合物。
在本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法中，作為原料的前述通式(V)所示4-羥基-3-硝基吡啶衍生物可以通過例如下述的新生產(chǎn)方法合成。 (式中R7和A環(huán)表示與前述相同的意義。)步驟6中，通過用硝基甲烷，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯等溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等堿的存在下，將通式(XIX)的化合物在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式(XX)的化合物。
步驟7中，在三乙胺、碳酸鉀等堿的存在或不存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶劑的存在或不存在下，通過使通式(XX)的化合物與下面通式(XXV)或(XXVI)R7COX (XXV)(R7CO)2O (XXVI)(式中R7和X表示與前述相同的意義。)所示化合物在0℃-200℃之間反應(yīng)，可以得到通式(XXI)的化合物。
作為步驟7的其它方法，可以使下面的通式(XXVII)
R7CO2H (XXVII)(式中R7表示與前述相同的意義。)所示化合物按照常規(guī)方法與羧酸活化劑反應(yīng)，衍生為?；u或混合酸酐等之后，在三乙胺、碳酸鉀等堿的存在或不存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶劑中，在0℃至溶劑的回流溫度之間與通式(XX)的化合物反應(yīng)，制得通式(XXI)的化合物。
本生產(chǎn)方法中所用的羧酸活化劑的例子有亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、新戊酰氯、1，1′-羰基二咪唑、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、丙基膦酸酐等。
作為通式(XXI)的化合物的另外的生產(chǎn)方法，通過在步驟8中，在氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶劑的存在或不存在下，使通式(XXII)所示化合物與由通式(XXV)、(XXVI)或(XXVII)所示化合物衍生而來的羧酸活化體一起在0℃-200℃之間反應(yīng)制得通式(XXIII)所示化合物，作為步驟10的前處理步驟，按照步驟7的方法用羧酸活化劑將所得通式(XXIII)所示化合物活化，或者在步驟9中通過在乙酸酐中加熱等方法對所得通式(XXIII)所示化合物進(jìn)行脫水，使其衍生為通式(XXIV)所示化合物，之后在步驟10或11中，用硝基甲烷，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、甲苯等溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等堿的存在下，在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，從而獲得通式(XXI)的化合物。
步驟12中，在4-二甲基氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等堿的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，使通式(XXI)的化合物在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式(V)的化合物。
在本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法中用作原料或中間體的通式(VII)、(XVI)、(XVIII)-(XXIV)所示化合物的一部分為已知的化合物。例如公開在Journal of Medicinal Chemistry，40卷，1779頁(1997年)；Chemical Pharmaceutical Bulletin，24卷，431頁(1976年)；Synthesis，505頁(1980年)；The Journal of Organic Chemistry，50卷，1246頁(1985年)；Journal of Heterocyclic Chemistry，21卷，1345頁(1984年)等中，可以根據(jù)這些文獻(xiàn)所記載的方法進(jìn)行生產(chǎn)。一部分新化合物的生產(chǎn)方法作為參考例作了描述。
本發(fā)明的化合物具有抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用，可作為細(xì)胞因子如TNF或IL-1等間介的疾病的預(yù)防和/或治療用藥物的有效成分。細(xì)胞因子間介性疾病的例子有包括人在內(nèi)的哺乳動物的慢性炎性疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎等)、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥、癢疹、哮喘、敗血癥、敗血癥性休克、各種自體免疫性疾病[自體免疫血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥等)、自體免疫性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等)、自體免疫性角膜炎(例如干性角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯氏病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化、全身性紅斑、多發(fā)性軟骨炎、硬皮癥、活動性慢性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬、間隙性肺纖維變性等]、糖尿病、癌惡病質(zhì)、艾滋病惡病質(zhì)等。
含有前述通式(I)或(II)所述新1H-咪唑并吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物通?？梢宰鳛槟z囊劑、片劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、干糖漿劑、液體劑等口服制劑或者注射劑、栓劑、滴眼劑、眼用軟膏、滴耳劑、滴鼻劑、皮膚用藥、吸入劑等非經(jīng)口給藥制劑進(jìn)行給藥。這些制劑可以加入藥學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加物，通過常規(guī)方法進(jìn)行制造。例如，對于經(jīng)口制劑和栓劑，可以使用賦形劑(乳糖、D-甘露醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分α化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等)、粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、硬化油、二甲基聚硅氧烷、水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、巴西棕櫚蠟等)、包衣劑(羥丙甲纖維素、蔗糖、氧化鈦等)、增塑劑(檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油脂肪酸酯等)、基劑(聚乙二醇、硬脂等)等制劑用成分；對于注射劑、滴眼劑、滴耳劑等，可以使用水性或可構(gòu)成用時溶解型劑型的溶解劑或助溶劑(注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(無機(jī)或有機(jī)酸或者堿)、等張劑(食鹽、葡萄糖、甘油等)、穩(wěn)定劑等制劑用成分；另外對于眼用軟膏、皮膚用藥，可以使用適于作為軟膏劑、乳霜、貼付劑的制劑用成分(白色凡士林、聚乙烯醇、甘油、棉布等)。
本發(fā)明藥物的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、給藥途徑進(jìn)行適當(dāng)選擇，例如通常對于成人，日劑量口服時為0.1-1000mg左右，非經(jīng)口給藥時為0.01-500mg左右，可以1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。但是，最好根據(jù)治療或預(yù)防的目的、疾病的部位、種類、患者的年齡、癥狀等對給藥量進(jìn)行適當(dāng)增減。
實(shí)施例下面，通過參考例和實(shí)施例進(jìn)一步對本發(fā)明作具體說明，但本發(fā)明并不限于這些例子。
表中的編寫分別表示如下含義。Ph苯基；Boc叔丁氧羰基；Me甲基；Et乙基。參考例12′-氨基-4′-氯-2-硝基苯乙酮向14.4g 7-氯-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-1H-二酮在120ml二甲基亞砜中的溶液中加入20.1g碳酸鉀和15.7ml硝基甲烷，在40℃攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中追加8ml硝基甲烷，再在40℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，加入10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH5之后，加入二乙醚，濾去不溶物，用水洗滌二乙醚層，然后脫水，餾去溶劑。用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱層析法對殘余物進(jìn)行純化，之后用二異丙醚洗滌，得到7.01g黃褐色結(jié)晶。從乙酸乙酯和二異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)131-132℃的黃橙色結(jié)晶。
元素分析值C8H7ClN2O3理論值C，44.77；H，3.29；N，13.05實(shí)測值C，44.73；H，3.27；N，12.99按照參考例1的方法，得到參考例2-4的化合物。參考例22′-氨基-4′-氟-2-硝基苯乙酮性狀 淡黃褐色針狀結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 乙酸乙酯-二異丙醚熔點(diǎn) 117-118℃元素分析值C8H7FN2O3理論值C，48.49；H，3.56；N，14.14實(shí)測值C，48.71；H，3.68；N，14.20參考例32′-氨基-4′-甲基-2-硝基苯乙酮性狀 黃色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 乙酸乙酯-二異丙醚熔點(diǎn) 96-97℃元素分析值C9H10N2O3理論值C，55.67；H，5.19；N，14.43實(shí)測值C，55.69；H，5.04；N，14.42參考例42′-氨基-3′-甲基-2-硝基苯乙酮性狀 黃色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 乙酸乙酯-二異丙醚熔點(diǎn) 100-101℃元素分析值C9H10N2O3理論值C，55.67；H，5.19；N，14.43實(shí)測值C，55.67；H，5.07；N，14.43參考例52-硝基-2′-(三氟乙?；被?苯乙酮在冰冷卻條件下，向7.65g 2′-氨基-2-硝基苯乙酮在50ml甲苯中的懸浮液中滴加6ml三氟乙酸酐，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和飽和食鹽水依次洗滌，脫水后餾去溶劑。將所得殘余物用二異丙醚洗滌，得到10.7g淡紫色結(jié)晶。
MR波譜δ(CDCl3)ppm5.96(2H，s)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，8.80(1H，d，J＝8Hz)，12.14(1H，brs)IR光譜ν(KBr)cm-11734，1680質(zhì)譜m/z276(M+)參考例62′-(苯甲?；被?-2-硝基苯乙酮將5.72g 2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮、4.96g碳酸鉀、2.1ml硝基甲烷和29ml二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)液倒入水中，加入乙酸乙酯，之后滴加2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH3-4，過濾得到析出的結(jié)晶。將結(jié)晶用水和乙酸乙酯依次洗滌，得到5.94g淡黃色結(jié)晶。
NMR波譜δ(CDCl3)ppm6.00(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.54(2H，t，J＝7Hz)，7.59(2H，t，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝7Hz)，9.09(1H，d，J＝8Hz)，12.08(1H，brs)
IR光譜ν(KBr)cm-13312，1692，1668，1590，1306質(zhì)譜m/z284(M+)按照參考例5或6的方法，得到參考例7-14的化合物。 參考例153-硝基-2-三氟甲基-4-羥基喹啉將10.5g 2-硝基-2′-(三氟乙酰基氨基)苯乙酮和5.57g 4-二甲基氨基吡啶在80ml四氫呋喃中的溶液回流30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，加入10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH1，過濾得到析出的結(jié)晶，用水和二異丙醚依次洗滌，得到9.50g結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到升華溫度245-254℃的淡褐色結(jié)晶。
元素分析值C10H5F3N2O3理論值C，46.53；H，1.95；N，10.85實(shí)測值C，46.40；H，2.12；N，10.95按照參考例15的方法，得到參考例16-24的化合物。


參考例254-氯-3-硝基-2-三氟甲基喹啉將12.6g 3-硝基-2-三氟甲基-4-羥基喹啉和50ml磷酰氯的混合物在100℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物放冷后倒入冰水中，過濾得到析出的結(jié)晶。將過濾所得結(jié)晶溶解在甲苯中，用水和飽和食鹽水依次洗滌，脫水后餾去溶劑。用正庚烷洗滌殘余物，得到12.6g淡紫色結(jié)晶。從正庚烷中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)119-120℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C10H4ClF3N2O2理論值C，43.42；H，1.46；N，10.13實(shí)測值C，43.32；H，1.63；N，10.16按照參考例25的方法，得到參考例26-34的化合物。


參考例35外-3-乙氧羰基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在冰冷卻攪拌條件下，向10.3g外-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯在30ml甲醇的溶液中滴加13.5g二碳酸二叔丁酯在40ml甲醇中的溶液，在室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)后餾去溶劑，將殘余物溶解在二乙醚中，用飽和食鹽水洗滌，脫水后餾去溶劑，得到16.0g淡黃色液體。
NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(9H，s)，1.58-1.77(4H，m)，1.79-2.06(4H，m)，2.75-2.84(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.5Hz)，4.13-4.37(2H，m)IR光譜ν(液體)cm-11736，1698參考例36外-3-羥甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向15.8g外-3-乙氧羰基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在65ml四氫呋喃中的溶液中加入6.30g硼氫化鈉，接著在室溫、攪拌條件下滴加40ml甲醇和40ml四氫呋喃的混合溶劑。在室溫下攪拌過夜后，餾去溶劑，向殘余物中加入水，用甲苯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，脫水后餾去溶劑，得到13.3g無色粘稠液體。
NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.29-1.78(7H，m)，1.46(9H，s)，1.88-2.13(3H，m)，3.44(2H，brs)，4.12-4.35(2H，m)IR光譜ν(液體)cm-11696參考例37外-3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在冰冷卻攪拌條件下，向14.6g外-3-羥甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在60ml四氫呋喃中的溶液中加入10.0ml三乙胺，接著滴加4.9ml甲磺酰氯在10ml四氫呋喃中的溶液，在冰冷卻下攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用甲苯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，脫水后餾去溶劑，得到19.3g淡黃色液體。
NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.36-1.71(6H，m)，1.47(9H，s)，1.92-2.06(2H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.99(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.5Hz)，4.15-4.35(2H，m)IR光譜ν(液體)cm-11692參考例38外-3-氰基甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向19.1g外-3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在90ml二甲基亞砜中的溶液中依次加入6.30g氰化鈉和0.90g碘化鈉，在90℃攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用甲苯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，脫水后餾去溶劑，得到14.3g淡黃褐色液體。
NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.39-1.79(6H，m)，1.47(9H，s)，1.90-2.07(2H，m)，2.15-2.32(3H，m)，4.13-4.37(2H，m)IR光譜ν(液體)cm-12248，1694參考例39外-3-(2-氨基乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向14.1g外-3-氰基甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在400ml甲醇中的溶液中加入50ml 20％的氨-甲醇溶液和3ml阮內(nèi)鎳，在30℃、50Pa的氫壓下添加氫。濾去催化劑后，餾去溶劑，得到13.2g綠色粘稠液體。
NMR波普δ(CDCl3)ppm1.25-1.75(8H，m)，1.46(9H，s)，1.79-2.07(3H，m)，2.55-2.87(2H，m)，4.03-4.40(4H，m)IR光譜ν(液體)cm-11694質(zhì)譜m/z255(M++1)參考例404-[2-[(3-硝基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將3.78g 4-氯-3-硝基-2-三氟甲基喹啉、6.24g 4-(2-氨基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯和1.89g碳酸鉀在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，脫水后餾去溶劑。將殘余物用二異丙醚洗滌，得到5.46g結(jié)晶。從二異丙醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)135.5-136.5℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C22H27F3N4O4理論值C，56.40；H，5.81；N，11.96實(shí)測值C，56.29；H，5.72；N，11.88按照參考例40的方法，得到參考例41-55的化合物。


參考例564-[2-[(3-氨基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在冰冷卻條件下，向1.34g六水合氯化鎳在20ml甲醇中的溶液中加入0.21g硼氫化鈉，之后加入5.30g 4-[2-[(3-硝基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在四氫呋喃(20ml)和甲醇(80ml)中的溶液。接著將1.50g硼氫化鈉以少量逐步加入，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)后，濾去不溶物，餾去溶劑，之后向殘余物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，脫水后餾去溶劑，得到黃褐色液體。將殘余物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶4→1∶2)為洗脫溶劑的硅膠柱層析法純化，用二異丙醚和正庚烷的混合液洗滌，得到4.47g淡黃色結(jié)晶。從二異丙醚和正庚烷的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)94-95℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C22H29F3N4O2理論值C，60.26；H，6.67；N，12.78實(shí)測值C，60.10；H，6.57；N，12.76按照參考例56的方法，得到參考例57-71的化合物。


參考例721-[2-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物向3.67g 4-[2-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在110ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中逐步少量加入5.95g間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10％氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)至pH10，用1，2-二氯乙烷萃取。將萃取液用10％氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后脫水，餾去溶劑，得到4.28g褐色固體。用乙酸乙酯和二乙醚依次洗滌殘余物，得到2.46g無色結(jié)晶。
NMR波譜δ(DMSO-d6)ppm0.80-0.92(2H，m)，1.22-1.32(3H，m)，1.36(9H，s)，1.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.52(2H，t，J＝13Hz)，3.76(2H，d，J＝13Hz)，4.70(2H，t，J＝7.5Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.75-7.80(2H，m)，7.84(1H，t，J＝8Hz)，7.92(1H，t，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.86(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11696，1166質(zhì)譜m/z472(M+)實(shí)施例14-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將0.70g 4-[2-[(3-氨基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、0.25g苯甲醛和0.04g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在5ml四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌3天。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，脫水后餾去溶劑。將殘余物用二異丙醚洗滌，得到0.51g結(jié)晶。從二異丙醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)163-164℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C29H31F3N4O2·1/4H2O
理論值C，65.83；H，6.00；N，10.59實(shí)測值C，65.85；H，5.90；N，10.58實(shí)施例24-[2-[2-(4-碘苯基)-8-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將2.00g 4-[2-[(3-氨基-6-甲基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯和0.74ml三乙胺在20ml甲苯中的溶液加熱至70℃，加入1.41g 4-碘苯甲酰氯，將混合物在70℃攪拌3小時。之后趁熱濾去不溶物，向?yàn)V液中加入0.08g對甲苯磺酸一水合物，在120℃攪拌1.5小時。反應(yīng)后餾去溶劑，將殘余物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶3)為洗脫溶劑的硅膠柱層析法進(jìn)行純化，用二異丙醚洗滌，得到2.20g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯和二異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)203-204℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C30H32F3IN4O2理論值C，54.22；H，4.85；N，8.43實(shí)測值C，54.25；H，4.78；N，8.38按照實(shí)施例1或2的方法，得到實(shí)施例3-57的化合物。
實(shí)施例584-[2-(4-巰基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯將1.00g 4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、0.62g硫脲和20ml乙醇的混合物在100℃加熱2小時，同時餾去乙醇。放冷后，向反應(yīng)混合物中加入1.4ml三乙胺，過濾得到析出的結(jié)晶，用水和甲醇依次洗滌，得到0.75g淡褐色結(jié)晶。接著用以乙酸乙酯為洗脫溶劑的硅膠柱層析法進(jìn)行純化，得到0.57g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯和甲醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)253-258℃(分解)的無色結(jié)晶。
元素分析值C28H32N4O2S·1/4H2O理論值C，68.19；H，6.64；N，11.36實(shí)測值C，68.34；H，6.52；N，11.37實(shí)施例594-[2-(4-氰基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在室溫下，向0.37g 1-[2-4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物和0.13ml氰基三甲基硅烷在7.4ml四氫呋喃中的溶液中滴加0.26ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯在2.6ml四氫呋喃中的溶液，回流2小時。反應(yīng)后餾去溶劑，將反應(yīng)物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱層析法進(jìn)行純化，得到0.24g無色結(jié)晶。從甲醇和2-丙醇的混合液中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)215.5-217℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C29H31N5O2理論值C，72.33；H，6.49；N，14.54實(shí)測值C，72.21；H，6.42；N，14.51實(shí)施例601-[2-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酸將0.80g 4-[2-(4-氰基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、8ml 10％的氫氧化鈉水溶液和16ml乙醇的混合物回流4小時。將反應(yīng)混合物放冷后，滴加10％鹽酸進(jìn)行中和，加入10％檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH3-4之后，餾去溶劑。將析出的結(jié)晶用水洗滌，得到0.72g無色結(jié)晶。從甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)201.5-204℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C29H32N4O4·1/4H2O理論值C，68.96；H，6.49；N，11.09實(shí)測值C，69.03；H，6.27；N，11.03實(shí)施例612-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉向0.40g 4-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在3ml，2-二氯乙烷中的溶液中加入1ml三氟乙酸，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入碳酸鉀水溶液中，用1，2-二氯乙烷萃取。將萃取液脫水后，餾去溶劑，用二異丙醚洗滌殘余物，得到0.32g淡褐色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)172.5-173.5℃的淡褐色結(jié)晶。
元素分析值C24H23F3N4理論值C，67.91；H，5.46；N，13.20實(shí)測值C，67.73；H，5.42；N，13.07按照實(shí)施例61的方法，得到實(shí)施例62-118的化合物。


實(shí)施例119N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺向0.50g 1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在3ml吡啶中的溶液中加入0.28ml乙酸酐，在室溫下攪拌6小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用10％鹽酸將其調(diào)節(jié)至pH4之后，過濾得到析出的結(jié)晶，用水和二異丙醚依次洗滌，得到0.45g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)217-218℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C21H17F3N4O理論值C，63.31；H，4.30；N，14.06實(shí)測值C，63.46；H，4.32；N，14.10實(shí)施例120N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]甲磺酰胺向0.50g 1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和0.2ml三乙胺在5ml四氫呋喃中的溶液中加入0.11ml甲磺酰氯，在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾得到析出的結(jié)晶，用水和二異丙醚依次洗滌，得到0.49g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)224.5-225℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C20H17F3N4O2S理論值C，55.29；H，3.94；N，12.90實(shí)測值C，55.30；H，3.94；N，12.70按照實(shí)施例120的方法，得到實(shí)施例121-125的化合物。
實(shí)施例1262-甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺向0.30g 2-氯-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺中加入6ml 40％的甲胺甲醇溶液，在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)后餾去溶劑，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，脫水后餾去溶劑，將所得殘余物用二異丙醚洗滌，得到0.25g淡褐色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)217.5-219.5℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C20H19F3N6O理論值C，57.69；H，4.60；N，20.18實(shí)測值C，57.67；H，4.50；N，20.15按照實(shí)施例126的方法，得到實(shí)施例127-129的化合物。實(shí)施例1272-甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺性狀 無色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 乙酸乙酯熔點(diǎn) 208-209℃元素分析值 C22H20F3N5O理論值C，61.82；H，4.72；N，16.39實(shí)測值C，61.60；H，4.76；N，16.17實(shí)施例1282-二甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺·富馬酸鹽性狀 無色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 甲醇熔點(diǎn) 207.5-208℃元素分析值 C23H22F3N5O·3/2C4H4O4理論值C，56.58；H，4.58；N，11.38實(shí)測值C，56.52；H，4.70；N，11.57實(shí)施例1292-二甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富馬酸鹽性狀 淡褐色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 甲醇熔點(diǎn) 219-222℃(分解)元素分析值 C21H21F3N6O·1/2C4H4O4理論值C，56.55；H，4.75；N，17.21實(shí)測值C，56.58；H，4.80；N，17.18實(shí)施例1302-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(1)N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-鄰苯二甲酰亞胺乙酰胺將0.40g 2-氯-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺和0.17g鄰苯二甲酰亞胺鉀在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在60℃攪拌16小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾得到析出的結(jié)晶，用水和二異丙醚依次洗滌，用以乙酸乙酯-正庚烷(2∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱層析法進(jìn)行純化后，用二異丙醚洗滌，得到0.37g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)233-233.5℃的無色結(jié)晶。
元素分析值 C29H20F3N5O3理論值C，64.09；H，3.71；N，12.89實(shí)測值C，64.04；H，3.93；N，12.92
(2)2-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺將0.30g N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-鄰苯二甲酰亞胺基乙酰胺和0.03ml 90％水合肼在3ml乙醇中的溶液回流6小時。反應(yīng)后餾去溶劑，向殘余物中加入水，用碳酸鉀將其調(diào)節(jié)至pH9，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，脫水后餾去溶劑。將殘余物用二異丙醚洗滌，得到0.19g無色結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)188-189℃的無色結(jié)晶。
元素分析值 C21H18F3N5O理論值C，61.01；H，4.39；N，16.94實(shí)測值C，60.96；H，4.36；N，16.94按照實(shí)施例130的方法，得到實(shí)施例131的化合物。實(shí)施例1312-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富馬酸鹽(1)2-鄰苯二甲酰亞胺基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺性狀 淡褐色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 乙酸乙酯熔點(diǎn) 278.5-280.5℃(分解)元素分析值 C27H19F3N6O3理論值C，60.90；H，3.60；N，15.78實(shí)測值C，60.76；H，3.74；N，15.71(2)2-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富馬酸鹽性狀 淡褐色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑 甲醇熔點(diǎn) 176-177℃(分解)元素分析值 C19H17F3N6O·C4H4O4·1/4H2O理論值C，52.82；H，4.14；N，16.07實(shí)測值C，52.71；H，4.21；N，16.31下面是本發(fā)明化合物具有優(yōu)良效果的一個例子，顯示出對人細(xì)胞中TNF-α產(chǎn)生的抑制作用和IL-1β產(chǎn)生的抑制作用的各試驗(yàn)結(jié)果。1.培養(yǎng)用血液細(xì)胞的配制對健康的成人志愿者進(jìn)行靜脈穿刺，采集大約50ml全血裝入裝有170μlノボ·ヘパリン注1000(ノボ·ノルデイスク公司制造)的塑料試管中。然后由其通過LeucoPREPTM(Becton Dickinson公司制造)細(xì)胞分離管配制外周血單核細(xì)胞(PBMCPeripheral Blood MononuclearCell)，在含有2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies公司制造)、2.5U/ml青霉素-2.5μg/ml鏈霉素溶液(Life Technologies公司制造)的添加了10％胎牛血清(Intergen Company制造)的RPMI-1640培養(yǎng)基(日水制藥株式會社制造)中進(jìn)行培養(yǎng)，使細(xì)胞密度達(dá)到1×106個/ml。2.受驗(yàn)化合物的配制將受驗(yàn)化合物用殺菌超純水、二甲基亞砜或0.1M鹽酸進(jìn)行溶解，使其盡可能達(dá)到20μM，再用生理食鹽水進(jìn)行系列稀釋后使用。3.細(xì)胞的藥物處理向預(yù)先添加了10μl受驗(yàn)化合物的96孔(平底)Micro TestIIITMtissue culture plate(Becton Dickinson公司制造)細(xì)胞培養(yǎng)板中加入180μl先前配制的在培養(yǎng)基中的PBMC。30分鐘后，進(jìn)一步加入10μl20μg/ml的脂多糖(LPS)，在培養(yǎng)板蓋上塑料制的蓋子，在5％二氧化碳?xì)夥罩小?7℃下培養(yǎng)16小時。4.人TNF-α和人IL-1B的定量構(gòu)建通過夾心法的酶免疫測定法，對培養(yǎng)上清液中的人TNF-α和人IL-1β進(jìn)行定量。向96孔微量滴定板中加入稀釋后的抗細(xì)胞因子抗體(捕獲抗體或第一抗體)，進(jìn)行包被。將孔洗滌后，將培養(yǎng)上清液適當(dāng)稀釋，加入孔中，進(jìn)行培育。之后，依次加入相對于細(xì)胞因子的檢出抗體(或第二抗體)、相對于檢出抗體的HRP(辣根過氧化物酶)綴合抗體(或第三抗體)，各加入步驟之間間隔洗滌步驟。最終洗滌后，向各孔中加入四甲基聯(lián)苯胺溶液(DAKO公司制造)，開始顯色反應(yīng)。用0.5M硫酸使顯色反應(yīng)中止后，用M-VmaxTMマイクロプレ一トリ一ダ一(Molecular Devices公司制造)測定各孔在450nm下的吸光度。通過定量軟件SoftmaxTM(Molecular Devices公司制造)與用重組細(xì)胞因子作為標(biāo)準(zhǔn)品的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來確定細(xì)胞因子的濃度。人TNF-α的定量是將單克隆小鼠抗人TNF-α(ENDOGEN公司制造)、多克隆兔抗人TNF-α(Pharma Biotechnologie Hannover公司制造)、過氧化物酶綴合驢抗兔IgG(Jackson ImmunoRes.Labs公司制造)、重組人TNF-α(INTERGEN公司制造)分別用作捕獲、檢出、HRP綴合抗體和校準(zhǔn)曲線用的標(biāo)準(zhǔn)品。人IL-1β的定量是將單克隆抗人IL-1β(Cistron公司制造)、多克隆綿羊抗人IL-1β(Biogenesis公司制造)、HRP綴合驢抗山羊IgG(Chemicon International公司制造)、重組人IL-1β(R&D Systems公司制造)分別用作捕獲、檢出、HRP綴合抗體和校準(zhǔn)曲線用的標(biāo)準(zhǔn)品。
無論是TNF-α還是IL-1β，各受驗(yàn)化合物的活性都基于下式用百分率表示細(xì)胞因子的誘導(dǎo)抑制率。 結(jié)果如表32和表33所示。
表32對人細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生的抑制作用

表33對人細(xì)胞中IL-1β的產(chǎn)生的抑制作用

從這些結(jié)果可知，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抑制TNF-α、IL-1β產(chǎn)生的作用。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抑制TNF-α、IL-1β產(chǎn)生的作用，作為由這些細(xì)胞因子引起的疾病的預(yù)防或治療藥物極為有用。
權(quán)利要求
1.下面通式(I)所示1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽 (式中R1表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基或可具有取代基的芳基，R2表示可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巰基、羧基或氨基甲?；?，A環(huán)表示可具有取代基的同素環(huán)或雜環(huán)，R3表示可具有取代基的氨基或可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)，k表示0-3的整數(shù)；但是不包括R3為可具有取代基的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)并且R2為沒有取代基的烷基的情況)。
2.下面的通式(II)所示1H-咪唑并吡啶衍生物或其鹽 (式中R1表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基或可具有取代基的芳基，R2表示可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巰基、羧基或氨基甲?；珹環(huán)表示可具有取代基的同素環(huán)或雜環(huán)，k表示0-3的整數(shù)，R3′表示下面通式(III) 或 所示基團(tuán)，R4、R5和R6相同或不同，表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芐基、三苯甲基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芐氧羰基、可具有取代基的硫代氨基甲?；?、可具有取代基的鏈烷磺?；?、可具有取代基的苯磺酰基或可具有取代基的脒基，Y表示氧原子、硫原子、氮原子、CH2、CH、NH所示基團(tuán)或單鍵，m和n相同或不同，表示0-2的整數(shù)；但是當(dāng)R3′表示下面的通式(IV) 或 所示基團(tuán)時，R2不包括無取代基的烷基)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中A環(huán)為可具有取代基的苯環(huán)或可具有取代基的噻吩環(huán)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2為三氟甲基。
5.一種藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
6.權(quán)利要求5的藥物，該藥物用于細(xì)胞因子間介性疾病的預(yù)防和/或治療。
7.權(quán)利要求6的藥物，其中所述細(xì)胞因子為腫瘤壞死因子(TNF)或白細(xì)胞介素-1(IL-1)。
8.一種細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑，該抑制劑含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
9.一種細(xì)胞因子間介性疾病的預(yù)防和/或治療方法，該方法包括將預(yù)防和/或治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予包括人在內(nèi)的哺乳動物的步驟。
10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
下面的通式(I)所示具有抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生作用的1H－咪唑并吡啶衍生物或其鹽。式中R
文檔編號C07D519/00GK1422269SQ01807727
公開日2003年6月4日 申請日期2001年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月9日
發(fā)明者加藤日出男, 坂口順, 泉智之, 加藤憲一 申請人:北陸制藥株式會社