專利名稱：脂環(huán)酮和烷基取代脂環(huán)酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂環(huán)酮和烷基取代脂環(huán)酯的制備方法。具體來(lái)說(shuō)是涉及金剛酮之類的脂環(huán)酮制備方法和用由此方法制得的脂環(huán)酮制備烷基取代脂環(huán)酯的制備方法。
如金剛酮這樣的脂環(huán)酮是制成上述烷基取代脂環(huán)酯的重要原料，因?yàn)橛猛镜年P(guān)系，要求純度很高。
此外，電子材料等領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，降低制造成本的要求變得非常嚴(yán)格，用廉價(jià)的原材料和簡(jiǎn)單的方法制造高純度制品變得極為重要。比如金剛酮的制備中，期望不用金剛醇等衍生物，而由金剛烷，以直接并且簡(jiǎn)單的方法制備高純度的金剛酮。
過(guò)去，用金剛烷制備金剛酮的方法中，以羥基鄰苯二甲酰亞胺等為催化劑，將金剛烷用氧氣氧化制備的方法已知(參見(jiàn)特開(kāi)平10-309469號(hào)公報(bào))。但是，該制備方法中金剛酮的收率約為30％，很低，無(wú)法得到令人滿意的效果。
其它作為可以獲得比較高收率的金剛酮制備方法是將金剛烷用濃硫酸氧化后，通過(guò)水蒸汽蒸餾精制獲得金剛酮的方法，該方法已知(參見(jiàn)Organic Synthesis 1973年53期第8頁(yè))。根據(jù)該方法可以達(dá)到47～48％的較高收率。盡管如此，但是必須用水蒸汽蒸餾這一復(fù)雜的精制過(guò)程仍然是問(wèn)題。此外據(jù)報(bào)道，對(duì)于同樣將金剛烷用硫酸氧化，采用特定的反應(yīng)條件，反應(yīng)收率可以提高(參見(jiàn)特開(kāi)平11-189564號(hào)公報(bào))。
金剛烷被濃硫酸或發(fā)煙硫酸氧化制備金剛酮的方法(以下亦說(shuō)濃硫酸法)有望更高的收率，而且雖然原料價(jià)廉這一點(diǎn)是制備方法的優(yōu)點(diǎn)，但并未確立獲得高純度品的簡(jiǎn)單方法。
本發(fā)明的另一目的是用上述方法制備的脂環(huán)酮為金剛酮。
本發(fā)明的再有目的是利用上述方法所得的高純度脂環(huán)酮，提供制備烷基取代脂環(huán)酯的制備方法。
通過(guò)下述說(shuō)明可以清楚本發(fā)明其他的目的和優(yōu)點(diǎn)。
基于本發(fā)明，關(guān)于本發(fā)明的上述目的和優(yōu)點(diǎn)，第一可以通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)脂環(huán)酮的制備方法，脂環(huán)烴被濃硫酸或發(fā)煙硫酸氧化，得到含有濃硫酸或發(fā)煙硫酸的脂環(huán)酮混合物，所得混合物與水和有機(jī)溶劑混合后，將水層和含有脂環(huán)酮的有機(jī)層分離，然后從被分離的有機(jī)層中回收脂環(huán)酮，獲得脂環(huán)酮，其特征在于分離有機(jī)層時(shí)，水層的硫酸濃度為60～90重量％。
另外，關(guān)于本發(fā)明的上述目的和優(yōu)點(diǎn)是，第二可以通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)烷基取代脂環(huán)酯的制備方法，其特征在于根據(jù)上述方法制得的脂環(huán)酮與選自烷基鋰、格利雅試劑、鹵代烷基化合物和金屬鋰的組合中的至少一種烷基化試劑反應(yīng)，制得烷基取代脂環(huán)烷氧化物，然后所得的烷基取代脂環(huán)烷氧化物與酰鹵化物反應(yīng)，生成烷基取代脂環(huán)酯。
作為原料所使用的脂環(huán)烴，只要是沒(méi)有不飽和鍵的化合物，就沒(méi)有特殊限制，但從氧化位置被預(yù)先限定，可以很容易獲得單一的脂環(huán)酮這一點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選對(duì)稱性高的飽和脂環(huán)烴。這類脂環(huán)烴可舉出如金剛烷，環(huán)己烷等優(yōu)選者。這些化合物中，從氧化反應(yīng)可以有選擇地高效進(jìn)行，而且所得脂環(huán)酮可以用于醫(yī)藥農(nóng)藥或電子材料等的中間體，最優(yōu)選期望有高純度的金剛烷。
上述的脂環(huán)烴與濃硫酸或發(fā)煙硫酸接觸，氧化成脂環(huán)酮的方法與過(guò)去用濃硫酸法制備脂環(huán)酮化合物的方法沒(méi)有特殊改變之處，前述的Organic Synthesis 1973年53期第8頁(yè)中記載的方法、特開(kāi)平11-189564號(hào)公報(bào)中記載的方法等已知的方法都可以沒(méi)有限制地適用。
脂環(huán)烴的氧化，比如脂環(huán)烴與濃硫酸在沒(méi)有溶劑存在的條件下混合攪拌、加熱可以使反應(yīng)順利進(jìn)行。此時(shí)濃硫酸的濃度最好為96重量％以上，也可以使用發(fā)煙硫酸。此外脂環(huán)烴的用量沒(méi)有限制，相對(duì)于1kg的濃硫酸或發(fā)煙硫酸最好0.1～5mol的脂環(huán)烴。反應(yīng)溫度或反應(yīng)時(shí)間根據(jù)要氧化的脂環(huán)烴的種類而定，優(yōu)選50℃～100℃、反應(yīng)0.5～48小時(shí)，優(yōu)選在確認(rèn)反應(yīng)的同時(shí)升溫的方法。
此外反應(yīng)溫度也可以分成兩段。比如第一段反應(yīng)在50℃～60℃進(jìn)行，然后升溫，在60～100℃實(shí)施第二段反應(yīng)。這樣的兩段反應(yīng)可以尤其抑制樹(shù)脂狀物的生成。
通過(guò)上述反應(yīng)，就能得到含有脂環(huán)烴中的-CH2-基氧化成-C(＝O)-基，相應(yīng)結(jié)構(gòu)的脂環(huán)酮(目的物)與濃硫酸或發(fā)煙硫酸的混合物組成的反應(yīng)液。
本發(fā)明中，按照上述方法得到的反應(yīng)液與水和有機(jī)溶劑混合后，水層與含有脂環(huán)酮的有機(jī)層分離。此時(shí)水層中硫酸的濃度(定義為硫酸的重量與硫酸和水的重量之和的比)控制在60～90重量％。分離時(shí)硫酸的濃度若少于60重量％，雜質(zhì)混入有機(jī)層，僅用萃取操作無(wú)法得到高純度的目的物。此外如果上述硫酸濃度超過(guò)90重量％，事實(shí)上不可能用有機(jī)溶劑萃取目的物。上述硫酸濃度在90重量％以下，回收目的物是可以實(shí)現(xiàn)的。從所得目的物的純度和收量多少的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選的水層硫酸濃度是70～80重量％。
過(guò)去使用濃硫酸的制備方法中，考慮與水混合時(shí)發(fā)熱等因素，通常將反應(yīng)生成物加入到大量過(guò)量的水中，然后從有機(jī)溶劑萃取目的物，采用此種方法的情況下，萃取時(shí)水層的硫酸濃度變低(通常約為40重量％)。
與此相對(duì)，在本發(fā)明中，萃取時(shí)水層的硫酸濃度與上述一樣在非常高的特定濃度范圍，因此反應(yīng)液中的目的物是可以選擇性萃取的，結(jié)果沒(méi)有必要經(jīng)過(guò)蒸餾或重結(jié)晶這樣的特殊精制過(guò)程，用萃取這樣的簡(jiǎn)單操作就可以得到高純度的目的物。雖然獲得如此好效果的原因不明，推測(cè)可能是因?yàn)槟康奈锱c雜質(zhì)對(duì)特定濃度硫酸的溶解性不同。
反應(yīng)液與水和有機(jī)溶劑混合的方法雖然沒(méi)有特殊的限制，但從安全性和操作性的觀點(diǎn)，優(yōu)選將反應(yīng)液注入水和/或冰(以下亦單獨(dú)稱為水等)中，然后添加有機(jī)溶劑混合。因?yàn)榇藭r(shí)所用水等的量沒(méi)有以后調(diào)節(jié)硫酸濃度的必要，所以優(yōu)選冰全部熔解時(shí)使水層的硫酸濃度為60～90重量％，特別是達(dá)到70～80重量％的量。另外，超過(guò)上述最適量的水等的話，當(dāng)然也可以然后加入濃硫酸進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使水層的硫酸濃度達(dá)到60～90重量％。
本發(fā)明中所用的萃取用有機(jī)溶劑，只要是和硫酸不反應(yīng)、溶解目的物脂環(huán)酮、對(duì)硫酸不溶的物質(zhì)則沒(méi)有特殊限制，可以考慮被萃取的脂環(huán)酮在有機(jī)溶劑中的溶解性，選擇適宜的有機(jī)溶劑。本發(fā)明中適宜使用的有機(jī)溶劑例如己烷、環(huán)己烷等脂肪族烴類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、氯苯等鹵代烴類；乙醚、苯甲醚等醚類；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯類等。
有機(jī)溶劑的用量只要是能將目的物脂環(huán)酮全部溶解的量，則沒(méi)有特殊的限制，考慮到操作性和其后溶劑干燥和蒸去等操作，優(yōu)選脂環(huán)酮的濃度為對(duì)萃取溶劑達(dá)到飽和濃度的25～75％的量。
反應(yīng)液注入水等中后，加入上述有機(jī)溶劑，充分?jǐn)嚢韬箪o置，使有機(jī)層與水層分離，通過(guò)分液操作分離回收有機(jī)層后，根據(jù)需要用水或中性鹽的水溶液洗，共沸脫水、或者用硫酸鈉或氯化鈣等干燥劑干燥有機(jī)層，除去干燥劑后，通過(guò)去除溶劑就可以得到高純度的脂環(huán)酮。
按照上述方式所得的高純度脂環(huán)酮可以作為合成烷基取代脂環(huán)酯的適宜原料。
因此本發(fā)明如上所述，還提供了用高濃度脂環(huán)酮制備烷基取代脂環(huán)酯的方法。
此方法中，首先脂環(huán)酮與選自(1)烷基鋰、(2)格利雅試劑、(3)鹵代烷類化合物與金屬鋰的組合中的至少一種烷基化試劑反應(yīng)，得到烷基取代脂環(huán)烷氧化物。
較好的烷基化試劑具體舉例如下，烷基鋰有甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰等；格利雅試劑有溴化甲基鎂、氯化乙基鎂等；鹵代烷是碘甲烷、溴乙烷等。
上述反應(yīng)方法沒(méi)有特殊限制，比如與脂環(huán)酮基本等摩爾或略過(guò)剩的烷基化試劑在有機(jī)溶劑中可以很好的進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)的溶劑只要是與該烷基化劑不反應(yīng)的溶劑，則公知的有機(jī)溶劑沒(méi)有限制都可以使用。較好的有機(jī)溶劑比如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚等醚類溶劑；己烷、甲苯等烴類溶劑等。
此外，上述反應(yīng)的反應(yīng)條件雖然沒(méi)有特殊限制，但烷基化試劑的使用量與脂環(huán)酮1摩爾相比，0.9～1.5摩爾、尤其是1.0～1.3摩爾最宜。但是，烷基化試劑如上述(3)的鹵代烷類化合物與金屬鋰組合使用時(shí)，鹵代烷類化合物與金屬鋰的最宜用量分別是與脂環(huán)酮1摩爾比較，0.8～2.0摩爾和1.5～2.5克原子，尤其是1.0～1.2摩爾和1.8～2.0克原子最宜。反應(yīng)溫度沒(méi)有特殊限制，可根據(jù)所用烷基化試劑的種類決定為宜，用上述(1)或(2)的烷基化試劑時(shí)優(yōu)選溫度為20～80℃。此外若用上述(3)的烷基化試劑，如鹵代烷為碘化物，在-80～20℃反應(yīng)為宜，若用溴化物或氯化物，在0～100℃反應(yīng)為宜。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)烷基化試劑的種類而定，通常為0.5～24小時(shí)。
這樣得到的烷基取代脂環(huán)烷氧化物一般不用分離，接著用于與酰鹵反應(yīng)。此時(shí)使用的酰鹵，根據(jù)目的物烷基取代脂環(huán)酯的種類選擇對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)的酰鹵為宜。較好的酰鹵例如乙酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰氯、苯甲酰氯等。
烷基取代脂環(huán)烷氧化物與酰鹵的反應(yīng)方法沒(méi)有特殊限制，可以使用已知的方法。比如可以在溶劑存在條件下，兩者混合反應(yīng)。此時(shí)酰鹵的用量相對(duì)于烷基取代脂環(huán)烷氧化物1摩爾優(yōu)選0.9～2.0摩爾，更優(yōu)選1.0～1.3摩爾。酰鹵過(guò)量使用時(shí)，對(duì)過(guò)量的酰鹵1摩爾可以加入1摩爾以上的叔胺。特別是目標(biāo)烷基取代脂環(huán)酯對(duì)酸不穩(wěn)定的情況下，加入這些量的叔胺為宜。對(duì)叔胺沒(méi)有特殊限制，可以使用三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二氮雜[2，2，2]辛烷等。此外反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間因酰鹵的種類決定，一般為20～100℃，0.5～24小時(shí)。
如此制得的烷基取代脂環(huán)酯可以經(jīng)過(guò)例如水洗、干燥、溶劑去除等常規(guī)后處理，用常規(guī)的精制方法如柱層析、蒸餾、重結(jié)晶等方法分離。
實(shí)施例以下，舉例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明不受下述實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例196％的硫酸480ml加入發(fā)煙硫酸120ml配成98％的硫酸，加入金剛烷100g，邊劇烈攪拌邊升溫到70℃。然后在2小時(shí)內(nèi)溫度升高到80℃，最后在82℃攪拌1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)液，將反應(yīng)液中的250g注入到65.6g水中以使水層的硫酸濃度達(dá)到72重量％，用二氯甲烷250ml萃取2次。有機(jī)層用10％氫氧化鈉水溶b和食鹽水依次洗，用硫酸鎂干燥，蒸去二氯甲烷，得到固形物15.2g。所得固形物以十二烷為內(nèi)標(biāo)物用氣相色譜分析，2-金剛酮的純度為96％。
實(shí)施例2除將實(shí)施例1所得250g反應(yīng)液注入到43.2g水中以使水層硫酸濃度達(dá)到78重量％外，其它操作與實(shí)施例1相同，得到14.6g固形物。所得2-金剛酮的純度為98％。
比較例1將與實(shí)施例1相同操作得到的250g反應(yīng)液注入到135.7g水中，以使水層的硫酸濃度達(dá)到58重量％，此時(shí)析出大量的焦油。然后進(jìn)行與實(shí)施例1相同操作，萃取、清洗、干燥，蒸去溶劑，得到固形物21.8g。用內(nèi)標(biāo)法定量時(shí)所得2-金剛酮的純度為67％。
比較例2比較例1所得反應(yīng)液250g中不加水，用二氯甲烷250ml萃取2次，然后進(jìn)行與實(shí)施例1相同操作，清洗、干燥，蒸去溶劑，幾乎沒(méi)有得到2-金剛酮。
實(shí)施例3和4與實(shí)施例1同樣得到反應(yīng)液250g，與該反應(yīng)液混合的水量用混合時(shí)按水層硫酸的濃度換算，分別為67重量％(實(shí)施例3)、85重量％(實(shí)施例4)，其他同實(shí)施例1，得到固形物。所得2-金剛酮的重量和純度分別為15.5g、97％(實(shí)施例3)和12.2g、98％(實(shí)施例4)。
實(shí)施例4中，2-金剛酮的收率有一定降低，但考慮到精制所需的設(shè)備和程序，與收量相比可以容易地獲得高純度品的方法有時(shí)更優(yōu)先，這種情況的收率下降不能否定本發(fā)明的價(jià)值。
實(shí)施例5-798％濃硫酸1kg中混懸金剛烷100g，50℃攪拌6小時(shí)，然后60℃攪拌23小時(shí)，用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行，冷卻。將此溶液20g邊冷卻邊到由二氯甲烷130g和表1所示量的水所組成的分散液中，調(diào)整硫酸濃度到如表1所示濃度，靜置，分出二氯甲烷層。硫酸層再用二氯甲烷130g萃取，合并有機(jī)層，分別用10％氫氧化鈉水溶液和20％食鹽水洗。蒸去二氯甲烷，測(cè)定固形物的重量和純度，結(jié)果如表1所示。
表1

實(shí)施例8和比較例3
發(fā)煙硫酸(含有25％的三氧化硫)36g(以三氧化硫計(jì)9g，0.11mol)冷卻到10℃以下，加入金剛烷10g(0.07mol)，在10℃以下攪拌3小時(shí)。然后升溫到50℃，用4小時(shí)加熱到80℃。用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行，冷卻。將此溶液15g邊冷卻邊滴加到二氯甲烷150g和如表2所示量水所組成的分散液中，調(diào)整硫酸濃度到如表2所示，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后靜置分取二氯甲烷層，二氯甲烷層用10％氫氧化鈉水溶液和20％食鹽水洗。蒸去二氯甲烷，測(cè)定固形物的重量，用氣相色譜中的內(nèi)標(biāo)法測(cè)定純度，結(jié)果如表2所示。
表2

實(shí)施例8和比較例3中2-金剛酮的收率不太好，這是因?yàn)槭褂昧税l(fā)煙硫酸導(dǎo)致大量的焦油生成，從實(shí)施例8和比較例3的比較中可以看出，從含有很多雜質(zhì)的反應(yīng)液中也可以容易地得到高純度品。
實(shí)施例9將實(shí)施例1中所得的2-金剛酮15g(0.1mol)溶解于5oml四氫呋喃，在40℃以下滴加預(yù)先調(diào)整的溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(1mol/L)100ml。用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液中加入三乙胺2.5g(0.025mol)和甲基丙烯酰氯13g(0.125mol)，50℃下攪拌3小時(shí)。用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行，加水10ml，終止反應(yīng)。然后減壓蒸去四氫呋喃，加入庚烷50ml，用1N氯化銨、10％氫氧化鈉水溶液、離子交換水依次清洗。然后減壓蒸去庚烷得到24g粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入1.5g二甘醇，減壓蒸餾(92℃/0.4mmHg)，得到甲基丙烯酸2-甲基-2-金剛烷酯12g(0.51mol、51％)。
實(shí)施例10實(shí)施例3中所得的2-金剛酮15g(0.1mol)溶解于50ml四氫呋喃，加入溴乙烷12g(0.11mol)。溶液邊劇烈攪拌邊每次加入金屬鋰0.1g，以使溶液溫度不超過(guò)30℃，合計(jì)加入1.3g(0.19mol)。用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行，目測(cè)確認(rèn)金屬鋰消失后向反應(yīng)液中加入甲基丙烯酰氯10g(0.1mol)。用氣相色譜確認(rèn)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入甲醇3ml和5％的氫氧化鈉水溶液3ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，終止反應(yīng)。減壓蒸去有機(jī)溶劑后，加入己烷200ml，所得溶液依次用10％氫氧化鈉水溶液和20％食鹽水清洗。然后減壓蒸去己烷，得到粗產(chǎn)物，用異丙醇重結(jié)晶，得到甲基丙烯酸2-乙基-2-金剛烷酯7.2g(0.029mol、29％)。
如上所述，本發(fā)明無(wú)需經(jīng)過(guò)蒸餾和重結(jié)晶等專門的精制設(shè)備和手段，可以從所謂初級(jí)原料脂環(huán)烴很容易地制得高純度的脂環(huán)酮。采用本發(fā)明中的制備方法，可以很容易的制備作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體或電子材料原料等使用的的高純度金剛酮。
此外，以這種方法獲得的脂環(huán)酮作為原料，制備烷基取代脂環(huán)酯，從整個(gè)制備過(guò)程來(lái)看，可以省略上述原料脂環(huán)酮的精制過(guò)程。
權(quán)利要求
1.脂環(huán)酮的制備方法，是將脂環(huán)烴用濃硫酸或發(fā)煙硫酸氧化，得到含有脂環(huán)酮和濃硫酸或發(fā)煙硫酸的混合物，將所得混合物與水和有機(jī)溶劑混合后，分離水層和含有脂環(huán)酮的有機(jī)層，從被分離的有機(jī)層回收脂環(huán)酮，其特征在于在分離有機(jī)層時(shí)，使水層的硫酸濃度為60～90重量％。
2.權(quán)利要求項(xiàng)1所記述的方法中，脂環(huán)烴是金剛烷，所得脂環(huán)酮是2-金剛酮。
3.烷基取代脂環(huán)酯制備方法，其特征在于將按照權(quán)利要求1或2記載的方法制得的脂環(huán)酮與選自烷基鋰、格利雅試劑、鹵代烷基化合物和金屬鋰組合物中的至少一種烷基化試劑反應(yīng)，制得烷基取代脂環(huán)烷氧化物，然后讓烷基取代脂環(huán)烷氧化物與酰鹵反應(yīng)，生成烷基取代脂環(huán)酯。
全文摘要
不經(jīng)過(guò)蒸餾或重結(jié)晶等特殊的精制過(guò)程，通過(guò)簡(jiǎn)單的萃取操作就可以得到高純度的脂環(huán)酮。脂環(huán)酮是構(gòu)成抗蝕劑原料烷基金剛烷基酯等烷基取代脂環(huán)酯的原料。該方法是通過(guò)將脂環(huán)烴用濃硫酸或發(fā)煙硫酸氧化，氧化反應(yīng)后的反應(yīng)液注入水中，用有機(jī)溶劑萃取，萃取時(shí)水層的硫酸濃度調(diào)整到60～90重量％，制得脂環(huán)酮。
文檔編號(hào)C07C45/28GK1426387SQ01808645
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2001年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日
發(fā)明者山口真男, 山本博將, 菊地秀樹(shù), 廣田吉洋, 角倉(cāng)篤, 松村隆司 申請(qǐng)人:德山株式會(huì)社