專利名稱：由2－酮－l－古洛糖酸或2－酮－l－古洛糖酸酯類的內(nèi)酯化制備l－抗壞血酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備L-抗壞血酸的方法，其中游離2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C10-烷基酯在酸性條件下在水混溶性溶劑存在下發(fā)生內(nèi)酯化，而且該溶劑就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑。
在過去已經(jīng)公開了制備L-抗壞血酸的許多方法。一般概述尤其見于Crawford等人，Adv.Carbohydrate Chem.37，79(1980)和見于Ullmanns的Encyclopedia of Industrial Chemistry，A27卷，551-557(1996)。
許多由2-酮-L-古洛糖酸與酸反應(yīng)制備抗壞血酸的方法是已知的。
因此，2-酮-L-古洛糖酸與濃鹽酸和作為溶劑的乙酸的反應(yīng)描述在US2,185,383中。
JP-AS 58-177986描述了一種方法，包括將乙醇和丙酮加入到2-酮-L-古洛糖酸的鈉鹽中，用鹽酸中和，通過過濾分離已沉淀的氯化鈉，隨后將反應(yīng)混合物保持在25℃-75℃范圍內(nèi)的溫度下，由此獲得了L-抗壞血酸。
JP-B 48-15931描述了2-酮-L-古洛糖酸與無機酸在惰性溶劑中在表面活性物質(zhì)存在下的反應(yīng)。
WO 87/00839要求保護一種方法，其中2-酮-L-古洛糖酸在惰性有機溶劑中的懸浮液在表面活性劑存在下利用酸催化進行反應(yīng)，得到L-抗壞血酸。
DE-A-195 47 073描述了在包含惰性有機溶劑、脂族酮和酰氯的溶劑混合物中由2-酮-L-古洛糖酸與無機酸水溶液的反應(yīng)制備L-抗壞血酸的方法。
WO 99/07691描述了2-酮-L-古洛糖酸與濃鹽酸在40-80℃溫度下的反應(yīng)。
EP-A-0 671 405公開了在酸性離子交換劑存在下由2-酮-L-古洛糖酸與甲醇或乙醇的酯化制備2-酮-L-古洛糖酸甲基或乙基酯的方法。在該申請中還據(jù)稱，上述酯能進行堿重排(內(nèi)酯化)，得到抗壞血酸或得到它的鹽。
US 5,391,770描述了2-酮-L-古洛糖酸的酯化，所形成的酯隨后進行堿催化的內(nèi)酯化，得到了L-抗壞血酸的鹽，然后通過添加強酸而釋放出抗壞血酸。
日本出版的專利說明書22 113/75描述了2-酮-L-古洛糖酸與丁醇的酯化，隨后在作為溶劑的苯中進行酸催化的內(nèi)酯化。
2-酮-L-古洛糖酸的酸催化重排的上述實施方案在經(jīng)濟上不具吸引力，這是因為反應(yīng)時間長和所形成的抗壞血酸可能進行二次反應(yīng)。因此一般說來，為了抑制抗壞血酸與鹽酸水溶液的二次反應(yīng)，惰性溶劑的使用是不可避免的。尤其，催化劑鹽酸的完全脫除需要的技術(shù)性費用投入大，而且通常伴隨著特定溶劑的使用。盡管如此，這一程序仍然在工業(yè)上非常廣泛地采用。在2-酮-L-古洛糖酸、它的酯或它的異丙叉基保護形式的酸催化的內(nèi)酯化中，由于已知的這些原因而建議使用某些溶劑。用于在溶液中進行的這一間歇式重排的合適溶劑理想地是非極性鹵代烴類或非鹵代烴類，如四氯化碳，氯仿，二氯乙烷，1，2-三氯乙烯，全氯乙烯或芳族烴如甲苯、氯苯、苯或二甲苯。環(huán)狀碳酸酯例如碳酸亞丙基酯也能獲得良好的結(jié)果。這些惰性溶劑導(dǎo)致了在反應(yīng)產(chǎn)物抗壞血酸的后續(xù)提純中的后處理問題，因為它們通常形成了共沸物，只能通過蒸餾方法以高費用支出來分離溶劑而且只能相當(dāng)困難地通過汽提蒸發(fā)從有價值的產(chǎn)物中完全分離出溶劑。這些蒸餾與產(chǎn)物的損失和污染環(huán)境有關(guān)。未回收的溶劑必須另外以純凈形式再次加入該過程中。
其它困難是2-酮-L-古洛糖酸總是在開始就存在和在反應(yīng)過程中以懸浮液形式未溶解，因此僅僅在晶體表面上發(fā)生反應(yīng)。表面活性物質(zhì)的添加僅僅在很小程度上改變反應(yīng)的進程。而且，只能十分麻煩地從粗產(chǎn)物中除去這一助劑，這意味著為了獲得所需純度的L-抗壞血酸，需要附加的提純步驟。反應(yīng)時間長和進而裝置容量大也是不利的。
在2-酮-L-古洛糖酸的酸催化重排中發(fā)生的抗壞血酸與酸催化劑的副反應(yīng)是充分已知的。所以還沒有這樣一種工藝過程，該工藝過程可以無需進行在技術(shù)上高花費的初步提純例如在抗壞血酸的高度提純之前利用活性碳提純?；钚蕴窟^濾的使用壽命是不同的，這取決于工藝的可變性。然而，它通常降低整個過程的效率。
2-酮-L-古洛糖酸和乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的連續(xù)內(nèi)酯化描述在US2,462,251、DE 29 39052、GB 601789和GB 1222322中。這些方法的缺點是催化劑回收、尤其催化劑水溶液濃縮的費用高，因此在經(jīng)濟上不利。
2-酮-L-古洛糖酸在鹽酸水溶液的存在下在高于80℃的溫度下的連續(xù)內(nèi)酯化和在烯醇化之后的低級醇的添加已描述在DE 2939052中。通過用丁醇驟冷該熱的反應(yīng)混合物，快速冷卻和催化劑作為共沸物形式基本上被分離。鹽酸的再循環(huán)利用僅僅通過使用如上所述的復(fù)雜和昂貴的工藝概念來進行。
本發(fā)明的目的是利用一種方法來制備L-抗壞血酸，該方法不存在上述缺點。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這一目的可通過制備L-抗壞血酸的方法來實現(xiàn)，該方法包括在僅僅溶劑或溶劑混合物存在下利用酸催化將2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯的熔體進行內(nèi)酯化，該溶劑與水混溶并就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑。
在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法進一步包括下面的步驟a)2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸與C3-C6-醇在酸性催化劑存在下進行酯化，b)多余的C3-C6-醇與反應(yīng)形成的水一起進行蒸餾，和c)在僅僅溶劑或溶劑混合物存在下，由利用酸催化所形成的2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯進行內(nèi)酯化，該溶劑與水混溶并且就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸首先在單階段酯化步驟中在酸性催化劑存在下反應(yīng)，得到烷基酯。該酯化是在-10℃到160℃、優(yōu)選20-100℃的溫度范圍內(nèi)、特別優(yōu)選在40-95℃的溫度范圍內(nèi)進行。
具有大于或等于3的碳原子數(shù)的飽和、支化或未支化的烷基醇類、優(yōu)選具有3-10個碳原子的烷基的烷基醇類的高級烷基酯類適合用于該酯化，其中所述醇例如是正丙醇，異丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-己醇，2-己醇，1-庚醇，2-庚醇，1-辛醇，2-辛醇，3-辛醇，1-壬醇，2-壬醇，1-癸醇，2-癸醇，4-癸醇。
優(yōu)選地，用于酯化的醇類是對L-抗壞血酸溶解性差的那些。選自正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇或1-己醇中的C4-C6-醇類是特別優(yōu)選的；1-丁醇和1-戊醇是特別合適的。
基于所使用的2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸，醇在這里以2-10倍、優(yōu)選3-6倍的摩爾過量使用。
2-酮-L-古洛糖酸優(yōu)選用作合成的起始原料。該酸在這種情況下可以以晶體形式使用，例如作為干燥的或離心脫水的潮濕的一水合物或作為無水化合物以及作為水溶液，例如作為濃縮的發(fā)酵溶液。
一般說來，在從水或含水的有機溶劑中結(jié)晶的過程中獲得了2-酮-L-古洛糖酸的一水合物。通過將晶體淤漿離心脫水，可獲得潮濕的一水合物。這可以作為離心脫水的潮濕產(chǎn)物直接用于后續(xù)的酯化反應(yīng)或在溫和條件下干燥后使用。
也可以直接在酯化反應(yīng)中使用2-酮-L-古洛糖酸的濃縮水溶液。在酯化反應(yīng)之前或過程中除去多余的溶劑，例如通過萃取和相分離或共沸蒸餾。尤其，這一程序適合于來自發(fā)酵制備過程的酮古洛糖酸溶液。在利用標(biāo)準(zhǔn)方法如過濾、離心或沉淀方法除去微生物之后，能無需進一步提純就直接使用常常帶色的發(fā)酵溶液，優(yōu)選在液體/液體萃取后進行。在酯化反應(yīng)之前或過程中，如上所述例如通過相分離或共沸蒸餾除去多余的溶劑。
無水的2-酮-L-古洛糖酸尤其可通過干燥從結(jié)晶的、任選離心脫水的潮濕的一水合物獲得。
有利的是在本發(fā)明的方法中省略了2-酮-L-古洛糖酸的一水合物的干燥或脫水，因為在本發(fā)明的后續(xù)活化反應(yīng)中，不論如何都進行共沸脫水。
酯化反應(yīng)是以游離或聚合物結(jié)合的形式(作為強酸性陽離子交換劑)或其酯的形式添加0.005-0.1摩爾、優(yōu)選0.005-0.05摩爾的酸性催化劑來進行催化。表述“酸性陽離子交換劑”理解為指可通過商業(yè)途徑獲得的樹脂，如LewatitS 100和SP 112(Bayer)或Amberlite18和IRA 120或Amberlyst15或DuoliteC 20、C 26和C 264(Rohm & Haas)或Dowex離子交換劑。常規(guī)的沸石類也適合作為催化劑。
合適的其它催化劑也可以是有機酸或無機酸或它們的衍生物。這些包括例如磷酸，磷酸一丁酯，磷酸二丁酯，磷酸一戊基酯，磷酸二戊基酯，硫酸，硫酸一丁基酯，硫酸一戊基酯，氯化氫，對甲苯磺酸，甲磺酸，氯磺酸，三氟乙酸和其它的無水強酸。
2-酮-L-古洛糖酸，2，34，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或L-抗壞血酸也可以用作酸性酯化催化劑。
然而，優(yōu)選使用硫酸、甲磺酸或所用C3-C6-醇類的單烷基硫酸酯；硫酸是特別優(yōu)選提到的。硫酸單烷基酯在高于70℃的溫度下釋放出硫酸[Popelier，Bull.Soc.Chim.Belg.35，265(1926)]，它起催化作用。因此，當(dāng)使用這些催化劑時，酯化通常僅僅在較高溫度下是可能的。
為了在酯化過程中獲得盡可能完全的轉(zhuǎn)化，理想的是盡可能完全除去反應(yīng)水。理想地，在本方法中，反應(yīng)水與過量醇一起被餾出。這在20毫巴到正常壓力的壓力范圍內(nèi)，優(yōu)選在100-800毫巴范圍內(nèi)進行。在這種情況下醇用作所形成的反應(yīng)水的夾含劑。具有低于3個碳原子的醇類因此不太合適，但原則上是可能的。餾出液用于在通過相分離方法、蒸餾干燥方法或利用脫水劑如分子篩的干燥方法除去水之后的進一步酯化反應(yīng)中。
用于從循環(huán)中除去水的溶劑理想地是酯化用醇或該醇和其它不與水混溶的溶劑的混合物。不與水混溶的溶劑理解為指以低于2wt％的量溶于水中的溶劑。根據(jù)本發(fā)明所使用的醇類具有僅僅有限的排除反應(yīng)水的能力。尤其在催化劑酸濃度高或酯化時間短的情況下，如果甚至在酯化反應(yīng)過程中第二溶劑作為水夾含劑來添加，則是有利的。這一溶劑應(yīng)該與水形成低沸點的共沸物和任選僅僅有限地與水混溶，因此能夠在相分離之后在酯化反應(yīng)過程中再循環(huán)利用該醇?；?-酮-L-古洛糖酸，需要僅僅少量、適宜10-50mol％的該第二溶劑。
理想地，非極性的鹵代烴，例如四氯化碳，氯仿，二氯乙烷，1，2-三氯乙烯，全氯乙烯或芳族烴如甲苯和二甲苯可用于此目的。另外，也可以使用碳酸亞丙基酯。可提及的優(yōu)選溶劑是全氯乙烯。在其它有利的程序中，可使用從僅僅具有一個羥基的醇類衍生的C1-C6-烷基鹵。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，在酯化反應(yīng)中2-酮-L-古洛糖酸的反應(yīng)程度顯著高于90％，優(yōu)選在95-99％范圍內(nèi)。
在酯化反應(yīng)的過程中，2-酮-L-古洛糖酸會溶解，利用它可獲得反應(yīng)進程的良好的光學(xué)指示器。根據(jù)催化劑酸的用量，這是在幾分鐘到幾個小時的時間中進行的。對于酯化反應(yīng)，高溫例如在30-150℃范圍內(nèi)有利于轉(zhuǎn)化。在接近反應(yīng)結(jié)束時，如果多余醇中的大部分已通過蒸餾除去，則反應(yīng)混合物變得更粘。理想地，如果形成了相應(yīng)的酮基-L-古洛糖酸烷基酯的無溶劑和無水的熔體，該酯化反應(yīng)可視為結(jié)束。該熔體的粘度取決于各2-酮-L-古洛糖酸酯的物質(zhì)性質(zhì)和溫度。
反應(yīng)混合物在20-40℃的溫度范圍內(nèi)冷卻之后凝固。在受熱時，該熔體可逆地重新形成但沒有分解。按照例如在WO99-3853中所述的新添加干燥醇來結(jié)束酯化反應(yīng)的方法在上述條件下是不需要的，因為a)該酯化反應(yīng)幾乎完全發(fā)生和b)根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，100％轉(zhuǎn)化率不是絕對必要的。當(dāng)使用酮-L-古洛糖酸的一水合物時，在酯化的開始階段不需要較高量的醇。該酯化速率通過再循環(huán)利用的醇的殘余水含量來測定。
代替2-酮-L-古洛糖酸，2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸也在上述條件下按同樣方式進行酯化。在這種情況下，會另外發(fā)生丙酮保護基的除去。為了除去，需要兩摩爾當(dāng)量的水，而在酯化反應(yīng)中同時形成了一摩爾當(dāng)量的水。這意味著，代替脫水劑和物理干燥方法，也可以采用除去反應(yīng)水的化學(xué)反應(yīng)。所以最簡單地使用2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的一水合物。該反應(yīng)同樣可在上述壓力和溫度范圍內(nèi)進行。
所形成的丙酮在開始的酯化反應(yīng)過程中通過蒸餾被分離出來或與多余的含水溶劑一起被分出，并能夠在以純凈形式分離和獲得之后再循環(huán)利用。
2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的酯化反應(yīng)可以間歇或連續(xù)操作。在連續(xù)酯化中，例如在攪拌容器級聯(lián)、薄膜式蒸發(fā)器或在以類似方式操作的裝置中進行共沸蒸餾。甚至在這些條件下，在酯化結(jié)束時形成了相應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸烷基酯的熔化形式。這一程序與間歇式酯化相比的優(yōu)點是，在同樣的轉(zhuǎn)化率和同樣的純度下反應(yīng)時間明顯短于1小時。
在根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，根據(jù)工藝步驟a)和b)獲得了熔體或熔化形式的酯，它是高度流動性的并能夠容易地在管道中輸送。這一熔體無需分離或無需進一步提純，直接在低于100℃和在常壓下，在僅僅溶劑或溶劑混合物存在下用酸催化來進行酯化，該溶劑與水混溶并就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑；在這一過程中，供所用醇的活化用的已釋放，2-酮-L-古洛糖酸重排成高純度的L-抗壞血酸。
在2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的酯化反應(yīng)之后，以其熔體形式形成的該酯進行重排(內(nèi)酯化)得到L-抗壞血酸的過程是在工藝步驟c)中在酸性催化劑存在下進行的。優(yōu)選，這里所涉及的是無水熔體。根據(jù)要求保護的方法的內(nèi)酯化也可以從游離2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸開始進行。然而，這通常導(dǎo)致收率的輕微損失。
本發(fā)明涉及2-酮-L-古洛糖酸，2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或它的C3-C6-烷基酯在沒有惰性溶劑如非極性鹵代烴例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、1，2-三氯乙烯或全氯乙烯或芳族烴如甲苯、苯或二甲苯存在下，但僅僅在能與水混溶并就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑的一種溶劑或溶劑混合物存在下的內(nèi)酯化。水混溶性溶劑或溶劑混合物理解為指在室溫(＝23℃)下含有至少5wt％、有利地至少7wt％、優(yōu)選至少10wt％、非常特別優(yōu)選至少20wt％的水的溶劑或溶劑混合物。對抗壞血酸溶解性差理解為指在室溫下在溶劑中的溶解度低于2g/l、優(yōu)選低于1g/l。溶劑或溶劑混合物在內(nèi)酯化反應(yīng)開始添加時和/或另外在溶劑的不完全蒸餾之后來自酯化反應(yīng)。如果必要，可以在反應(yīng)過程中間歇地或連續(xù)地添加更多溶劑。對抗壞血酸溶解性差的其它溶劑可就地從這一溶劑或溶劑混合物形成。所述其它溶劑能夠有益地甚至從反應(yīng)的開始被加入內(nèi)酯化反應(yīng)中并任選在反應(yīng)過程中間歇或連續(xù)地添加。
合適的溶劑或溶劑混合物有益地是僅僅攜帶一個羥基的C1-C6-醇類，或它們的混合物?？梢允褂貌?、仲或叔醇或它們的混合物；伯或仲醇是優(yōu)選的。有益地，也可使用與用于酮基-古洛糖酸的酯化的相同的根據(jù)本發(fā)明的高級醇。這些尤其是，具有大于或等于3的碳原子數(shù)的醇類，例如正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-己醇，2-己醇，1-庚醇或2-庚醇。優(yōu)選使用正丁醇，異丁醇或叔丁醇。上述C1-C6-醇類的純醇類是特別優(yōu)選的，因為它們能夠容易地除去。在例如鹽酸或氯化氫存在下，上述醇類形成了相應(yīng)的氯烷基鹵化物，在其中抗壞血酸的溶解性差。這些氯烷基鹵化物與起始醇類相結(jié)合，使得所合成的抗壞血酸可以容易和簡單地提純并能夠廉價地和簡單地返回到該工藝中。就地少量形成的單烷基鹵化物簡化了內(nèi)酯化產(chǎn)物抗壞血酸的提純。如果需要，這些烷基鹵可以在內(nèi)酯化之前和過程中間歇或連續(xù)地加入到反應(yīng)中。理想的烷基鹵是選自乙基氯、丙基氯、丁基氯、叔丁基氯、戊基氯或己基氯的C1-C6-烷基鹵。丁基氯、叔丁基氯和戊基氯是特別優(yōu)選的。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，該重排適宜通過使用酯，例如通過使用2-酮-L-古洛糖酸或2，3∶4，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸的丁基酯來進行。內(nèi)酯化也可以在如上所述的游離酸存在下進行，但是在收率上有輕微損失。
當(dāng)該丁基酯用于上述醇類(優(yōu)選以丁醇形式)的內(nèi)酯化和引入時，丁基氯以少量從丁醇和氯化氫和/或鹽酸水溶液中形成。這有利地影響內(nèi)酯化反應(yīng)。尤其，這在管式反應(yīng)器中的優(yōu)選的連續(xù)反應(yīng)程序中有利地發(fā)揮作用，因為另外形成的溶劑促使有價值的產(chǎn)物的溶解度進一步降低。因此有可能讓較高濃度的古洛糖酸酯例如2-酮-L-古洛糖酸的丁基酯進入管式反應(yīng)器。時空產(chǎn)率顯著改進。作為附加的優(yōu)點，除了與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)或比之更好的高產(chǎn)量和純度外，這一溶劑還提供了同時簡單再循環(huán)利用溶劑的可能性。在粗產(chǎn)物的后處理過程中溶劑的輕微損失可通過在重排反應(yīng)過程中溶劑的所希望的再形成來補償。在該方法的有利的程序中，該損失能夠通過添加合適的烷基鹵如優(yōu)選的氯烷基鹵化物來平衡，或在該方法中能夠確定有利的更高的所限定濃度的烷基鹵。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)為酯化所需要的純醇例如正丁醇或正丙醇僅僅通過與醇形成共沸物的惰性溶劑例如全氯乙烯的多階段復(fù)雜蒸餾來回收，這意味著本發(fā)明方法的顯著簡化。因此丁基氯在溶劑后處理的條件下不與丁醇形成共沸物。
根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)酯化過程和前述的酯化因此能夠有利地連續(xù)進行。各工藝階段還可以連續(xù)地進行。例如，丁基酯的內(nèi)酯化有利地在急速加熱至反應(yīng)溫度之后在管式反應(yīng)器中在正丁醇/丁基氯/HCl和水的混合物中進行。
通過所提及溶劑的使用，用作催化劑的有利的鹽酸或氯化氫可以在反應(yīng)之后通過與所用溶劑或溶劑混合物中的一些一起自發(fā)減壓到蒸發(fā)器系統(tǒng)中直接再循環(huán)利用。在再循環(huán)利用之前通常所需要的對所得稀催化劑酸進行的復(fù)雜濃縮可以完全省略。一般為了中和母液而存在的另外安裝的離子交換器也可以略去。
根據(jù)本發(fā)明的方法的其它優(yōu)點是，與已知的方法相反，在丁醇相用水萃取之后產(chǎn)生顏色的組分和其它所不需要的副產(chǎn)物保留在丁醇相中并通過簡單蒸發(fā)作為塔底產(chǎn)物清除出來。
通過這些措施，在本發(fā)明方法中利用活性炭床除去著色和所不希望有的副產(chǎn)物的方法可以基本上省略。
如上所述，該連續(xù)內(nèi)酯化方法能夠有利地與酮-古洛糖酸的連續(xù)酯化相結(jié)合。在該方法中形成的醇溶液，例如丁醇溶液或熔體，能夠直接進行連續(xù)內(nèi)酯化。
2-酮-L-古洛糖酸酯類或乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸酯類特別適合于根據(jù)本發(fā)明方法的反應(yīng)。酯類的制備不限于以上描述的方法，但這里僅僅用于理想程序的說明。因此酯類的制備例如也能夠通過在反應(yīng)塔中抽提酯化或直接酯化，如果合適，由常規(guī)提純方法(離子交換、活性炭吸附法或類似的方法)的整合，以良好的產(chǎn)率從含水的發(fā)酵溶液來實現(xiàn)。
該重排(＝內(nèi)酯化)可通過根據(jù)本發(fā)明的方法，在高于60℃的溫度下，理想地在70-150℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在70-130℃，特別優(yōu)選在75-110℃下進行。如果該方法以連續(xù)方式實施，該溫度有利地保持高于90℃。反應(yīng)時間通過所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員已知的方式調(diào)節(jié)至合適的重排溫度。反應(yīng)的壓力理想地是在1-20巴之間，更有利地在1-15巴之間，優(yōu)選在1-10巴之間，特別有利地在2-6巴之間。該內(nèi)酯化也能夠在減壓下進行，但這不太有用。在正常壓力下在上述溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)時間優(yōu)選是在0.25-25小時之間。在這些條件下，獲得了高產(chǎn)率和高純度的L-抗壞血酸。
所用催化劑酸對于重排反應(yīng)的成功至關(guān)重要。無機酸，例如磷酸或硫酸，是合適的，但生產(chǎn)出低產(chǎn)量的有價值的產(chǎn)物。有利地，使用鹽酸，作為濃的鹽酸水溶液或作為直接通入重排混合物中的氣體。重排需要水。所以當(dāng)使用氯化氫時，必須添加必要量的水。在水存在下，太高的酸濃度導(dǎo)致有價值的產(chǎn)物的產(chǎn)量低和純度較差。優(yōu)選使用0.5-10％，優(yōu)選0.75-7.5％，特別優(yōu)選1-5％的濃度，基于在如上所述高級醇和溶劑的混合物中的氯化氫氣體。
該催化劑酸可以與惰性溶劑一起存在于重排反應(yīng)器中，在至多50℃的溫度下作為氣體被引入溶劑中或作為水溶液被加入到重排混合物中。
對于根據(jù)本發(fā)明在較低溫度下的較長重排時間，一般說來，例如2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(優(yōu)選丁基酯)的熔化形式，可以優(yōu)選與催化劑酸一起通入所引入的溶劑中或顛倒過來。在所有情況下，酸與反應(yīng)混合物的充分混合對于重排的成功是重要的。所形成的L-抗壞血酸以晶體形式在接近重排結(jié)束時越來越多地沉淀下來，并可以通過常規(guī)的方法例如用抽吸的過濾、離心、壓濾或抽提方法來分離。在用醇(它用于酯化)洗滌和干燥之后，以至少95％、優(yōu)選至少97％、特別優(yōu)選至少98％、非常特別優(yōu)選至少99％化學(xué)純度的高純度和以至少80％、優(yōu)選至少85％、特別優(yōu)選至少87％的良好產(chǎn)率獲得了粗產(chǎn)物形式的維生素C。
反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率可以通過本發(fā)明的理想方法來顯著改進。在重排中，具體地說，另外理想地以細散形式就地形成了少量的活性炭，據(jù)此痕量的所不希望有的副產(chǎn)物能夠被吸收和以機械方式容易地分離。所獲得的L-抗壞血酸的復(fù)雜提純因此是多余的?；钚蕴康谋壤窃?.1％到至多0.8％的范圍內(nèi)。這些量例如足以有效地吸收著色的雜質(zhì)，后者任選來源于發(fā)酵所制備的2-酮-L-古洛糖酸。所形成的碳能夠在抗壞血酸的分離過程中方便地分出。
維生素C的產(chǎn)率和純度受到在重排過程中溶劑混合物的組成的影響。太高的水濃度會降低產(chǎn)率。該混合物中的水含量因此是在1-10％范圍內(nèi)，優(yōu)選在2-7％范圍內(nèi)。
接近重排結(jié)束時，重排混合物有利地含有50-90wt％的溶劑和50-10wt％的所形成的醇。在該混合物中，L-抗壞血酸的溶解性差，所有其它起始原料或副產(chǎn)物和催化劑酸能夠容易地溶解。
溶劑或溶劑混合物的再循環(huán)和蒸餾后處理理想地根據(jù)

圖1中所示的方法來進行。
圖1以舉例方式顯示了2-酮-L-古洛糖酸與丁醇的酯化。在酯化反應(yīng)中形成的溶劑混合物丁醇/水被加入到溶劑后處理液中。含有丁基氯、丁醇和水(如果適當(dāng)?shù)脑捀叻悬c組分)的在酯化反應(yīng)中獲得的母液另外被加入到這一產(chǎn)品料流中。共沸物丁基氯/水的分離可以在現(xiàn)有技術(shù)中已知的裝置中通過簡單的雙-壓力蒸餾或通過提取蒸餾來實現(xiàn)。當(dāng)使用根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的其它鹵化溶劑例如全氯乙烯時，另外也需要共沸物丁醇/全氯乙烯的分離。這是非常艱苦的。
從乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸起始的酯化產(chǎn)物也能夠在與2-酮-L-古洛糖酸烷基酯重排條件相同的條件下反應(yīng)。該產(chǎn)率和純度是可比的。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選連續(xù)進行。雖然許多其它酸性催化劑例如無機酸是合適的，但是該反應(yīng)優(yōu)選是在可形成共沸物的催化劑氯化氫存在下進行的，甚至在連續(xù)進行的重排中也是如此。當(dāng)該反應(yīng)在固相催化劑存在下例如在含鹵素的沸石存在下進行反應(yīng)時，效率得到促進或提高，如在EP988891中所述。這一類型的催化劑尤其突出表現(xiàn)于在表面上的高的氯化物濃度和驚人的長使用壽命。
與間歇程序相反，該連續(xù)反應(yīng)是在壓力下進行。
取決于所使用的起始物質(zhì)，在管式反應(yīng)器中的停留時間是大約1分鐘到1小時。當(dāng)使用2-酮-L-古洛糖酸丁基酯時，大約5-20分鐘的停留時間是足夠的。該起始原料的組成對于停留時間是重要的，因此由所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員根據(jù)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)節(jié)至特定條件。選擇該停留時間，使得在反應(yīng)器中的流動接近活塞流。
酯的醇溶液如丁基酯的醇溶液以及醇/烷基鹵/氯化氫/水如正丁醇/丁基氯/氯化氫和水的混合物可在快速加熱至反應(yīng)溫度之后經(jīng)混合器加入到管式反應(yīng)器中。在加熱階段的長的停留時間需要加以避免，要不然將發(fā)生所不希望的二次反應(yīng)。為了進行快速加熱，高效率的常規(guī)換熱器、感應(yīng)線圈或市場上可買到的微波流動加熱器例如μWaveFlow 2541(Püschner)是合適的。
在反應(yīng)結(jié)束之后，反應(yīng)混合物在正常壓力下操作的蒸發(fā)器中突然減壓，一些溶劑會蒸發(fā)。降流蒸發(fā)器尤其適于減壓和后來的蒸發(fā)。
由正丁醇/丁基氯/HCl和水組成的產(chǎn)物混合物據(jù)此從所排出的液體反應(yīng)物料中分出并加入到下游冷凝器中。
這一產(chǎn)物混合物以常規(guī)和非常簡單的方式，通過在正常壓力下冷凝來進行后處理。在冷凝之后，該混合物與主要量的氯化氫一起直接再循環(huán)到重排過程中，例如用往復(fù)或隔膜泵來輸送。
在蒸發(fā)器的底部，獲得了在醇溶液中(例如在正丁醇中)幾乎無氯化氫的粗抗壞血酸。
為了預(yù)純化，排出的反應(yīng)物料用水萃取。這可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)在連續(xù)操作的混合器/沉降器裝置或在萃取塔中進行。
產(chǎn)生顏色的組分和其它所不希望有的副產(chǎn)物保留在有機丁醇相中。如此獲得的抗壞血酸可在幾乎無色的水相中見到并具有驚人的高純度。其純度大約是98.5-99.5％。
在通過精餾從水相中分離殘留的丁醇之后，母液作為塔底產(chǎn)物直接加入到結(jié)晶過程中。
有利的實施方案描述在如下所述的工作實施例中。實施例間歇程序的工作實施例所述實驗的產(chǎn)率和純度不是最佳的并涉及分離、干燥的維生素C。產(chǎn)率數(shù)據(jù)是基于mol％。2-酮-L-古洛糖酸和乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的純度利用針對參考樣品校正的HPLC來測量。維生素C的含量是通過使用常規(guī)的碘量滴定法在粗產(chǎn)物中測定的。
2-酮-L-古洛糖酸丁基酯在丁醇中的制備實施例1用作間歇或連續(xù)重排的起始原料的該丁基酯是在連續(xù)操作的酯化塔中制備的。
該實驗用塔具有30mm的直徑。該塔在3m高度以上裝有金屬片包封殼。塔的理論塔板數(shù)總計18個塔板。在第12個理論塔板(從下數(shù)起)處連接了含水的酮基古洛糖酸的導(dǎo)入口。正丁醇和催化量的硫酸的進口位于塔頂上。
100g/h的50％2-酮-L-古洛糖酸水溶液在第12個理論塔板處在580毫巴的頂部壓力下流入。173g/h的正丁醇與0.032mol的硫酸(98％濃度)/每摩爾酮基古洛糖酸一起在塔頂流入。建立了103℃的塔底溫度。共沸物水/正丁醇在塔頂冷凝并導(dǎo)入分離器中。低的水相被排出和拋棄。上層的有機相再次被加入到塔頂。63.5g/h的KGA作為30％丁醇溶液從塔底排出。這相當(dāng)于98.8％的平均產(chǎn)率。實施例2來自594g(3mol)的無水2-酮-L-古洛糖酸和329ml(3.6mol)的正丁醇的連續(xù)操作的酯化反應(yīng)中的反應(yīng)混合物用在730ml(7mol)1-丁基氯中的79g(0.8mol)濃鹽酸進行處理，混合物隨后在75℃下攪拌17小時。從深色的反應(yīng)混合物中沉淀的L-抗壞血酸通過抽濾被過濾出來，用正丁醇洗滌和在真空中干燥。
產(chǎn)量458g(86％)的灰色晶體物，具有99％的維生素C純度。
利用文獻中已知的方法例如重結(jié)晶，有可能獲得高純度的維生素C。
反應(yīng)混合物在蒸發(fā)器中自發(fā)地被減壓。
蒸發(fā)器在正常壓力下操作；從中獲得了108℃的蒸發(fā)溫度。在冷凝器中，大約1950g/h的具有82％正丁醇、3％丁基氯、8％的組成的物料被冷凝和再循環(huán)到反應(yīng)器中。
在蒸發(fā)器的底部，排出了大約1050g/h的具有82％正丁醇、0.3％丁基氯、1000ppm HCl、1％水和16％抗壞血酸的物料。底部排料的溫度是108℃。該底部排料被引導(dǎo)通過冷凝器和冷卻到30℃的溫度。
蒸發(fā)器的底部產(chǎn)物然后在兩階段萃取裝置中用水萃取。在蒸發(fā)器中黑色丁醇相與產(chǎn)生顏色的組分和其它副產(chǎn)物分離。水濕潤的餾出液再循環(huán)到酯化塔中。
無色的水相具有下列組成30％ 抗壞血酸10％ 正丁醇60％ 水＜0.1％ HCl＜0.1％ 副產(chǎn)物在精餾塔中抗壞血酸水溶液與正丁醇分離，并調(diào)節(jié)至20-40％的水含量。
簡單的兩階段的結(jié)晶足以滿足高度提純的需要。
根據(jù)所述方法變型的L-抗壞血酸的產(chǎn)率是在92％和95％之間，基于所用2-酮古洛糖酸丁基酯。粗產(chǎn)物的純度在98.5和99.5％之間。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，L-抗壞血酸的高度提純可以利用下游的結(jié)晶階段來進行。
所分離的粗維生素C的產(chǎn)率是93.5％。幾乎無色的產(chǎn)物具有99％的純度。甚至在大約500個周期之后沒有觀察到催化劑的涂層或活性損失。
權(quán)利要求
1.制備L-抗壞血酸的方法，該方法包括在僅僅溶劑或溶劑混合物存在下利用酸催化將2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯的熔體進行內(nèi)酯化，該溶劑與水混溶并就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)酯化是通過無機酸的催化來進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任何一項的方法，其中所述內(nèi)酯化通過氯化氫或鹽酸水溶液來催化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的方法，其中所述內(nèi)酯化在作為溶劑的C1-C6-醇存在下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4中任何一項所要求的方法，其中C1-C6-烷基鹵就地從該醇形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任何一項的方法，其中C1-C6-醇的烷基鹵在內(nèi)酯化的開始或過程中加入到反應(yīng)中。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任何一項的方法，其中選自乙基氯、丙基氯、丁基氯、叔丁基氯、戊基氯或己基氯中的烷基鹵或C1-C6-醇在所述內(nèi)酯化開始時或過程中添加。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所要求的方法，其中該內(nèi)酯化在連續(xù)反應(yīng)中進行。
9.制備L-抗壞血酸的方法，包括下面的步驟a)2-酮-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸與C3-C6-醇在酸性催化劑存在下進行酯化，b)多余的C3-C6-醇與反應(yīng)形成的水一起進行蒸餾，和c)在僅僅溶劑或溶劑混合物存在下，由利用酸催化所形成的2-酮-L-古洛糖酸C3-C6-烷基酯進行內(nèi)酯化，該溶劑與水混溶并且就地形成了對所得抗壞血酸溶解性差的溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在工藝步驟a)中的酯化是通過使用選自正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇或1-己醇中的醇來進行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和10中任何一項所要求的方法，其中在工藝步驟a)中的酯化是在無機酸、酸性離子交換劑或附著于載體上的催化劑存在下進行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項的方法，其中在工藝步驟a)中的酯化是在硫酸存在下用正丁醇進行的。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任何一項的方法，其中在工藝步驟a)至c)中的反應(yīng)溫度是在-10℃至160℃范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13中任何一項的方法，其中在工藝步驟a)至c)中的酯化和內(nèi)酯化是在0.1-20巴范圍內(nèi)的壓力下進行的。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-14中任何一項的方法，其中在工藝步驟a)和b)中形成的酯無需分離和提純就直接用于內(nèi)酯化步驟c)。
16.根據(jù)權(quán)利要求9-15中任何一項的方法，其中工藝步驟a)到c)是連續(xù)進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備L－抗壞血酸的方法，其中游離的2－酮－L－古洛糖酸或2－酮－L－古洛糖酸C
文檔編號C07B61/00GK1427833SQ01809142
公開日2003年7月2日 申請日期2001年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月10日
發(fā)明者A·伯特歇爾, W·布爾斯特 申請人:巴斯福股份公司