專利名稱：具有抗腫瘤活性的氧基－和氨基－取代的四氫呋喃基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物。
背景技術(shù)：
海洋生物一直是生物活性分子的有利來(lái)源?；衔锶绾Ｇ仕?43正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。以從海綿中分離出一些重要的活性化合物，特別是palau′amine。海洋生物來(lái)源的其它化合物包括蛤蜊素(spisulosine)類如蛤蜊素285，其具有有利的抗腫瘤活性，可參見WO 9952521。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及化合物，它們是蛤蜊素類的類似物，具有下式I結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R3和R4定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中各個(gè)所述R′、R″基團(tuán)獨(dú)立地選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中R1、R2、R3可以形成雜環(huán)的一部分(飽和的例如嗎啉、噁唑烷或含有不飽和雙鍵例如嗎啉酮、噁唑烷二酮，其中一般含有5或6環(huán)原子)。R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽。其中式I上的X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置，包括接近該環(huán)的虛線兩端的任一碳原子并獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基。其中R′定義的取代基各自獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基。
其中x可以在6至20之間。
其中虛線是置于該側(cè)鏈任何特定位置的一個(gè)或幾個(gè)雙鍵。
其中基團(tuán)OR1和NR2R3的立體化學(xué)可以獨(dú)立地是順式或反式。
這些化合物的抗腫瘤活性包括白血病，肺癌，直腸癌，腎癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肉瘤和黑素瘤。
因此，該化合物用于藥物，特別是治療腫瘤。本發(fā)明還涉及用于治療腫瘤如實(shí)體瘤的含有此類化合物的藥物制劑，涉及此類化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
具體地講，我們提供了命名為IK-8-73-4的化合物。化合物IK8-73-4分子式為C18H37NO2并具有如下結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物可以形成鹽，例如R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽。優(yōu)選的內(nèi)鹽是與任何種類的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，例如鹽酸、氫溴酸、酒石酸、琥珀酸等。本發(fā)明的方法、用途和組合物延伸至此類藥用鹽。
優(yōu)選的實(shí)施方案在一些優(yōu)選的化合物中，基團(tuán)R4是氫原子。R2和R3中的一個(gè)或都適當(dāng)?shù)厥菤湓?。R1一般是氫原子。優(yōu)選X1、X2和X3中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)是氫原子。適當(dāng)?shù)氖?，該虛線不存在，剩下單鍵。
優(yōu)選x是10至18，更優(yōu)選10至14，如約12。
本發(fā)明化合物中適宜的鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。
除非另行說(shuō)明，烷基優(yōu)選具有1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子并首選1、2、3或4個(gè)碳原子。甲基、乙基和丙基包括異丙基是本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的烷基。在本文中，術(shù)語(yǔ)烷基，除非另行說(shuō)明，指環(huán)基團(tuán)和非環(huán)基團(tuán)，但是環(huán)基團(tuán)至少含有三個(gè)碳環(huán)原子。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的鏈烯基和鏈炔基具有一個(gè)或多個(gè)不飽和連接鍵和2至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子，仍更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)鏈烯基和鏈炔基在本文中指環(huán)基團(tuán)和非環(huán)基團(tuán)，但是直鏈或支鏈非環(huán)基團(tuán)一般是更優(yōu)選的。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷氧基具有一個(gè)或多個(gè)氧原子連接和1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子并仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，并首選1、2、3或4個(gè)碳原子。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷硫基具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，并仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷硫基是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷基亞磺?；鶊F(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)亞砜(SO)基團(tuán)和1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，并仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基亞磺?；鶊F(tuán)是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的烷基磺酰基基團(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)磺?；?SO2)基團(tuán)和1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，并仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；鶊F(tuán)是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的氨基烷基包括具有一個(gè)或多個(gè)伯、仲和/或叔胺基團(tuán)和1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至約8個(gè)碳原子，仍更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。仲和叔胺基團(tuán)一般比伯胺部分更為優(yōu)選。
在本發(fā)明化合物中，適宜的雜芳基基團(tuán)含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，并包括，例如，香豆素基包括8-香豆素基，喹啉基包括8-喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻唑基。在本發(fā)明化合物中，適宜的雜脂環(huán)基團(tuán)含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，并包括，例如，四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、4-嗎啉基和吡咯烷基。
在本發(fā)明化合物中，適宜的碳環(huán)芳基包括單環(huán)和多環(huán)化合物，包括含有獨(dú)立的和/或稠合的芳基。典型的碳環(huán)芳基含有1至3個(gè)獨(dú)立的或稠合的環(huán)以及6至約18個(gè)碳環(huán)原子。特別優(yōu)選的碳環(huán)芳基包括苯基，包括取代的苯基如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代的和2，4，5-取代的苯基，包括其中苯基取代基的一個(gè)或多個(gè)是吸電子基團(tuán)，如鹵素、氰基、硝基、烷酰基、亞磺?；?、磺?；龋惠粱?，包括1-萘基和2-萘基；聯(lián)苯基；菲基；和蒽基。
在本發(fā)明化合物中，取代的R′基團(tuán)指可以在一個(gè)或多個(gè)可利用的位置被一個(gè)或多個(gè)適宜的基團(tuán)取代的特定部分，其取代基，例如，鹵素如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；绶⒙?、溴、和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基如C1-6烷?；珲；?；甲酰氨基；烷基包括具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子并更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的基團(tuán)；鏈烯基和鏈炔基包括具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵和2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷氧基是具有一個(gè)或多個(gè)氧原子連接和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；芳基氧基如苯氧基；烷硫基包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基亞磺?；鶊F(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)亞磺酰基鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基磺?；鶊F(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)磺?；I和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；氨基烷基，例如具有一個(gè)或多個(gè)N原子和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；碳環(huán)芳基具有6個(gè)和更多的碳原子，特別是苯基(例如，R是被取代的或未被取代的聯(lián)苯基部分)；及芳烷基如芐基。
X1、X2和X3可允許的取代基與上述的類似，包括取代的C1-C18烷基、取代的C2-C18鏈烯基、取代的C2-C18鏈炔基、取代的芳基、取代的雜芳基以及R′所提及的那些基團(tuán)。對(duì)這些定義的解釋優(yōu)選避免毫無(wú)意義的多重取代，例如，被烷基取代的烷基，其仍是烷基，還要避免不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的結(jié)構(gòu)。分子中優(yōu)選最多存在10至50，更優(yōu)選12至40，14至30，或首選16至20個(gè)碳原子。
在式I上的取代基X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置時(shí)，包括接近該環(huán)的虛線兩端的任一個(gè)碳原子并獨(dú)立地選擇。因此，例如，一個(gè)取代基可以存在于臨近該環(huán)的位置，另一個(gè)可以存在于距該環(huán)稍遠(yuǎn)的位置，另一個(gè)可以存在于距該環(huán)更遠(yuǎn)的位置。
優(yōu)選的內(nèi)鹽可以用任何種類的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成，如鹽酸、氫溴酸鹽、酒石酸、琥珀酸等。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R4是帶有一個(gè)取代基-NR2R3且在呋喃環(huán)毗鄰碳原子上帶有一個(gè)取代基-YR1或＝Y(jié)R1的烷基鏈，其中Y選自N、O、P、S，并優(yōu)選是O。適當(dāng)?shù)?，氨基基團(tuán)在第二個(gè)碳原子上，而以末端碳原子為第一個(gè)，氨基基團(tuán)在第三個(gè)碳原子上。
在-(CH2)n-中可以存在不飽和現(xiàn)象，優(yōu)選一個(gè)不飽和鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括如下部分結(jié)構(gòu)作為側(cè)鏈 或 其中虛線是單鍵或雙鍵。其中式I和式II上的X1、X2和X3獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基。其中x和y可以在0和20之間。優(yōu)選x在8至16范圍內(nèi)，更優(yōu)選10、11、12、13或14。優(yōu)選y是0、1或2。通常首選x是11、12或13而y是0或1。
化合物IK-8-73-4可以從海綿Pachastrissa sp、普通海綿科(Desmospongiae)、Astrophorida、Calthropellidae中分離。因此，本發(fā)明還涉及得自Pachastrissa sp.的化合物IK-8-73-4，并涉及分離IK-8-73-4的方法，其特征在于分離的起始物是Pachastrissasp.。
從海綿中分離的化合物以如下立體化學(xué)形式存在 該化合物的生物活性由下列IC50(μg/ml)數(shù)據(jù)來(lái)舉例說(shuō)明P388 A459 HT29 MEL28白血病 人肺 人直腸黑素瘤0.01 0.01 0.01 0.01本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有本發(fā)明的一種或多種化合物作為活性組分，以及這些藥物組合物的制備方法。
藥物組合物的實(shí)例包括含有適宜組分的任何固體(片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑等)或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)，用于口服、局部給藥和非腸道給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物的給藥，可以用任何適宜的方法，如靜脈內(nèi)輸液、口服制劑、腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)制劑。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)合成來(lái)制備。例如，該化合物可以按照Liebigs Ann.Chem.，1990，1069-1078的方案6中的方法來(lái)制備。在方案6中，(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃(化合物43)，是由(4S，1′S，2′R-4，5-二氫-4-(1′，2′-二羥基十四烷基)-2-苯基-1，3-噁唑(化合物35)來(lái)制備的。(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃再通過(guò)(2R，3S，4S)-4-芐基氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃和(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃得到(2R，3S，4S)-4-乙酰氨基-3-乙酰氧基-2-十二烷基四氫呋喃(化合物45)。4-芐基氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃和(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃是中間體，且未進(jìn)行純化。
該方法可以用來(lái)制備本發(fā)明其它化合物的，如果需要?jiǎng)t通過(guò)方案6中的起始物35或43，并分離在由化合物43轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5過(guò)程中的第二步結(jié)束時(shí)獲得的脫芐基化的化合物，接著按照需要進(jìn)行衍生化。此外，還存在合成四氫呋喃類的其它方法，且它們可以按照需要調(diào)整，從而得到本發(fā)明的化合物。
合成的本發(fā)明化合物優(yōu)選以基本上純的形式提供，即除去包括起始物和反應(yīng)試劑的不純物。具體地講，在Liebigs Ann.Chem.，1990，1069-1078方法的化合物43轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5的過(guò)程中的第一步和第二步結(jié)束時(shí)，我們提供了芐基化和脫芐基化的化合物。本發(fā)明延伸至苯甲?；鸵阴；衔?化合物43和45)的組合物和用途。
藥物組合物的實(shí)例包括含有適宜組分的任何固體例如(片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑等)或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)，用于口服、局部給藥和非腸道給藥，且它們可以含有純的化合物，或者與任何載體或其它藥物活性化合物混合。當(dāng)非腸道給藥時(shí)，這些組合物可能需要是無(wú)菌的。
適當(dāng)?shù)兀摶衔锟梢耘c載體蛋白和其它適宜的試劑軛合，以轉(zhuǎn)運(yùn)到動(dòng)物或人體中。軛合可以直接發(fā)生在載體和此化合物之間，或者通過(guò)適宜的連接劑間接進(jìn)行。
本發(fā)明化合物或組合物的給藥可以通過(guò)任何適宜的方法，如靜脈輸液、口服制劑、腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。我們優(yōu)選采用最多達(dá)24小時(shí)的輸液時(shí)間，更優(yōu)選2-12小時(shí)，首選2-6小時(shí)。特別需要短的輸液時(shí)間，這樣可以不必在醫(yī)院中過(guò)夜治療。但是，如果需要，輸液可以是12至24小時(shí)或更長(zhǎng)。輸液可以以適宜的間隔期如2至4周進(jìn)行。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物通過(guò)脂質(zhì)體和毫微球包囊的形式在緩釋制劑中給藥，或通過(guò)其它標(biāo)準(zhǔn)給藥方式給藥。
該化合物的合適劑量應(yīng)隨特定制劑、使用方式和特定部位、接受治療的患者和所治療的癌癥或腫瘤而變化。還應(yīng)考慮其它因素如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速度、患者的身體狀況、藥物聯(lián)合形式、反應(yīng)敏感性和疾病的嚴(yán)重性。在最大耐受劑量范圍內(nèi)，可以連續(xù)和周期性給藥。
本發(fā)明化合物可以與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治療。這些其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或者以離散組合物的形式提供以便同時(shí)和不同時(shí)給藥。其它藥物的特性沒有特別的限制，適宜的候選者包括a)具有抗有絲分裂作用的藥物，特別是靶向細(xì)胞支架成分的那些，包括微管調(diào)節(jié)劑如紫杉烷類藥物(如紫杉酚、紫杉醇、taxotere、docetaxel)，鬼臼毒素或長(zhǎng)春堿類(長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿)；b)抗代謝藥物如5-氟尿嘧啶、阿糖孢苷、吉西他濱，嘌呤類如噴司他丁、甲氨蝶呤)；c)烷化試劑如氮芥類(如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺)；d)靶向DNA的藥物如蒽環(huán)類藥物阿霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素或表柔霉素；e)靶向的藥物如依托泊苷；f)激素和激素激動(dòng)劑和拮抗劑，如雌激素、抗雌激素類(他莫昔芬和相關(guān)化合物)及雄激素，氟他胺，亮丙瑞林，克舍瑞林，去乙酰環(huán)丙氯地孕酮或善得定；g)靶向腫瘤細(xì)胞中信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，包括抗體衍生物如herceptin；h)烷化藥物如鉑類藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、碳鉑)或亞硝基脲；i)可能影響腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；
j)基因療法和反義試劑；k)抗體療法；及l(fā))其它海洋來(lái)源的生物活性化合物，特別是海鞘素如海鞘素743和didemnins如aplidine。
實(shí)施例1998年5月，在Okinawa的Iriomote島收集未經(jīng)確認(rèn)的海綿(OP-98-18)。用丙酮(0.50L，3次)提取海綿(0.10kg，濕重)，并濃縮丙酮溶液。將所得含水的懸浮液在EtOAc中分配，得到470mg的親脂性物質(zhì)(IC500.25μg/mL)。將其大部分(310mg)首先在硅膠上進(jìn)行色譜分離(活性餾分，63.0mg，用EtOAc-MeOH，1-1洗脫)，然后進(jìn)行制備TLC(硅膠，EtOAc-MeOH，3-1)，并最后過(guò)陽(yáng)離子交換柱(用MeOH和MeOH+0.05％TFA洗脫)。我們獲得共10.1mg(占提取物的3.2％)的化合物1。
我們還在其它海綿樣本中發(fā)現(xiàn)了同一化合物。我們開始判斷這些海綿是不同的，但是提取物顯示了相同種類的相同的1H NMR光譜。原海綿鑒定為Pachastrissasp.(Demospongiae，Astrophorida，Calthropellidae)。該海綿在我們實(shí)驗(yàn)室(憑單號(hào)OP-98--18和OP-98-21)和Queensland博物館(QM G317007)保藏。在Okinawa的Iriomote島Sakiyama海灣，于1998年5月9日收集。
收集海綿樣本Pachastrissa sp.(OP-98-21)。將海綿帶回實(shí)驗(yàn)室并冷凍保存直到提取。將此樣品(0.20kg，濕重)用丙酮(0.5L，3次)提取并將過(guò)濾后的丙酮提取物濃縮。將所得含水混懸液用EtOAc進(jìn)行分配。有機(jī)層(1.40g)顯示了IC500.1μg/mL。將水層濃縮并將所得固體物質(zhì)用甲醇洗滌。過(guò)濾后，得到溶解于甲醇的物質(zhì)。此甲醇提取物(1.62g)顯示了IC500.02μg/mL。
將大部分(1.4g)的甲醇提取物進(jìn)行分離，先在Sephadex LH20(CH2Cl2-MeOH，1-1)，然后在HPLC(RP18，不用MeOH-H2O(19-1)，但用EtOAc-MeOH(1-1))，最后用陽(yáng)離子交換柱(MeOH，MeOH-0.1％TFA)得到11.5mg(占提取物的0.8％)的化合物1。我們?cè)噲D先用甲醇-水分離組分。但是，分離后我們發(fā)現(xiàn)不能回收所有的物質(zhì)，所以我們用極性較低溶劑EtOAc-MeOH洗脫該柱。并在此餾分中回收此化合物(通過(guò)NMR和細(xì)胞毒結(jié)果檢測(cè))。
化合物1(游離形式，IK-8-73-4)白色無(wú)定形固體；[α]D21+180(c0.1，EtOH)；IR(膜)νmax 3342，2920，2850，2355，1556，1469，1215，1039，758，667cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.90(3H，m，H-18)，1.29(24H，brs，H-6至17)，1.62(2H，m，H-5)，3.43(1H，dd，J＝7.9，8.9Hz，H-1)，3.51(1H，dt，J＝4.3，8.9Hz，H-2)，3.81(1H，dt，J＝2.8，6.7Hz，H-4)，3.86(1H，dd，J＝2.8，4.3Hz，H-3)，3.90(1H，dd，J＝7.6，7.9Hz，H-1)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ84.3d(C-4)，73.3d(C-3)，72.1t(C-1)，56.0d(C-2)，33.1t，30.9t(C-5)，30.8t，30.7t，30.5t，30.5t，27.1t和23.7t，(C-6至C-17)，14.4q(C-18)；ESIMS m/z 300([M+H]+)。
化合物1(鹽形式，IK-8-61-4)白色無(wú)定形固體1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.87(3H，m，H-18)，1.29(24H，brs，H-6至17)，1.65(2H，m，H-5)，3.71(1H，dt，J＝3.5，6.6Hz，H-4)，3.79(1H，dd，J＝5.0，8.5Hz，H-1)，3.88(1H，m，H-2)，3.91(1H，dd，J＝7.3，8.5Hz，H-1)，4.25(1H，dd，J＝3.5，5.2Hz，H-3)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ84.3d(C-4)，70.9d(C-3)，68.9t(C-1)，54.3d(C-2)，33.0t，30.8t，30.7t，30.7t，30.4t，29.7t(C-5)，27.2t和23.7t(C-6至C17)，14.4q(C-18)；EIMS m/z 299(M+)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各個(gè)所述的R′、R″基團(tuán)獨(dú)立地選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成雜環(huán)的一部分；R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽；其中式I上的X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置并獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中R′定義的取代基各自獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中x可以在6至20之間；且其中虛線是置于該側(cè)鏈任何特定位置的一個(gè)或幾個(gè)雙鍵；排除(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃、不純的(2R，3S，4S)-4-芐基氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃、不純的(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羥基-2-十二烷基四氫呋喃和(2R，3S，4S)-4-乙酰氨基-3-乙酰氧基-2-十二烷基四氫呋喃。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其是下式的化合物
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其是化合物
4.下式的化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途 其中R1、R2、R3和R4定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、取代的或未被取代的芳基；其中各個(gè)所述R′、R″基團(tuán)獨(dú)立地選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成雜環(huán)的一部分；R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽；其中式I上的X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置，包括接近該環(huán)的虛線兩端的任-個(gè)碳原子并獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中R′定義的取代基各自獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中x可以在6至20之間；且其中虛線是置于該側(cè)鏈任何特定位置的一個(gè)或幾個(gè)雙鍵。
5.權(quán)利要求4所述的用途，其中所述化合物是下式化合物
6.權(quán)利要求4或5的用途，其中所述化合物與其它藥物在聯(lián)合治療中同時(shí)或不同時(shí)給藥。
7.治療腫瘤的方法，其中包括使用有效量的下式化合物 其中R1、R2、R3和R4定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各個(gè)所述的R′、R″基團(tuán)獨(dú)立地選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成雜環(huán)的一部分；R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽；其中式I上的X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置并獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中R′定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中x可以在6至20之間；且其中虛線是置于該側(cè)鏈任何特定位置的一個(gè)或幾個(gè)雙鍵。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物是下式化合物
9.制備結(jié)構(gòu)如下的化合物IK-8-73-4的方法 其中包括獲得含有所述化合物IK-8-73-4的海綿Pachastrissa sp.原料并從所述海綿原料中分離IK-8-73-4。
10.治療腫瘤的藥物組合物，所述組合物含有下式的化合物以及藥用載體 其中R1、R2、R3和R4定義的取代基彼此獨(dú)立地選自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各個(gè)所述的R′、R″獨(dú)立地選自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成雜環(huán)的一部分；R2可以獨(dú)立地是內(nèi)鹽；其中式I上的X1、X2和X3獨(dú)立地置于該鏈的任何特定位置并獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中R′定義的取代基獨(dú)立地選自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、鹵素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈烯基、被取代的或未被取代的C2-C18鏈炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基；其中x可以在6至20之間；且其中虛線是置于該側(cè)鏈任何特定位置的一個(gè)或幾個(gè)雙鍵。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述化合物是下式化合物
全文摘要
式(I)的化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D307/22GK1423642SQ0180804
公開日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2001年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者比嘉辰雄, 田中淳一, D·加西亞格拉瓦洛斯 申請(qǐng)人:法馬馬有限公司