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      取代的1-氨基烷基內酰胺化合物及其作為毒蕈堿受體拮抗劑的用途的制作方法

      文檔序號:3531953閱讀:344來源:國知局
      專利名稱:取代的1-氨基烷基內酰胺化合物及其作為毒蕈堿受體拮抗劑的用途的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及通式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、鹵素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、鹵代烷基或硝基;或者如果R1和R2相鄰的話,它們也可以與其所連接的碳一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和的環(huán),所述的環(huán)可選擇性包含一個或兩個選自N、S(O)0-2或O的環(huán)雜原子,并且可選擇性地被(C1-6)-烷基、鹵素、氰基或低級烷氧基取代;R′和R″在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、(C1-6)-烷基、取代的(C1-6)-烷基、(C0-3)-烷基-烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-3)-烷基、雜芳基-(C1-3)-烷基、雜環(huán)基-(C1-3)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基,或者R′和R″也可以與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán),所述的環(huán)可選擇性地包含另外一個選自N、O或S(O)0-2的環(huán)雜原子;R4在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基;R5在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基、(C1-6)-鏈烯基、(C1-6)-炔基或環(huán)烷基;X、Y或Z當中有一個獨立地為-S-、-O-、-CH2-或>N-R6,其它的為-CH2-;R6是氫、(C1-6)-烷基、鹵代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、雜芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR′R″、-C(O)OCH2OC(O)R′、-C(O)O-CH2-S-C(O)R′或-PO(OR′)2,其中R′和R″如上所定義;m是0-3并包括0和3的整數(shù);n是1-6并包括1和6的整數(shù)。
      已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn),式I化合物是M2/M3選擇性毒蕈堿受體拮抗劑。
      乙酰膽堿(Ach)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質。Ach的生理作用是通過煙堿受體或毒蕈堿受體的激活介導的。這兩類受體均有多種亞型例如,毒蕈堿受體家族包括5種亞型(M1、M2、M3、M4和M5),這5種亞型分別是通過不同的基因編碼的,并具有獨特的藥理活性和分布。
      幾乎所有的平滑肌組織都同時表達毒蕈堿M2和M3受體,這兩種受體都具有功能作用。M2受體的數(shù)目比M3受體多,二者的比例大約是4∶1。在絕大多數(shù)平滑肌組織中,M3受體通常介導乙酰膽堿的直接收縮作用。而M2受體通過抑制交感(β-腎上腺素受體)介導的松弛來間接地引起平滑肌收縮。
      起毒蕈堿受體拮抗劑作用的化合物已用于治療多種與不適當?shù)钠交」δ苡嘘P的病癥。直到最近,大多數(shù)這些化合物對于不同的毒蕈堿受體亞型沒有選擇性,從而導致不適的抗膽堿能副作用例如口干、便秘、視覺模糊或心動過速。這些副作用當中最常見的是口干,這是由于唾液腺中的毒蕈堿受體被阻斷所致。最近開發(fā)出的M2或M3特異性拮抗劑已表現(xiàn)出降低的副作用。有證據(jù)表明,在與平滑肌障礙有關的病癥的治療中,同時阻斷M2和M3受體可能是治療有效的。
      已經(jīng)開發(fā)出的M2/M3選擇性拮抗劑很少。本發(fā)明通過提供可用于治療與不適當?shù)钠交」δ苡嘘P之病癥的這些類型的拮抗劑滿足了該需求。
      關于毒蕈堿受體亞型及其拮抗劑的更多資料可參見下列文獻。Ehlert等人,Life Sciences 1997,61,1729-1740中描述了平滑肌中的一些毒蕈堿受體亞型。Hedge等人,Life Sciences 1999,64,419-428描述了在膀胱中調節(jié)平滑肌收縮的毒蕈堿受體亞型。Eglen等人,Trends.Pharmacol.Sci.1994.,15,114-119和Eglen,等人,Pharmacol.Rev.1996,48,531-565描述了一些毒蕈堿受體亞型和平滑肌功能。下面幾篇文獻中描述了對選擇性毒蕈堿拮抗劑的臨床研究Nilvebrant等人,Life Sciences 1997,60,1129-1136,Alabaster,Life Sciences 1997,60,1053-1060;Osayu等人,Drug Res.1994,44,1242-1249和Homma,等人,Neurourology and Urodynamics 1997,345-346。Eglen和Hegde,Emerging Drugs 1998,3,67-79中報道了對毒蕈堿受體亞型的選擇性調節(jié)。Eglen等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1999,3,426-432中描述了毒蕈堿受體配體及其治療潛力。Caulfield等人,Pharmacological Reviews 1998,50(2),279-290中描述了一些類別的毒蕈堿乙酰膽堿受體。
      下列文獻中描述了與通式I化合物有關的化合物。Astra Aktiebolag的US 5,693,630涉及一些用于治療精神病的苯乙胺和苯丙胺化合物。Eisai Co.,Ltd.的US 5,382,595、US 5,177,089、US 5,047,417和US 5,607,953涉及一些丁烯酸和丙烯酸衍生物。Sterling Drug Inc.的US 3,354,178和US4,065,471中描述了一些用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑的刺激劑的N-(4-氨基-2-丁炔基)-N-烷基甲酰胺化合物。Boehringer Ingelheim GmbH的US4,087,541和US4,038,407涉及一些用于減緩心率的2-(芳烷基氨基烷基)苯并[c]吡咯酮化合物。Dr.Karl Thomae GmbH的US 4,490,369公開了一些苯并氮雜環(huán)庚三烯衍生物及其作為減慢心率藥的應用。US Vitamin &amp;Pharmaceutical Co.的US 3,054,794涉及制備3-(氨基烷基)-噁唑烷-2,4-二酮的方法。Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的US5,998,452中描述了一些用于治療缺血性疾病的苯衍生物。McNeilab Inc.的US4,729,994中描述了帶有芳烷基取代基的苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯血管舒張劑。Dr.Karl ThomaeGmbH的FR2,302,733涉及一些芳基烷酰基胺,Dr.Karl Thomae GmbH的EP259,793涉及一些萘衍生物。F.Hoffmann-La Roche AG的WO9943657涉及一些用作毒蕈堿受體拮抗劑的2-芳基乙基-(哌啶-4-基甲基)胺衍生物。Singh等人,Indian Journal of Chemistry 1976,14,528-531中描述了一些1-乙基-3-(2-二烷基氫基乙基)-六氫嘧啶-2-酮化合物。Glozman等人,Khim.-Farm.Zh.1996,30(4),11-14涉及一些取代的1-(二烷基氨基烷基)-4-苯基吡咯烷-2-酮化合物。
      不論是在上文中還是在下文中,本文所引用的所有出版物、專利和專利申請都全文引入本發(fā)明以作參考。
      本發(fā)明的目的是式I的雜環(huán)基烷基胺衍生物、其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物和可其藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及藥物組合物,其中包含有效量的至少一種式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物,和與其混合的至少一種合適的載體。在更優(yōu)選的實施方案中,藥物組合物適于施用給患有可通過用毒蕈堿M2/M3受體拮抗劑治療來減輕的病癥的個體。
      在另一方面,本發(fā)明涉及這些化合物在治療患有可通過用毒蕈堿M2/M3受體拮抗劑治療來減輕的病癥的個體中的應用。在優(yōu)選的實施方案中,個體患有包括平滑肌障礙的病癥;優(yōu)選泌尿生殖道病癥、呼吸道病癥、胃腸道病癥,更優(yōu)選泌尿生殖道病癥,例如膀胱活動過度或逼肌活動過強及其癥狀例如在癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、尿失禁等的改變;表現(xiàn)為膀胱容量改變、排尿閾改變、膀胱收縮不穩(wěn)定、括約肌痙攣狀態(tài)等的尿動力學改變;以及通常在逼肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)中,在病癥例如出口梗阻、出口機能不全、骨盆過敏中,或者在特發(fā)性病癥例如逼肌不穩(wěn)定等中表現(xiàn)出的癥狀。在另一優(yōu)選的實施方案中,疾病包括呼吸道病癥例如過敏反應和哮喘。在另一優(yōu)選的實施方案中,病癥包括胃腸道病癥。
      在另一方面,本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法,所述方法包括a)將通式II化合物 與通式III化合物反應 以生成通式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定義;或者b)(i)將通式IV的芳基金屬化合物 其中M是金屬或鹵化鎂,與式V化合物反應 其中R是烷基、芳基或芳基烷基,且Ra和Rb是烷基或烷氧基,或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成環(huán),以生成式VI化合物 (ii)將式VI化合物還原,然后環(huán)合,并用其中L是離去基團的式R5L化合物處理,以生成式VII化合物 然后(iii)將式VII化合物還原,然后用通式II化合物處理 以生成通式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定義;或者c)(i)將式VI化合物還原 然后環(huán)合,(ii)用式VIII化合物處理式VI化合物 其中L是離去基團,(iii)將該產(chǎn)物還原,以生成式IX化合物, 然后(iv)用合適的醛或者用其中L是離去基團的式R5L化合物將式IX化合物烷基化,以生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如本文所定義。
      除非另有說明,否則在包括說明書和權利要求書在內的本申請中使用的術語具有下文給出的定義。必須指出,除非上下文清楚地另有說明,否則在說明書和權利要求書中使用的單數(shù)形式也包括復數(shù)。
      除非另有說明,否則“低級烷基”是指具有1-6并包括1和6個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基。低級烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
      “取代的低級烷基”是指包含1-3個取代基、優(yōu)選1個取代基的如本文所定義的低級烷基,所述取代基是例如羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、?;?、鹵素、氰基、硝基、巰基。這些取代基可連接在低級烷基的任何碳原子上。取代的低級烷基的實例包括但不限于2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、二甲基-氨基羰基甲基、4-羥基-2,2-二甲基-丁基、三氟甲基、三氟丁基等。
      除非另有說明,否則“亞烷基”是指具有1-6并包括1和6個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
      除非另有說明,否則“鏈烯基”是指含有雙鍵、并具有2-6且包括2和6個碳原子的一價直鏈或支鏈不飽和烴基。鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基等。
      除非另有說明,否則“炔基”是指含有三鍵、并具有2-6且包括2和6個碳原子的一價直鏈或支鏈不飽和烴基。炔基的實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、炔丙基等。
      “烷氧基”是指基團-O-R,其中R是如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
      除非另有說明,否則“芳基”是指由一個單獨的環(huán)或者一個或多個稠合環(huán)(其中至少一個環(huán)是芳環(huán))構成的一價芳族碳環(huán)基團,所述基團可選擇性地被一個或多個、優(yōu)選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、低級烷基烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?;?、芳基磺?;?、烷基氨基磺?;?、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?;被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基?;蛘?,芳環(huán)的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、二氫茚基、蒽醌基、叔丁基苯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基等。
      “芳基烷基”(或“芳烷基”)是指基團R′R″-,其中R′是如本文所定義的芳基,且R″是如本文所定義的烷基。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
      除非另有說明,否則“環(huán)烷基”是指由一個或多個環(huán)、優(yōu)選1或2個環(huán)(每個環(huán)具有3-8個碳原子)構成的一價飽和碳環(huán)基團,所述基團可選擇性地被一個或多個、優(yōu)選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?;⑼榛被酋;?、芳基氨基磺?;?、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基等。
      “環(huán)烷基烷基”是指基團R′R″-,其中R′是如本文所定義的環(huán)烷基,且R″是如本文所定義的烷基。環(huán)烷基烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基等。
      除非另有說明,否則“雜芳基”是指這樣的一價芳環(huán)基團,該基團具有一個或多個、優(yōu)選1-3個環(huán)(每個環(huán)具有4-8個原子),該基團在環(huán)內包含一個或多個、優(yōu)選1或2個雜原子(選自氮、氧或硫),所述基團可選擇性地被一個或多個、優(yōu)選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?;⑼榛被酋;?、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?;被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。雜芳基的實例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等。
      “雜芳基烷基”(或“雜芳烷基”)是指式R′R″的基團,其中R′是如本文所定義的雜芳基,且R″是如本文所定義的亞烷基。雜芳基烷基的實例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基等。
      除非另有說明,否則“雜環(huán)基”是指這樣的一價飽和環(huán)狀基團,該基團具有一個或多個、優(yōu)選1-2個環(huán)(每個環(huán)具有3-8個原子),該基團在環(huán)內包含一個或多個雜原子(選自氮、氧或S(O)0-2),所述基團可選擇性地被一個或多個、優(yōu)選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氧代基團、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺?;?、芳基氨基磺?;⑼榛酋;被⒎蓟酋;被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。雜環(huán)基的實例包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、奎寧環(huán)基等。
      “雜環(huán)烷基”(或“雜環(huán)基烷基”)是指式R′R″的基團,其中R′是如本文所定義的雜環(huán)基,且R″是如本文所定義的亞烷基。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于1-哌嗪基甲基、2-嗎啉基甲基等。
      “鹵素”是指氟、溴、氯和/或碘。
      “鹵代烷基”是指在任何位置被一個或多個鹵素原子取代的如本文所定義的低級烷基,鹵代烷基的實例包括但不限于1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。
      “羥基烷基”是指被一個或多個羥基取代的如本文所定義的低級烷基。羥基烷基的實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基等。
      “烷硫基”是指基團-SR,其中R是如本文所定義的低級烷基。烷硫基的實例包括但不限于甲硫基、丁硫基等。
      “烷基氨基”是指基團-NR′R″,其中R′是如本文所定義的低級烷基,且R″是氫或如本文所定義的低級烷基。烷基氨基的實例包括但不限于甲基氨基、(1-甲基丙基)氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、羥基乙基-乙基氨基、甲氧基乙基-乙基氨基等。
      “酰氧基”是指基團-OC(O)R,其中R是如本文所定義的低級烷基。酰氧基的實例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基等。
      “烷氧基羰基”或“烷基酯”是指基團-C(O)-O-R,其中R是如本文所定義的低級烷基。烷氧基羰基的實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丙氧基羰基等。
      “芳氧基羰基”或“芳基酯”是指基團-C(O)-O-R,其中R是如本文所定義的芳基。芳氧基羰基的實例包括但不限于苯基酯、萘基酯等。
      “芳基烷氧基羰基”或“芳基烷基酯”是指基團-C(O)-O-RR′,其中R是如本文所定義的低級烷基,且R′是如本文所定義的芳基。芳氧基羰基的實例包括但不限于芐基酯、苯基乙基酯等。
      “烷基羰基”(或“?;?是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的低級烷基。烷基羰基的實例包括但不限于乙?;⒈;⒄□;?、仲丁?;?、叔丁?;?、異丙酰基等。
      “芳基羰基”是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的芳基。芳基羰基的實例包括但不限于苯甲?;?、萘甲酰基等。
      “芳基烷基羰基”(或“芳烷基羰基”)是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的芳烷基。芳烷基羰基的實例包括但不限于苯基乙?;?。
      “雜芳基羰基”是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的雜芳基。雜芳基羰基的實例包括但不限于吡啶甲?;?、3-甲基異噁唑基甲?;?、異噁唑基甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基等。
      “雜環(huán)基羰基”(或“雜環(huán)羰基”)是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基羰基的實例包括但不限于哌嗪甲?;徇柞;?、吡咯烷甲?;?。
      “環(huán)烷基羰基”是指基團R-C(O)-,其中R是如本文所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的實例包括但不限于環(huán)丁酰基、環(huán)戊酰基、環(huán)己?;?。
      “烷基氨基羰基”是指基團-C(O)NR′R″,其中R′是如本文所定義的低級烷基,且R″是氫或如本文所定義的低級烷基。烷基氨基羰基的實例包括但不限于甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正丁基氨基羰基、異丙基氨基羰基等。
      “芳基氨基羰基”是指基團-C(O)NR′R″,其中R′是如本文所定義的芳基,且R″是氫或如本文所定義的芳基。芳基氨基羰基的實例包括但不限于苯基氨基羰基、甲氧基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二甲氧基苯基氨基羰基等。
      “雜芳基氨基羰基”是指基團-C(O)NR′R″,其中R′是如本文所定義的雜芳基,且R″是氫或如本文所定義的雜芳基。雜芳基氨基羰基的實例包括但不限于吡啶基氨基羰基、噻吩基氨基羰基、呋喃基氨基羰基等。
      “烷基羰基氨基”是指基團-NC(O)R′,其中R′是如本文所定義的低級烷基。烷基羰基氨基的實例包括但不限于甲基羰基氨基、異丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等。
      “芳基羰基氨基”是指基團-NC(O)R′,其中R′是如本文所定義的芳基。芳基羰基氨基的實例包括但不限于苯基羰基氨基、茴香?;驶被?。
      “烷基氨基甲酰基”是指基團-OC(O)NR′R″,其中R′是如本文所定義的低級烷基,且R″是氫或如本文所定義的低級烷基。烷基氨基甲?;膶嵗ǖ幌抻诩谆被柞;?、乙基氨基甲酰基等。
      “芳基氨基甲酰基”是指基團-OC(O)NR′R″,其中R′是如本文所定義的芳基,且R″是氫或如本文所定義的芳基。芳基氨基甲?;膶嵗ǖ幌抻诒交被柞;?、萘基氨基甲?;取?br> “芳基烷基氨基甲?;笔侵富鶊F-OC(O)NHR′R″,其中R′是如本文所定義的低級烷基,且R″是如本文所定義的芳基。芳基烷基氨基甲?;膶嵗ǖ幌抻谄S基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲?;?。
      “烷基氨基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2NR′R″,其中R′是如本文所定義的低級烷基,且R″是氫或如本文所定義的低級烷基。烷基氨基磺?;膶嵗ǖ幌抻诩谆被酋;?、二甲基氨基磺?;取?br> “芳基氨基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2NR′R″,其中R′是如本文所定義的芳基,且R″是氫或如本文所定義的芳基。芳基氨基磺?;膶嵗ǖ幌抻诒交被酋;?、甲氧基苯基氨基磺?;取?br> “雜芳基氨基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2NR′R″,其中R′是如本文所定義的雜芳基,且R″是氫或如本文所定義的雜芳基。雜芳基氨基磺酰基的實例包括但不限于噻吩基氨基磺?;?、哌啶基氨基磺酰基、呋喃基氨基磺酰基、咪唑基氨基磺酰基等。
      “烷基磺?;被笔侵富鶊F-NS(O)2R′,其中R′是如本文所定義的低級烷基。烷基磺?;被膶嵗ǖ幌抻诩谆酋;被?、丙基磺?;被取?br> “芳基磺?;被笔侵富鶊F-NS(O)2R′,其中R′是如本文所定義的芳基。芳基磺酰基氨基的實例包括但不限于苯基磺?;被?、萘基磺酰基氨基等。
      “烷基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2R,其中R是如本文所定義的低級烷基或取代的低級烷基。烷基磺酰基的實例包括但不限于甲基磺?;?、三氟甲基磺?;?、丙基磺?;?。
      “芳基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2R,其中R是如本文所定義的芳基。芳基磺?;膶嵗ǖ幌抻诒交酋;?、甲苯磺酰基、硝基苯基磺酰基、甲氧基苯基磺酰基、3,4,5-三甲氧基苯基磺?;?。
      “雜芳基磺酰基”是指基團-S(O)2R,其中R是如本文所定義的雜芳基。雜芳基磺?;膶嵗ǖ幌抻卩绶曰酋;?、呋喃基磺?;?、咪唑基磺?;-甲基咪唑基磺?;取?br> “雜環(huán)基磺?;笔侵富鶊F-S(O)2R,其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基磺?;膶嵗ǖ幌抻谶哙せ酋;?、哌嗪基磺?;?。
      “烷基磺酰氧基”是指基團-OS(O)2R,其中R是如本文所定義的低級烷基或取代的低級烷基。烷基磺酰氧基的實例包括但不限于甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、丙基磺酰氧基等。
      “選擇性的”或“選擇性地”是指隨后描述的事件或狀況可以發(fā)生,但不是必須發(fā)生,并且該描述包括事件或狀況發(fā)生的情況和事件或狀況不發(fā)生的情況。例如“選擇性的鍵”是指該鍵可以存在,也可以不存在,并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
      “離去基團”是指具有其在合成有機化學中的常規(guī)含義的基團,即在烷基化條件下可被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基,例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、噻吩基氧基、二鹵代膦酰氧基、選擇性取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
      “保護基”是指具有其在合成化學中的常規(guī)含義的基團,其可在多官能團化合物中選擇性地阻斷一個反應位點,這樣化學反應可在另一未保護的反應位點選擇性地進行。一些本發(fā)明的方法依賴保護基來阻斷反應物中存在的反應性氧原子。用于醇或酚羥基的可依次且選擇性地除去的可接受保護基包括乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環(huán)基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保護基或封閉基團與羥基的保護基類似,優(yōu)選叔丁基、芐基或甲基酯。保護基的實例可參見T.W.Greene等人,Protective Groups in Organic Chemistry,(J.Wiley,第2版,1991)和Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods,1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
      “氨基保護基”是指在合成過程用于保護氮原子以避免不希望的反應發(fā)生的有機基團,其包括但不限于芐基、芐氧基羰基(芐氧羰基、CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙?;?。優(yōu)選使用BOC或CBZ作為氨基保護基,因為它們比較易于除去,例如對于BOC,可通過弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或鹽酸將其除去;對于CBZ,可通過催化氫化將其除去。
      “羥基保護基”是指避免羥基被一些化學反應影響的保護基。合適的羥基保護基包括可在所有其它反應步驟完成后被容易地除去的成醚基團,例如可選擇性地在其苯環(huán)中被取代的芐基或三苯甲基。其它合適的羥基保護基包括烷基醚基團、四氫吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基團和烯丙基。
      “脫保護”是指在選擇性反應完成后除去保護基的過程。由于其方便或者比較易于除去,一些保護基可能相對于其它保護基是優(yōu)選的。用于保護的羥基或羧基的脫保護試劑包括碳酸鉀或碳酸鈉、在醇溶液中的氫氧化鋰、在甲醇中的鋅、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
      “異構現(xiàn)象”是指具有相同分子式,但是其性質或其原子鍵合順序或其原子在空間的排列不同的化合物。在其空間原子排列方面不同的異構體稱為“立體異構體”。彼此不互為鏡像的立體異構體稱為“非對映體”,是不能重疊的鏡像的立體異構體稱為“對映體”或有時稱為旋光異構體。與4個不相同的取代基結合的碳原子稱為“手性中心”。
      “手性異構體”是指具有一個手性中心的化合物。其具有兩種相反手性的對映體形式,并且可以以單個的對映體或者對映體混合物的形式存在。含有等量相反手性的單個對映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對,其中n是手性中心的數(shù)目。具有一個以上手性中心的化合物可以作為單個的非對映體或稱為“非對映混合物”的非對映體的混合物存在。當存在一個手性中心時,立體異構體可以用其手性中心的絕對構型(R或S)來表征。絕對構型是指連接在手性中心上的取代基的空間排列。連接在所考慮的手性中心上的取代基是按照Cahn,Ingold和Prelog的排序法則排列的(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;勘誤表511;Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413;Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn等人Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
      “幾何異構體”是指由于其存在著沿雙鍵的旋轉受阻而產(chǎn)生的非對映體。這些構型通過前綴順式和反式或者Z和E而在其命名中進行區(qū)分,所述前綴表明依據(jù)Cahn-Ingold-Prelog法則基團是在分子中雙鍵的相同一側還是在相對一側。
      “阻轉異構體”是指由于大的基團沿中心鍵的旋轉受阻而引起的旋轉受到限制所導致形成的異構體。
      “基本上純”是指存在至少約80%摩爾、更優(yōu)選至少約90%摩爾、最優(yōu)選至少約95%摩爾所需對映體或立體異構體。
      “可藥用”是指可用于制備通常安全、無毒的藥物組合物,既不引起生物學方面的問題,在其它方面也沒有不利影響,并包括可獸藥用和可人藥用的。
      化合物的“可藥用鹽”是指鹽是如本文所定義的可藥用的,并具有所需的母體化合物的藥理活性。這樣的鹽包括(1)與下列酸形成的酸加成鹽無機酸,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?;?L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等;或(2)當存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時所形成的鹽;或者與有機堿或無機堿形成的鹽??山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等??山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
      優(yōu)選的可藥用鹽是與鹽酸、三氟乙酸、二苯甲?;?L-酒石酸和磷酸形成的鹽。
      應當理解,所提及的可藥用鹽包括酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型物)。
      “結晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶體堆積排列、所有排列都具有相同元素組成的晶體結構。不同的晶形通常具有不同的X-射線衍射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光和電特性、穩(wěn)定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度和其它因素可導致其中一種晶形占優(yōu)勢。
      “溶劑化物”是指含有化學計算量或非化學計算量溶劑的溶劑加成形式。某些化合物可能具有將固定摩爾比例的溶劑分子捕集到晶體固態(tài)中從而形成溶劑化物的趨勢。如果溶劑是水,則形成的溶劑化物是水合物,當溶劑是醇時,形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過一個或多個水分子與水能夠在其內部保持作為H2O的分子狀態(tài)的一種物質組合而形成的,這樣的組合能夠形成一種或多種水合物。
      “前藥”是指沒有藥理活性形式的化合物,其必須在施用給個體后通過例如生物液體或酶在體內代謝成化合物的藥理活性形式以產(chǎn)生所需藥理作用。前藥可在吸收前、吸收期間、吸收后或在特定位點代謝。雖然對于很多化合物代謝主要是在肝中進行,但是幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺也能夠進行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可用于例如提高生物利用度,提高個體接受性,例如通過掩蔽或減輕不適特征如苦味或胃腸道刺激性來提高個體接受性,改變溶解性以例如用于靜脈內施用,提供延長或持續(xù)的釋放或遞送,提高配制的容易程度,或者提供化合物的定點釋放。前藥描述在下列文獻中The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,Richard B.Silverman,Academic Press,San Diego,1992,第8章“前藥和給藥系統(tǒng)”,352-401頁;Design of Prodrugs,H.Bundgaard編寫,Elsevier Science,Amsterdam,1985;Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs,E.B.Roche編寫,AmericanPharmaceutical Association,Washington,1977;和Drug Delivery Systems,R.L.Juliano編寫,Oxford Univ.Press,Oxford,1980。
      “個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指任何哺乳類動物,包括但不限于人、非人類的動物例如黑猩猩和其它無尾猿和猴子;農(nóng)場動物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬;馴養(yǎng)動物例如兔子、狗和貓;實驗室動物,包括嚙齒動物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類動物等。
      “治療有效量”是指當施用給患者以治療病癥時,化合物的量足以完成對該病癥的治療?!爸委熡行Я俊睂⑷Q于化合物、所治療的病癥、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷以及其它因素。
      本文所用的“藥理作用”包括在個體中產(chǎn)生的實現(xiàn)治療目的的作用。在一個實施方案中,藥理作用是指所治療個體的主要指征被預防、緩和或減輕。例如,藥理作用可以是在預防、緩和或減輕所治療患者的主要指征中產(chǎn)生的作用。在另一個優(yōu)選的實施方案中,藥理作用是指所治療個體的主要指征的病癥或癥狀被預防、緩和或減輕。例如,藥理作用可以是在預防或減輕所治療患者的主要指征中產(chǎn)生的作用。
      “病癥”是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀或指征。
      “治療”病癥包括(1)預防病癥,即在暴露于病癥或有患病傾向、但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該病癥的癥狀的個體中,使病癥的臨床癥狀不發(fā)展。(2)抑制病癥,即阻止病癥或其臨床癥狀的發(fā)展,或者(3)減輕病癥,即使得病癥或其臨床癥狀暫時性或持久的消退。
      “拮抗劑”是指減小或阻止另一分子或受體位點的作用的分子例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
      可與“泌尿道癥狀”互換使用的“泌尿道病癥”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改變。泌尿道的癥狀包括膀胱活動過度(還稱為逼肌活動過強)、出口梗阻、出口機能不全和骨盆過敏。
      “膀胱活動過度”或“逼肌活動過強”包括但不限于在癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、尿失禁等的改變;表現(xiàn)為膀胱容量改變、排尿閾改變、膀胱收縮不穩(wěn)定、括約肌痙攣狀態(tài)等的尿動力學改變;以及通常在逼肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)中,在病癥例如出口梗阻、出口機能不全、骨盆過敏中,或者在特發(fā)性病癥例如逼肌不穩(wěn)定等中表現(xiàn)出的癥狀。
      “出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄病、腫瘤等。其癥狀表現(xiàn)通常是阻塞(低流速、難以開始排尿等)或刺激性(尿急、恥骨弓上疼痛等)。
      “出口機能不全”包括但不限于尿道運動性過強、內因性括約肌功能不足或混合型失禁。其癥狀通常表現(xiàn)為壓迫性失禁。
      “骨盆過敏”包括但不限于骨盆疼痛、間質(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其癥狀表現(xiàn)為涉及骨盆區(qū)域的疼痛、炎癥或不適,并通常包括膀胱活動過度癥狀。命名法則本發(fā)明化合物的命名和編號方式如下所示 本申請所用的命名法則一般是基于AUTONOMTM,這是用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法則的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。例如,其中R1是乙磺?;琑2和R3是H,R4是甲基,R5是乙基,n是3,m是2,且X、Y和Z是CH2的式I化合物命名為1-(4-{[2-(4-乙磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮。
      類似地,其中R1是氯,R2和R3是H,R4是甲基,R5是丙基,n是2,m是1,X是N,且Y和Z是CH2的式I化合物命名為1-[3-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丙基]-四氫嘧啶-2-酮。
      類似地,其中R1是甲磺酰基,R2和R3是H,R4是甲基,R5是乙基,n是3,m是2,X和Z是CH2,且Y是N-甲磺?;氖絀化合物命名為1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮。
      在本發(fā)明概述中所給出的本發(fā)明化合物當中,一些式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物是優(yōu)選的。
      R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時分別獨立地優(yōu)選為氫、鹵素、(C1-6)-烷基、烷氧基、烷基磺?;蛲榛酋Q趸?,更優(yōu)選為氫、甲氧基、甲基磺?;蚣谆酋Q趸?br> 另一組優(yōu)選的化合物包括定義如下的化合物其中如果R1和R2相鄰的話,二者與它們所連接的環(huán)一起形成5-6元飽和或不飽和單環(huán),所述單環(huán)可選擇性地包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子,更優(yōu)選地,如果R1和R2相鄰的話,二者與它們所連接的環(huán)一起形成萘、吲哚、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯、苯并二氫吡喃、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯、苯并[1,3]氧雜硫雜環(huán)戊烯、苯并[1,3]氧雜硫雜環(huán)戊烯二氧化物,更優(yōu)選為2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯。
      R4在每次出現(xiàn)時分別獨立地優(yōu)選為(C1-6)-烷基,更優(yōu)選為甲基。
      R5在每次出現(xiàn)時分別獨立地優(yōu)選為(C1-6)-烷基、低級鏈烯基或低級炔基,更優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、烯丙基或炔丙基,甚至更優(yōu)選為乙基或丙基。
      m優(yōu)選為0-3;更優(yōu)選為1-2;甚至更優(yōu)選為2;且n優(yōu)選為1-6;更優(yōu)選為1-3;甚至更優(yōu)選為3。
      X、Y或Z當中有一個分別獨立地優(yōu)選為-S-、-O-、-CH2-或>N-R6,最優(yōu)選為-CH2-或>N-R6,甚至更優(yōu)選為>NH。
      尤其優(yōu)選的是其中R4是甲基的式I化合物。在更優(yōu)選地實施方案中,R4是甲基,且m是0。
      在另一優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,且m是1。這樣的化合物的一個實例是1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮。在更優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,m是1,且Y是>N-R6。
      這樣的化合物的實例是1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮;1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮;或N-甲基-4-((S)-2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯磺酰胺。
      在另一優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,且m是2,更優(yōu)選地,R4是甲基,m是2,且n是3。
      這樣的化合物的實例是1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮;或1,1,1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯基酯。
      尤其優(yōu)選的是其中R4是甲基,m是2,X、Y或Z當中有一個是>N-R6,且其它的是-CH2-的式I化合物。甚至更優(yōu)選地,R4是甲基,m是2,且X是>N-R6。在另一優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,m是2,且Y是>N-R6,在另一優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,m是2,且Z是>N-R6。
      其中R4是甲基,m是2,且Y是>N-R6的式I化合物是更優(yōu)選的。
      這樣的化合物的實例是1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮;1-(4-{乙基-[(S)-1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮;或1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮。
      其中R4是甲基,m是2,且Z是>N-R6的式I化合物是也是特別優(yōu)選的。
      這樣的化合物的實例是4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酯;4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;丙烷-2-磺酸4-((S)-2-{[4-(7-氧代-[1,4]-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-丁基]-丙基-氨基]丙基)-苯基酯;或4-(4-{[(S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1,4]-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。
      在另一優(yōu)選的實施方案中,R4是甲基,且X、Y或Z當中有一個是-O-或-S-。
      其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括本發(fā)明化合物的可藥用鹽,其中所述可藥用鹽是用鹽酸、2,2,2-三氟乙酸、二苯甲?;?L-酒石酸、鈉或磷酸形成的,更優(yōu)選用鹽酸、2,2,2-三氟乙酸或磷酸形成的鹽,仍更優(yōu)選用鹽酸形成的鹽。
      本發(fā)明化合物可通過在下文顯示和描述的合成反應方案中描寫的方法制得。
      在這些化合物的制備中使用的原料和試劑通??傻米陨虡I(yè)供應商例如Aldrich Chemical Co.,或者可通過本領域技術人員已知的方法,按照文獻中提出的操作步驟制得,所述文獻有例如Fieser和Fieser(1991)Reagentsfor Organic Synthesis;Wiley &amp; SonsNew York,1-15卷;Rodd(1989)Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1-5卷和補編;和(1991)Organic Reactions,Wiley &amp; SonsNew York,1-40卷。下列合成反應方案僅是舉例說明一些可合成本發(fā)明化合物的方法,通過參考本申請的公開內容,本領域技術人員可以對這些合成反應方案進行不同改動或者提出不同改動。
      如果需要,可使用常規(guī)技術,包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等分離和純化合成反應方案的原料和中間體??墒褂贸R?guī)手段,包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來描繪這些物質的特征。
      除非進行相反說明,否則本文所描述的反應優(yōu)選是在常壓下,在約-78℃-約150℃、更優(yōu)選約0℃-約125℃、最優(yōu)選(且方便地)約室溫例如約20℃進行的。
      式I化合物一般可通過在下述反應方案中描述的方法制得。
      反應方案A反應方案A一般性地描述了制備其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所述的式I化合物的方法。 式I化合物一般可通過將醛1與苯基烷基胺2在還原胺化條件下偶聯(lián)來制得。合適的還原條件包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、異丙醇鈦和氰基硼氫化鈉,氫和金屬催化劑以及氫轉移劑例如環(huán)己烯,甲酸及其鹽,鋅和鹽酸,甲酸,或硼烷二甲硫醚、然后用甲酸處理。適用于該反應的惰性有機溶劑包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、醇或乙酸乙酯等。該反應優(yōu)選在堿性條件下用三乙酰氧基硼氫化鈉在1,2-二氯乙烷中進行。
      還原胺化方法描述在化學文獻中。例如J.Org.Chem.1996,61,3849和Tetrahedron Letters 1996,37,3977描述了使用三乙酰氧基硼氫化鈉作為反應試劑用各種胺將醛還原胺化的方法。例如J.Am.Chem.Soc.1971,93,2897和Org.Synth.Coll.1988,6,499描述了使用氰基硼氫化鈉作為反應試劑將羰基化合物還原胺化的方法。
      反應方案A的常用原料可商購獲得或是本領域技術人員已知的,或者可由本領域技術人員容易地制得,例如,原料醛1可如下列反應方案(1)、(2)和(3)所示容易地制得反應方案(1) 其中X、Y、Z、m和n如上文所定義的醛1可這樣制得在堿性條件下將化合物a的酰氨基與式L(CH2)nCH=CH2的烷基化試劑反應,其中L是離去基團例如鹵素或甲磺酰氧基,優(yōu)選是氯,以獲得化合物b。烷基化反應之后,將化合物b的末端烯基氧化/裂解以形成醛基,從而得到醛1。用于將烯氧化/裂解成醛的不同氧化劑描述于化學文獻中。例如,J.Org.Chem.1956,21,478描述了使用四氧化鋨和(偏)高碘酸鈉的方法;Syn.Comm.1982,12,1063描述了使用高錳酸鉀和(偏)高碘酸鈉的方法;J.Org.Chem.1987,52,3698描述了使用高錳酸鉀和硅膠的方法;Chem.Rev.1958,58,925描述了使用臭氧的方法;J.Org.Chem.1986,51,3213描述了僅使用高錳酸鉀的方法;J.Org.Chem.1987,52,2875描述了使用(偏)高碘酸鈉和催化性釕的方法。該反應優(yōu)選用四氧化鋨和(偏)高碘酸鈉或臭氧進行。
      反應方案(2) 或者,其中X、Y、Z、m和n如上文所定義的醛1可這樣制得將化合物a的游離氨基與式L(CH2)nC(OR)2的烷基化試劑反應,其中R是(C1-6)-烷基,且L是離去基團例如鹵素,優(yōu)選為溴,以獲得化合物c。烷基化反應后,在酸性條件下將化合物c的醛縮醇基團水解,以獲得醛1。
      反應方案(3)
      或者,其中X、Y、Z、m和n如發(fā)明概述中所述的醛1可這樣制得將其中R是(C1-6)-烷基的氨基醛縮醇d用合適的?;噭├缡絃(CH2)nCOL′或L(CH2)nOCOL′或L(CH2)nN=C=O的酰化試劑處理,其中L′是離去基團例如鹵素,優(yōu)選是氯,以獲得化合物e。該?;磻?,將化合物e進行內部N-烷基化,然后將化合物f的醛縮醇基團水解,以獲得醛1。
      例如,原料苯基烷基胺2還可以如下列反應方案(4)、(5)和(6)所示容易地合成反應方案(4) 其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定義的苯基烷基胺2可這樣制得在Knoevenagel或Henry反應條件下,將苯甲醛g與硝基烷烴反應,以獲得化合物h,然后將硝基還原成氨基,并將化合物h的烯鍵還原,以獲得化合物i。隨后,通過將化合物i的游離氨基與醛RCHO在還原胺化條件下反應,或者與?;噭㏑COL反應然后還原(R是(C1-6)-烷基,其中CH2R是R5),或者與其中L是離去基團例如鹵素的烷基化試劑R5L反應,可獲得苯基烷基胺2。
      反應方案(5) 或者,其中R1、R2、R3、R4和R5如發(fā)明概述中所述的苯基烷基胺2可這樣制得將溴苯j與鎂金屬和鏈烯基鹵化物反應以獲得化合物k,然后將化合物k進行臭氧分解,以獲得化合物l。然后通過在還原胺化條件下用式R5NH2的伯胺處理化合物l可獲得苯基烷基胺2。合成苯基烷基胺2的不同方法描述于化學文獻例如J.Med.Chem.1973,6,480-483;J.Med.Chem.1986,29,2009-2015;和J.Med Chem.1991,34,1662-1669中。
      反應方案(6) 其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定義的苯基烷基胺2還可這樣制得將通式n化合物其中R是烷基、芳基或烷基芳基,R更優(yōu)選為芐基,且Ra和Rb是烷基或烷氧基,或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成環(huán),更優(yōu)選Ra和Rb形成嗎啉環(huán);與通式m的芳基金屬試劑、更優(yōu)選芳基格氏試劑反應,以生成通式o的氨基甲酸酯,其中R是烷基、芳基或烷基芳基,R更優(yōu)選為芐基。用弱還原劑例如硼氫化鈉或硼氫化鋰或硼烷、優(yōu)選硼氫化鈉還原,然后用堿例如氫氧化鉀或叔丁醇鉀處理,以生成噁唑烷-2-酮p??捎帽浑x去基團取代的烷基、優(yōu)選烷基鹵化物將噁唑烷酮p烷基化,以生成N-烷基噁唑烷酮q。通過氫解,例如用甲酸鹽、優(yōu)選甲酸銨和鈀碳氫解,可將化合物p或q的噁唑烷酮環(huán)裂解,以生成相應的式2或式2a的手性苯異丙胺。
      反應方案B反應方案B特別描述了制備其中X、Y和Z分別是-CH2-,且R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定義的式I化合物的方法。 式IA化合物可通過反應方案B所述的方法制得。優(yōu)選地,式IA化合物可如反應方案B所述在還原胺化條件下將醛1與苯基烷基胺2反應而制得。
      實施例1中給出了制備式IA化合物的實例。
      反應方案C反應方案C特別描述了制備其中X是>N-R6、-O-或-S-;Y和Z分別是-CH2-,且R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定義的式I化合物的方法。 式IB化合物可通過反應方案C所述的方法制得。優(yōu)選地,式IB化合物可如反應方案C所述通過在還原胺化條件下將醛1b與苯基烷基胺2反應而制得。
      實施例2中給出了制備式IB化合物的實例。
      反應方案D反應方案D特別描述了制備其中X和Z分別是-CH2-;X是>N-R6、-O-或-S-;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定義的式I化合物的方法。 式ICa、ICb或ICc化合物可通過反應方案D所述的方法制得。
      優(yōu)選地,其中Y是-O-或-S-的式ICa化合物可如反應方案D所述通過在還原胺化條件下將醛1c與苯基烷基胺2反應而制得。
      或者,其中Y是>N-R6的式ICc化合物還可以這樣制得在如反應方案A所述的還原胺化條件下,將其中P是合適的氮保護基的氮保護的醛1d與苯基烷基胺2偶聯(lián)。在該反應之后,在酸性條件下除去化合物3的氮保護基,以獲得其中Y是>NH的式ICb化合物。然后可通過本領域技術人員已知的方法將式ICb化合物進一步與合適的烷基化試劑、酰化試劑或磺?;噭┓磻?,以獲得其中R6不是H的式ICc化合物。
      實施例3、4和5中給出了制備式ICa、ICb或ICc化合物的實例。
      反應方案E反應方案E特別描述了制備其中X和Y分別是-CH2-;Z是>N-R6、-O-或-S-;且R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定義的式I化合物的方法。 式IDa、IDb或IDc化合物可通過反應方案E所述的方法制得。
      優(yōu)選地,其中Z是-O-或-S-的式IDa化合物可如反應方案E所述通過在還原胺化條件下將醛1e反應而制得。
      或者,其中Z是>N-R6的式IDc化合物可這樣制得在如反應方案E所述的還原胺化條件下,將其中P是合適的氮保護基的氨基保護的醛1f與苯基烷基胺2偶聯(lián)?;蛘?,化合物4可通過將氨基保護的醛1f與苯基烷基胺2a偶聯(lián)、然后還原烷基化而制得。
      在酸性條件下除去化合物4的氮保護基,可生成其中Z是>NH的式IDb化合物。然后可通過本領域技術人員已知的方法將式IDb化合物選擇性地進一步與合適的烷基化試劑、酰化試劑或磺?;噭┓磻?,以獲得其中R6不是H的式IDc化合物。
      實施例6、7和8中給出了制備式IDa、IDb或IDc化合物的實例。
      反應方案F反應方案F特別描述了制備其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定義的式I化合物的方法。 式I化合物可通過反應方案F所述的方法制得?;蛘?,式I化合物可這樣制得用其中L是離去基團,優(yōu)選是鹵素的通式r化合物將適當取代的噁唑烷酮p烷基化,以生成N-烷基化的噁唑烷酮5。當X、Y或Z是N時,通過如上文所述的本領域技術人員已知的方法將化合物r的仲氨基保護。進行完該反應之后,在氫解條件下,例如在氫氧化鈀存在下用甲酸鹽將噁唑烷酮環(huán)裂解,以生成中間體胺6。在如反應方案F所述的還原胺化條件下用合適的醛或者用合適的烷基鹵化物將式6的鏈仲胺烷基化,以生成所需的式I產(chǎn)物。當X、Y或Z是N時,可在酸性條件下除去氮保護基。
      實施例9給出了通過反應方案F的方法制備式I化合物的實例。
      本發(fā)明化合物是毒蕈堿受體拮抗劑。起毒蕈堿受體拮抗劑作用的化合物已用于治療多種與不適當?shù)钠交」δ苡嘘P的病癥。直到最近,大多數(shù)這些化合物對于不同的毒蕈堿受體亞型沒有選擇性,從而導致不適的抗膽堿能副作用例如口干、便秘、視覺模糊或心動過速。這些副作用當中最常見的是口干,這是由于唾液腺中的毒蕈堿受體被阻斷所致。最近開發(fā)出的M2或M3特異性拮抗劑已表現(xiàn)出降低的副作用。有證據(jù)表明,在與平滑肌障礙有關的病癥例如泌尿生殖道病癥、呼吸道病癥、胃腸道病癥和平滑肌病癥的治療中,同時阻斷M2和M3受體可能是治療有效的。
      可用本發(fā)明化合物治療的泌尿生殖道病癥具體包括膀胱活動過度或逼肌活動過強及其癥狀例如在癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、尿失禁等的改變;表現(xiàn)為膀胱容量改變、排尿閾改變、膀胱收縮不穩(wěn)定、括約肌痙攣狀態(tài)等的尿動力學改變;以及通常在逼肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)中,在病癥例如出口梗阻、出口機能不全、骨盆過敏中,或者在特發(fā)性病癥例如逼肌不穩(wěn)定等中表現(xiàn)出的癥狀。
      可用本發(fā)明化合物治療的胃腸道病癥具體包括過敏性腸綜合征、憩室病、弛緩不能、胃腸道運動過強癥和腹瀉??捎帽景l(fā)明化合物治療的呼吸道病癥具體包括慢性阻塞性肺病、哮喘和肺纖維變性。
      這些和其它治療應用描述在例如Goodman &amp; Gilman,(1996)ThePharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill,New York,26章,601-616;和Coleman,R.A.,(1994)Pharmacological Reviews,46,205-229中。
      測試化合物的毒蕈堿受體親和力可通過體外受體結合測定來確定,所述測定使用得自表達重組人毒蕈堿受體(M1-M5)的中國倉鼠卵巢細胞細胞膜制備物,并在實施例17中更詳細地描述。
      測試化合物的毒蕈堿拮抗劑特性可通過下述體內測定來確定,該測定在麻醉的大鼠中確定了對毒蕈堿受體介導的唾液分泌的抑制活性,并在實施例18的大鼠氧化震顫素/毛果蕓香堿引起的流涎(OIS/PIS)模型中更詳細地描述。
      測試化合物的毒蕈堿拮抗劑特性可通過下述體內測定來確定,該測定在麻醉的大鼠中確定了對毒蕈堿受體介導的膀胱收縮的抑制活性,并且在實施例19的抑制容量引起的收縮測定中更詳細地描述。
      測試化合物的毒蕈堿拮抗劑特性可通過下述體內測定來確定,該測定在麻醉的狗中確定了對毒蕈堿受體介導的膀胱收縮和唾液分泌的抑制活性,并在實施例20中更詳細地描述。
      本發(fā)明包括藥物組合物,其中包含至少一種本發(fā)明化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可其藥用鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體,并選擇性包含其它治療用和/或預防用活性成分。
      本發(fā)明化合物一般以治療有效量通過對于起類似用途的物質來說是可接受的任何給藥方式施用。合適的劑量范圍一般是1-500mg/日、優(yōu)選1-100mg/日、最優(yōu)選1-30mg/日,并取決于多種因素例如所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和一般健康狀況、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應征以及臨床醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗。治療這類疾病的領域的技術人員不用過多實驗并依據(jù)個人知識和本申請的公開內容即能夠確定出對于給定疾病本發(fā)明化合物的治療有效量。
      本發(fā)明化合物一般作為藥物制劑施用,所述藥物制劑包括適于經(jīng)口(包括頰和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、經(jīng)肺、陰道或非胃腸道(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的制劑,或呈適于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式一般是使用適宜的日劑量給藥方案(可依據(jù)疾病程度來調節(jié))的口服給藥。
      可將本發(fā)明化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可由常規(guī)組分以常用比例組成,并可含有或不含另外的活性化合物或成分,單位劑型可含有與欲采用的日劑量相稱的任意適宜有效量的活性成分。藥物組合物可作為經(jīng)口使用的固體例如片劑或填充膠囊,半固體,散劑,緩釋制劑,或液體例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或填充膠囊使用;或者呈非胃腸道給藥用無菌注射液的形式。每片含有約一(1)毫克活性成分或更廣泛地說0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性單位劑型。
      本發(fā)明化合物可配制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性成分??伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一種或多種起稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質。在散劑中,載體一般是與細分散的活性成分混合的細分散的固體。在片劑中,一般將活性成分與具有所需粘合能力的載體以合適的比例混合,并壓制成所需形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選包含約一(1)至約七十(70)%的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、椰子油等。術語“制劑”包括具有作為載體的包封材料的活性成分的制劑,以提供其中含或不含載體的活性成分被與其有關的載體所包圍的膠囊。類似地,也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固體劑型。
      適于口服給藥的其它劑型包括液體形式的制劑,包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用于在臨用前轉化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備,或者可含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性成分溶解在水中,并加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制得。水混懸液可通過將細分散的活性成分與粘性材料例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑分散在水中來制得。液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑,并且除了活性成分以外,可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
      本發(fā)明化合物可配制成非胃腸道給藥(例如通過注射如快速濃注或連續(xù)輸注來給藥)的形式,并且可以以作為安瓿、預填充的注射器、小體積輸注劑或加入了防腐劑的多劑量容器的單位劑型提供。組合物可呈諸如在油或水載體中的混懸液、溶液或乳劑例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯),并且可含有制劑助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者,活性成分可以呈通過無菌分離出無菌固體或通過冷凍干燥由溶液獲得的粉末形式,以在使用前用合適的載體例如無菌不含熱原的水配制。
      本發(fā)明化合物可配制成對表皮局部給藥的膏劑、霜劑或洗劑,或透皮貼劑。膏劑和霜劑可例如用水或油基質,并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可用水或油基質配制,并通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的助劑包括錠劑,其在矯味基質,通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分;軟錠劑,其在惰性基質例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分;和漱口劑,其在合適的液體載體中包含活性成分。
      本發(fā)明化合物可配制成栓劑。首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化,并通過例如攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入常規(guī)尺寸的模子中,冷卻并固化。
      本發(fā)明化合物可配制成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)手段例如滴管、吸移管或噴霧器將溶液或混懸液直接施加到鼻腔中。制劑可以以單劑量劑型或多劑量劑型的形式提供。對于屬于后一情況的滴管或吸移管,這可通過給患者施用適當?shù)念A定體積的溶液或混懸液來實現(xiàn)。對于噴霧,這可通過計量霧化泵來實現(xiàn)。
      可配制本發(fā)明化合物以通過氣霧劑給藥,特別是對呼吸道給藥,并包括鼻內給藥?;衔锿ǔ>哂行〉牧?,例如五(5)微米或更小數(shù)量級的粒徑。這樣的粒徑可通過本領域已知的手段例如通過微粉化獲得?;钚猿煞衷诰哂泻线m的拋射劑例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷,或二氧化碳或其它合適的氣體的增壓包裝中提供。方便起見,氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂??赏ㄟ^計量閥門來控制藥物的劑量?;蛘?,活性成分可以以干粉,例如化合物在合適的粉末基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型的形式例如在明膠膠囊或藥筒或者壓泡包裝中提供,粉末可通過吸入器從其中給藥。
      本發(fā)明化合物可配制成透皮或皮下給藥裝置。當需要化合物的緩釋或者當患者對治療方案的依從性十分重要時,這些給藥系統(tǒng)是有利的。在透皮給藥系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘合性固體載體上。還可以將化合物與滲透增強劑例如Azone(1-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)混合。緩釋給藥系統(tǒng)通過手術或注射的方法皮下插到皮下的層內。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
      藥物組合物優(yōu)選呈單位劑型。在這樣的劑型中,制劑被進一步分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑,包裝中含有不連續(xù)數(shù)量的制劑,例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身,或者其可以是呈包裝形式的適當數(shù)目的任意這些劑型。
      其它合適的藥物載體及其制劑描述在Remington,The Science andPractice of Pharmacy,1995,E.W.Martin編寫,Mack PublishingCompany,19版,Easton,Pennsylvania。實施例10-16中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
      給出下列制備例和實施例以使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應當認為是對本發(fā)明范圍的限制,而僅是舉例說明和代表性的。
      實施例制備例1(式1化合物的制備)4-(2-氧代-氮雜環(huán)辛烷-1-基)-丁醛向氫化鈉(0.9g,37.5mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)內的攪拌懸浮液中加入氮雜環(huán)辛烷-2-酮(3.83g,30mmol)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘,然后緩慢地加入5-溴-1-戊烯(5.03g,33.7mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘,然后在80℃攪拌16小時。減壓除去溶劑,并將水加到殘余物中。用乙醚萃取該混合物,用水洗滌有機相,干燥(硫酸鎂)并濃縮得到1-戊-4-烯基-氮雜環(huán)辛烷-2-酮(5.53g),為油狀物。
      在室溫水浴冷卻下,將四氧化鋨(17mg,0.07mmol)加到在四氫呋喃(100mL)和水(50mL)的混合物內的1-戊-4-烯基-氮雜環(huán)辛烷-2-酮(5.52g,28.3mmol)中。將該混合物攪拌5分鐘,并用15分鐘分批加入固體高碘酸鈉(15.11g,70.65mmol)。將該反應混合物攪拌3小時然后過濾。將濾液濃縮,用固體氯化鈉飽和并用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過硅膠色譜純化,用氯仿洗脫得到4-(2-氧代-氮雜環(huán)辛烷-1-基)-丁醛(4.72g)。
      類似地,按照上述方法,但是選擇性地用其它合適的式a化合物代替氮雜環(huán)辛烷-2-酮,并選擇性地用其中L代表離去基團例如鹵素的式L(CH2)nCH=CH2的適宜烷基化試劑代替5-溴-1-戊烯并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了另外的式1化合物4-(5-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁醛;和5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。
      制備例2(制備式1化合物的另一種方法)5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯向60%氫化鈉礦物油懸浮液(0.2g,5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)內的懸浮液中加入5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.67mmol)。將該反應混合物在50℃溫熱5分鐘,然后在室溫保持15分鐘。向所得溶液中加入4-溴丁醛縮二甲醇(0.99g,5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌16小時后,除去溶劑,將殘余物在水與乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機相,干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘余物溶解在乙醚中,將懸浮液過濾并將濾液濃縮。通過硅膠色譜純化,用2%甲醇的氯仿溶液洗脫得到4-(4,4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g),為濃的漿狀物。Nmr(氯仿-d)δ(ppm)1.49,s,(9H);2.64,m,3H;3.32,s(3H);4.37,m,(1H)。
      將4-(4,4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(3g,9.08mmol)在含有0.5mL水的冰醋酸(10mL)中的溶液于室溫攪拌24小時。將該溶液在35℃減壓濃縮,將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙醚之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂),濃縮,并將殘余物從乙醚/己烷中重結晶得到5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g),m.p.86-87℃。
      制備例3(制備式1化合物的另一種方法)(2-氧代-哌啶-1-基)乙醛向氨基乙醛縮二甲醇(0.74g,7mmol)在乙酸乙酯(20mL)和2M碳酸鈉(20mL)內的攪拌混合物中加入5-氯戊酰氯(1.55g,10mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。分離出水層,并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用1%鹽酸和水洗滌,干燥(硫酸鎂)并濃縮。將油狀殘余物溶解在四氫呋喃中,并加入氫化鈉(60%油懸浮液)(0.3g,7.5mmol)。將該反應混合物加熱回流1.5小時然后過濾。將濾液濃縮得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-哌啶-2-酮(1.06g),為淺黃色油狀物。
      將1-(2,2-二甲氧基乙基)-哌啶-2-酮(1.06g,5.67mmol)在5%含水四氫呋喃(20mL)中的混合物加熱回流1小時。用無水硫酸鎂將該混合物干燥,過濾并濃縮得到(2-氧代哌啶-1-基)-乙醛(0.69g),為淺黃色油狀物。4-(2-氧代-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-3-基)-丁醛向冰冷的1.93M光氣的甲苯溶液(31mL,60mmol)中滴加5-氯-1-戊醇(4.9g,40mmol)和N,N-二乙基苯胺(5.97g,40mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。將該混合物過濾并將濾液濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯中,過濾并將該溶液滴加到冰冷的4-氨基丁醛縮二乙醇(7.09g,44mmol)和三乙胺(4.45g,44mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌15小時,過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到(4,4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g),為油狀物。
      向溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)內的(4,4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g,44mmol)溶液中加入去油的氫化鈉(1.01g,42.3mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌15小時,然后在70℃攪拌3小時。將該混合物用水稀釋,加入飽和氯化鈉水溶液并用乙醚萃取。將有機相用水洗滌,干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過硅膠色譜純化得到3-(4,4-二乙氧基丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-2-酮(2.03g),為粘稠的油狀物。
      將3-(4,4-二乙氧基丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-2-酮(2g,7.3mmol)和1.5g Dowex 50W2-200離子交換樹脂在3%含水四氫呋喃(30mL)中的混合物加熱回流24小時。過濾該混合物,將濾液濃縮然后溶解在二氯甲烷中。用硫酸鎂干燥該溶液然后濃縮得到4-(2-氧代-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-3-基)-丁醛(1.45g),為粘稠的油狀物,該油狀物會固化。3-(2-氧代-四氫嘧啶-1-基)-丙醛向攪拌中的、冰冷的3-氨基丙醛縮二乙醇(5.88g,40mmol)的乙醚(35mL)溶液中滴加異氰酸3-氯丙酯(4.78g,40mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。將該混合物濃縮并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。向該溶液中加入去油的氫化鈉(0.96g,40mmol)。將該反應混合物在70℃攪拌18小時,濃縮,置于乙醚(40mL)中然后過濾。將濾液濃縮,通過硅膠色譜純化,用己烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶9.7∶0.3)洗脫得到1-(3,3-二乙氧基丙基)-四氫嘧啶-2-酮(9.05g),為油狀物。
      將1-(3,3-二乙氧基丙基)四氫嘧啶-2-酮(1g,4.35mmol)和1.0g Dowex50W2-200離子交換樹脂在3%含水四氫呋喃(30mL)中的混合物加熱回流24小時。將該混合物過濾,將濾液濃縮,并將殘余物溶解在二氯甲烷(30mL)中,用硫酸鎂干燥并濃縮得到3-(2-氧代-四氫嘧啶-1-基)-丙醛(0.46g)。
      制備例4(式2化合物的制備)(R1和R3=H,R2=叔丁基,R4=甲基,R5=乙基)(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基-乙基胺步驟1(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸芐酯(o)向0.85g(34.6mmol)鎂屑在25mL四氫呋喃內的懸浮液中加入5mL5g(28.8mmol)1-溴-4-叔丁基苯在25mL四氫呋喃中的溶液。加入一粒碘晶體和1,2-二溴乙烷(0.3mL),并將該混合物加熱回流以開始反應。然后滴加余下的1-溴-4-叔丁基苯溶液并將該反應混合物在室溫攪拌1小時。使剩余的鎂沉降,并將上清液分批加到冷卻的預先制備的8g(27.4mmol)((S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-氨基甲酸芐酯n在30mL四氫呋喃和30mL(60mmol)2M異丙基氯化鎂內的混合物中。將該反應混合物在室溫攪拌16小時。然后將該混合物加到充分攪拌的100mL5%鹽酸和碎冰的混合物中。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次(每次50mL)。將有機相用25mL飽和氯化鈉洗滌,干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。分離出固體狀的(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸芐酯o,9.2g。m.p.156-158℃。步驟2(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮(p)向9g(26.5mmol)[(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸芐酯o在40mL甲苯和10mL2-丙醇內的溶液中滴加0.7g(18.42mmol)硼氫化鈉在含有1滴50%氫氧化鈉的2mL水中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌15小時。分離各層并將有機層用25mL10%氫氧化鈉洗滌。減壓除去2-丙醇并將剩余的甲苯溶液加熱回流1小時。減壓除去溶劑。將殘余物從乙醚/己烷中重結晶得到(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮p,3g;m.p.199-200℃。
      類似地,按照上述方法,制得了下列化合物(S)-5-(4-芐氧基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮。m.p.138-139℃;(S)-4-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噁唑烷-2-酮。m.p.158-159℃,乙醚/己烷;(S)-5-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;M+H=235;和(S)-4-甲基-5-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮;m.p.112-114℃。步驟3(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基-噁唑烷-2-酮(q)向1g(4.3mmol)(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮p在10mL N,N-二甲基甲酰胺內的溶液中加入5.2mL(5.2mmol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液。向所得凝膠狀物中加入4mL(4.7mmol)碘乙烷。將該反應混合物在70℃加熱1小時。加入冷水(25mL)并用30mL乙酸乙酯萃取該混合物。將有機相用2×10mL水洗滌,干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。從乙酸乙酯/己烷中分離出(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基-噁唑烷-2-酮q的結晶狀固體,1.06g。M+H=261。
      類似地,按照上述方法制得了下述化合物(S)-5-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-4-甲基-3-丙基-噁唑烷-2-酮;M+H=277。步驟4(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺將1g(3.83mmol)(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-3-乙基噁唑烷-2-酮、2g(31.74mmol)甲酸銨和0.1g10%鈀碳在20mL甲醇中的混合物加熱回流2小時。將該混合物過濾然后減壓濃縮,將殘余物在10mL飽和碳酸鈉和40mL乙酸乙酯之間分配。將有機層干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。從乙醚中分離出鹽酸鹽形式的(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺,0.93g,m.p.169.4-171.0℃。
      制備5(式2化合物的制備)(R1、R3和R5=H,R4=甲基,R2=叔丁基)(S)-2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基胺將1g(4.3mmol)(4S,5S)-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮p(參見制備例4,步驟2)、2g(31.74mmol)甲酸胺和0.1g10%鈀碳在25mL甲醇中的混合物加熱回流2小時。將該混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物在10mL10%碳酸鈉和25mL乙酸乙酯之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。從乙醚中分離出鹽酸鹽形式的本標題化合物,0.93g(95%),m.p.259.5-261.3℃。
      實施例1(如反應方案B所述制備式IA化合物)1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 將[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]乙基胺(0.53g,2.75mmol)、(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙醛(0.5g,3.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.88g,4.1mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的混合物室溫攪拌60小時。將該混合物濃縮,并將殘余物在乙醚(50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)之間分配。將有機溶液用5%鹽酸(20mL)萃取,用乙醚洗滌酸性水相,并用25%氫氧化鈉將pH調節(jié)至12。用二氯甲烷萃取該混合物,將有機相干燥(硫酸鈉)并濃縮得到1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮11(0.84g),為粘稠的油狀物,將其轉化成二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,元素分析C38H46N2O10的計算值C,66.07;H,6.71;N,4.06%;實測值C,64.69;H,6.45;N,3.90%。
      類似地,按照實施例1中的上述方法,但是選擇性地用其它合適的式1a化合物代替(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙醛,選擇性地用其它合適的式2化合物代替[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-乙基胺,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中X、Y和Z分別是-CH2-的另外的式I化合物1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-吡咯烷-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,12,元素分析C36H42N2O10的計算值C,65.24;H,6.39;N,4.23%;實測值C,64.75;H,6.08;N,3.97%;1-(4-{[2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,13,m.p.97-98℃,M+H=455;1-(2-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,14,元素分析C37H44N2O10的計算值C,65.67;H,6.55;N,4.14;實測值C,64.86;H,6.23;N,3.92%;1-(3-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,15,元素分析C38H46N2O10·0.5H2O的計算值C,65.22;H,6.77;N,4.00%;實測值C,65.37;H,6.48;N,3.94%;1-(2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,16,元素分析C38H46N2O10的計算值C,66.07;H,6.71;N,4.06%;實測值C,65.10;H,6.29;N,3.71%;1-(2-{乙基-[2-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,17,m.p.95-96℃,M+H=307;1-(2-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,18,M+H=323;1-(2-{乙基-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,19,元素分析C37H41F3N2O10的計算值C,60.82;H,5.66;N,3.83%;實測值C,60.70;H,5.46;N,3.56%;1-(4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,20,元素分析C39H48N2O10的計算值C,66.46;H,6.84;N,3.97%;實測值C,66.29;H,6.69;N,4.04%;1-(2-{乙基-[2-(4-異丁氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,21,元素分析C40H50N2O10的計算值C,66.84;H,7.01;N,3.90%;實測值C,66.03;H,6.76;N,3.74%;1-(2-{[2-(3-苯氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,22,元素分析C43H48N2O10的計算值C,68.60;H,6.43;N,3.72%;實測值C,67.56;H,6.23;N,3.48%;1-(2-{異丁基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,23,M+H=347;1-{2-[2-(萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,24,元素分析C41H46N2O9的計算值C,69.28;H,6.52;N,3.94%;實測值C,67.58;H,6.16;N,3.48%;1-(2-{[2-(6-甲氧基萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,25,元素分析C24H35ClN2O9·0.4H2O的計算值C,67.63;H,8.47;N,6.69%;實測值C,67,42;H,8.30;N,6.63%;1-(2-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,26,M+H=377;1-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,27,M+H=365;二乙基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}丙基)-苯基酯,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,28,M+H=404;二甲基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}-丙基)-苯基酯,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,29,M+H=321;丙烷-2-磺酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}乙基)-苯基酯,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,30,M+H=411;1-(2-{乙基-[2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-哌啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,31,M+H=305;異丙基氨基甲酸4-(2-{乙基-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)乙基]氨基}-丙基)-苯基酯,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,32,M+H=390;1-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,33,M+H=399;1-(6-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}己基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,34,M+H=375;1-(4-{[2-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,35,元素分析C39H47ClN2O9·0.8H2O的計算值C,63.35;H,6.65;N,3.79%;實測值C,63.64;H,6.65;N,3.79%;1-(4-{[2-(3-氟苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,36,M+H=349;1-(4-{[2-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,37,M+H=395;1-(5-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}戊基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,38,M+H=361;1-{4-[2-(萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,39,元素分析C25H37ClN2O·0.8H2O的計算值C,69.60;H,9.02;N,6.49%;實測值C,69.69;H,8.80;N,6.70%;1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,40,M+H=387;1-(4-{[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)哌啶-2-酮,鹽酸鹽,41,M+H=389;1-(4-{異丙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,42,M+H=377;1-(4-{[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,43,M+H=373;1-(4-{[1-(4-氯芐基)丙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,44,M+H=379;1-(4-{[1-(3-甲氧基-4-甲基芐基)丙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,45,M+H=389;N-[3-(2-{[4-(2-氧代-哌啶-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯基]甲磺酰胺,鹽酸鹽,46,M+H=424;1-{4-[(2-1-苯并吡喃-6-基-1-甲基乙基)丙基氨基]丁基}-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,47,M+H=387;1-{4-[(2-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-甲基乙基)乙基氨基]丁基}-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,48,M+H=361;1-(4-{[2-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,49,M+H=383;1-(4-{[2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,50,M+H=377;1-(4-{異丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,51,M+H=409;1-(4-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基乙基]異丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,52,M+H=370;1-(4-{[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基乙基]異丙基氨基}-丁基哌啶-2-酮,鹽酸鹽,53,M+H=389;1-(4-{[2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,54,元素分析C25H41ClN2O2的計算值C,68.70;H,9.45;N,6.41%;實測值C,63.93;H,9.16;N,6.34%;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,55,元素分析C22H37ClN2O3S·1.5H2O的計算值C,55.97;H,8.54;N,5.93%;實測值C,55.83;H,8.21;N,6.70%;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-哌啶-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,56,M+H=449;1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-哌啶-2-酮,鹽酸鹽,57,元素分析C24H41ClN2O·0.65H2O的計算值C,68.51;H,10.13;N,6.66%;實測值C,68.48;H,9.92;N,6.85%;丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,磷酸鹽,58,元素分析C25H45N2O8PS·1.75H2O的計算值C,47.05;H,7.46;N,4.39%;實測值C,46.96;H,7.35;N,4.40%;4-甲磺?;?苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,59,M+H=579;苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,60,M+H=510;5-苯磺?;?噻吩-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]-丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,61,M+H=647;丁烷-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,62,M+H=481;4-氯苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,63,M+H=535;3,4-二甲氧基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,64,M+H=561;乙磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,65,M+H=453;二甲基氨基磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,66,M+H=468;甲磺酸4-(2-{[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,67,M+H=439;4-甲氧基苯磺酸4-(2-{4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,68,M+H=531;萘1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,69,M+H=551;萘-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,70,M+H=551;4-硝基苯磺酸4-(2-{[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,71,M+H=546;丙烷-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,72,M+H=467;噻吩-1-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,73,M+H=507;苯基甲磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,74,M+H=515;4-三氟甲氧基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,75,M+H=585;4-氰基苯磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,76,M+H=526;1,1,1-三氟甲磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)-苯基酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,77,M+H=493;丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}-丙基)-苯基酯,磷酸鹽,78,元素分析C23H41N2O8PS的計算值C,51.48;H,7.70;N,5.22%;實測值C,45.23;H,7.12;N,9.45%;4-甲磺酰基-N-[3-(2-{[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺,鹽酸鹽,79,元素分析C28H40ClN3O4S·0.7H2O的計算值C,59.76;H,7.41;N,7.47%;實測值C,59.71;H,7.20;N,7.44%;4-甲基-N-[3-(2-{[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]丙基氨基}丙基)-苯基苯甲酰胺,鹽酸鹽,80,元素分析C28H40ClN3O2·0.7H2O的計算值C,67.44;H,8.37;N,8.43%;實測值C,67.32;H,8.18;N,8.43%;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,81,m.p.78-79℃,M+H=409;1-(4-{[2-(4-乙磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,82,M+H=423;1-(4-{乙基-[2-(4-異丙磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,83,M+H=437;4-叔丁基-N-[3-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺,84,元素分析C33H49N3O2的計算值C,76.26;H,9.50;N,8.08%;實測值C,76.32;H,9.39;N,8.19%;1-(4-{[2-(3-苯磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,85,M+H=471;1-(4-{[2-(3,3-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1H-1-苯并[b]噻吩-5-基)-1-甲基乙基]異丙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,86,元素分析C26H437ClN2O3S的計算值C,62.56;H,8.68;N,5.61%;實測值C,58.09;H,8.16;N,5.26%;1-(4-{[2-(4-苯磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,87,M+H=471;1-(4-{乙基-[2-(4-(2-甲基丙-1-磺?;?苯基)-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,88,M+H=451;苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸[2-甲磺?;?5-(2-{[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯基]酰胺,鹽酸鹽,89,元素分析C31H44ClN3O6S·1.9H2O的計算值C,56.72;H,7.34;N,6.40%;實測值C,56.79;H,6.98;N,6.40%;1-(4-{[2-(3,3-二氧代-2,3-二氫苯并[1,3]氧雜硫雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,90,M+H=423;1-(4-{[2-(2,3-二氫苯并[1,3]氧雜硫雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基乙基]異丙基氨基}-丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,91,M+H=405;1-(4-{乙基-[2-(3-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,92,M+H=409;1-(4-{[2-(3,3-二氧代-2,3-二氫苯并[1,3]氧雜硫雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-異丙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,93,M+H=437;1-(4-{異丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,94,M+H=423;1-(4-{(1-乙基丙基)-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}-丁基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,95,M+H=451;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,96,M+H=423;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺,鹽酸鹽,97,M+H=438;1-(3-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丙基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,98,M+H=409;1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-氨基)丁基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽,99,M+H=493;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-甲基-苯磺酰胺,鹽酸鹽,100,M+H=424;1-{4-[乙基-(1-甲基-2-苯基乙基)氨基]-丁基}-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,101,M+H=331;1-(4-{[2-(3-氯-4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,102,元素分析C22H36Cl2N2O3S·1.4H2O的計算值C,52.35;H,7.75;N,5.55%;實測值C,52.34;H,7.36;N,5.65%;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯磺酰胺,鹽酸鹽,103,M+H=410;N-二甲基乙基-4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯磺酰胺,104,M+H=466;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,105,M+H=463;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲硫基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,106,M+H=431;1-(4-{乙基-[2-(4-硝基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,107,元素分析C21H34ClN3O3·0.7 H2O的計算值C,59.41;H,8.40;N,9.90%;實測值C,59.48;H,8.21;N,9.92%;1,1,1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯基酯,鹽酸鹽,108,M+H=479;N-[4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺,鈉鹽,109,元素分析C22H34F3N3NaO3S的計算值C,55.33;H,7.18,N,8.80%;實測值C,51.96;H,6.73;N,8.62%;1-(3-{乙基-[2-(4-三氟甲基磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丙基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,110,M+H=449;1-(2-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}乙基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,111,M+H=435;1-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,112,元素分析C24H36CIN3O3S2·1H2O的計算值C,54.17;H,7.20;N,7.90%;實測值C,54.09;H,6.91;N,7.86%;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-異丙基苯磺酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,113,M+H=452;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2-羥基乙基)-苯磺酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,114,M+H=454;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,115,M+H=468;1-[4-(乙基-{2-[4-(嗎啉-4-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,116,M+H=480;4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-苯磺酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,117,M+H=492;1-(4-{乙基-[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,118,元素分析C25H43ClN2O·0.45H2O的計算值C,69.64;H,8.53;N,5.55%;實測值C,57.12;H,8.41;N 5.61%;或1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)辛烷-2-酮,鹽酸鹽,119,元素分析C23H39ClN2O3S·2H2O的計算值C,55.75;H,8.14;N,5.65%;實測值C,55.67;H,8.52;N,5.43%。
      實施例2(如反應方案C所述制備式IB化合物)3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]氨基}丁基)-[1,3]噁嗪烷-2-酮 向乙基-[(S)-2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]-鹽酸鹽(0.25g,1mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)內的懸浮液中加入三乙胺(0.2mL,1.5mmol)。向該混合物中加入4-(2-氧代-[1,3]噁嗪烷-3-基)-丁醛(0.18g,1.05mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g,1.5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌15小時,濃縮并將殘余物在5%氫氧化鈉(5mL)與乙醚(20mL)之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]噁嗪烷-2-酮(0.33g),為粘稠的油狀物。
      向冰冷的3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲硫基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]噁嗪烷-2-酮(0.33g,0.9mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入過一硫酸鉀(Oxone_)(1.22g,1.98mmol)的水(10mL)溶液。將該反應混合物在室溫攪拌5小時。然后加入1.5M碳酸鈉溶液(10mL)并用乙醚(20mL)萃取該混合物。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物,用10%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脫得到3-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-[1,3]噁嗪烷-2-酮,122,(0.17g),為無色油狀物。元素分析C20H33ClN2O4S的計算值C,55.48;H,7.68;N,6.47%;實測值C,52.32;H,7.42;N,5.97%。
      類似地,按照上述實施例2中所述的方法,但是選擇性地用其它合適的式1b化合物代替4-(2-氧代-[1,3]噁嗪烷-3-基)丁醛,選擇性地用其它合適的式2化合物代替乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]-胺鹽酸鹽,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中X是-O-或-S-的另外的式I化合物3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,123,元素分析C21H35ClN2O4S的計算值C,60.78;H,8.50;N,6.75%;實測值C,52.82;H,7.82;N,5.84%;3-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,124,元素分析C22H37ClN2O4S·0.85H2O的計算值C,55.47;H,8.19;N,5.88%;實測值C,55.42;H,7.94;N,5.75%;3-(4-{異丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,125,元素分析C22H37ClN2O4S·1.5H2O的計算值C,54.14;H,8.26;N,5.74%;實測值C,54.12;H,7.94;N,5.64%;3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,126,M+H=465;3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]噁嗪烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,127,M+H=451;3-[4-(乙基-{2-[4-(丙-2-磺?;谆?苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-[1,3]氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,128,元素分析C24H41ClN2O4S·0.85H2O的計算值C,57.15;H,8.53;N,5.55%;實測值C,57.12;H,8.41 N 5.61%;3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-2-酮,鹽酸鹽,129,元素分析C22H37ClN2O4S·0.95H2O的計算值C,55.26;H,8.20;N,5.86%;實測值C,55.26;H,7.92;N,5.99%;3-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]氧雜氮雜環(huán)辛烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,130,M+H=479;或3-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,3]噻嗪烷-2-酮,鹽酸鹽,131,M+H=413。
      類似地,按照上述實施例2中所述的方法,但是選擇性地用其它合適的式1b化合物代替4-(2-氧代-[1,3]噁嗪烷-3-基)丁醛,選擇性地用其它合適的式2化合物代替乙基-[(S)-2-(4-甲硫基-苯基)-1-甲基乙基]-胺鹽酸鹽,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中X是>N-R6的另外的式IB化合物1-[4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基)丁基]-四氫嘧啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,134,元素分析C38H47N3O10的計算值C,64.67;H,6.71;N,5.95%;實測值C,62.96;H,6.28;N,5.76%;1-[4-{乙基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基)丁基]-3-甲基-四氫嘧啶-2-酮,二苯甲酰基-L-酒石酸鹽,135,元素分析C39H49N3O10·0.9H2O的計算值C,63.64;H,6.96;N,5.71%;實測值C,63.66;H,6.61;N,5.62%;3-[4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-1-甲基四氫嘧啶-2-酮,二苯甲?;?L-酒石酸鹽,136,元素分析C40H48F3N3O9的計算值C,62.25;H,6.27;N,5.44%;實測值C,60.64;H,6.05;N,4.81%;1-[4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,137,元素分析C21H33ClF3N3O9·0.8H2O的計算值C,56.00;H,7.74;N,9.33%;實測值C,56.00;H,7.45;N,9.11%;3-[4-{[2-萘-2-基-1-甲基乙基]丙基氨基)丁基]-1-甲基-四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,138,元素分析C25H38ClN3O·1.4H2O的計算值C,65.67;H,8.99;N,9.19%;實測值C,65.64;H,8.99;N,9.19%;1-[3-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基)丙基]-四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,139,元素分析C19H31Cl2N3O·1.15H2O的計算值C,55.78;H,8.20;N,10.27%;實測值C,55.81;H,7.93;N,10.25%;1-(4-{乙基-[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,140,M+H=396;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]氨基}丁基)-3-甲基-[1,3]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,141,M+H=424;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1,3]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,142,M+H=424;1-[4-({2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,143,元素分析C23H35ClN4O3S2的計算值C,53.63;H,6.85;N,10.88%;實測值C,48.86;H,6.42;N,9.84%;或1-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]四氫嘧啶-2-酮,鹽酸鹽,144,元素分析C22H33ClN4O3S2的計算值C,52.73;H,6.64;N,11.18%;實測值C,48.74;H,6.31;N,10.33%。
      實施例3(如反應方案D所述制備式ICa化合物)4-[4-(乙基-{(S)-2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮 將乙基-{(S)-1-甲基-2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]乙基}-胺(0.326g,1.02mmol)、4-(3-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁醛(0.22g,1.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.3g,1.4mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物于室溫攪拌15小時。減壓除去溶劑并將殘余物在5%鹽酸與乙醚之間分配。用25%氫氧化鈉將水相的pH調節(jié)至12并用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到4-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮,145,為油狀物。元素分析C23H34ClN3O4S2·1H2O的計算值C,51.72;H,6.79;N,7.87%;實測值C,51.71;H,6.49;N,7.82%。
      類似地,按照上述實施例3中所述的方法,并選擇性地用其它合適的式1c化合物代替4-(3-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁醛,用其它合適的式2合物代替乙基-{(S)-1-甲基-2-[4-(噻唑-2-磺?;?苯基]乙基}-胺,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Y是-O-或-S-的另外的式ICa化合物4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮,鹽酸鹽,146,元素分析C22H37ClN2O4S·1.5H2O的計算值C,54.14;H,8.26;N,5.74%;實測值C,54.19;H,8.26;N,5.85%;或4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,147,M+H=465。
      實施例4(如反應方案D所述制備式ICb化合物)1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 將丙基-[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-胺鹽酸鹽(0.50g,1.7mmol)、3-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.76mmol)、三乙胺(0.24mL,1.7mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.54g,2.6mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物于室溫攪拌17小時。除去溶劑,將殘余物在乙酸乙酯(30mL)和5%碳酸鈉(20mL)之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.89g),為漿狀物。Nmr(氯仿-d)δ(ppm)0.82,t,3H;0.94,d,3H;1.46,s,9H;3.05,s,3H;7.36,d,2H;7.83,d,2H。
      將4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基-氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g,1.75mmol)和3N鹽酸(4mL)的混合物溫熱至50℃。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘,用飽和碳酸鈉將其pH調節(jié)至10。用乙酸乙酯(30mL)萃取該混合物,將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘余物溶解在乙醚(10mL)中并加入1M氯化氫的乙醚溶液(2mL)。收集沉淀,用乙醚和己烷洗滌并真空干燥得到1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽(0.49g),149,M+H=424。
      類似地,按照上述實施例4中所述的方法,但是選擇性地用其它合適的式1d化合物代替3-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯,選擇性地用其它合適的式2化合物代替丙基-[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]胺鹽酸鹽,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Y是>NH的另外的式ICb化合物1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,150,M+H=464;1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,151,元素分析C23H35ClN4O3S2·1.25H2O的計算值C,48.12;H,6.76;N,9.76%;實測值C,48.10;H,6.52;N,9.81%;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,152,M+H=450;N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰胺,鹽酸鹽,153,M+H=425;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪2-酮,鹽酸鹽,154,M+H=410;1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,155,元素分析C25H35ClN4O3S2·1.5H2O的計算值C,48.81;H,6.66;N,9.49%;實測值C,48.69;H,6.54;N,9.64%;1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,156,元素分析C24H36ClN4O3S2·0.75H2O的計算值C,49.78;H,6.88;N,9.67%;實測值C,49.74;H,6.75;N,9.69%;N-甲基-4-(2-{[4-(2-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰胺,二鹽酸鹽,157,M+H=439;1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,158,M+H=502;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,159,M+H=530;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽半水合物,160,元素分析C21H33ClF3N3O·0.5H2O的計算值C,52.39;H,7.33;N,8.73%;實測值C,52.44;H,7.32;N,8.58%;或1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,161,M+H=374。
      實施例5(如反應方案D所述制備式ICc化合物)1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮 向1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基-1,4-二氮雜環(huán)庚三烯-2-酮(0.08g,0.19mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(3滴),然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.06g,0.3mmol)和37%甲醛(0.1mL,1.2mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物濃縮,并將殘余物在5%碳酸鈉和氯仿之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,其是以二鹽酸鹽的形式從乙醚中分離出來的(吸濕性的),(0.07g),166,M+H=438。
      類似地,按照上述實施例5中所述的方法,但是選擇性地用其它式ICb的游離胺化合物代替1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基-1,4-二氮雜環(huán)庚三烯-2-酮,選擇性地用其它合適的?;噭?、烷基化試劑或磺?;噭┐婕兹?,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Y是>N-R6的另外的式ICc化合物4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯,167,M+H=496;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺?;哙?-酮,鹽酸鹽,168,M+H=474;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,169,M+H=509;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,170,M+H=488;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲磺?;?4-乙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,171,M+H=438;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-乙?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,172,M+H=466;1-(4-{2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-丙?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,173,M+H=480;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-戊?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,174,M+H=508;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(3-環(huán)戊基丙?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,175,M+H=548;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(噻吩-2-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,176,M+H=534;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸甲酯,177,M+H=482;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,178,M+H=564;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(噻吩-2-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,179,M+H=570;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸異丙基酰胺,180,M+H=509;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸丁基酰胺,181,M+H=523;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯甲酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,182,M+H=528;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-苯基乙?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,183,M+H=542;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(3-苯基丙酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,184,M+H=556;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(吡啶-3-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,185,M+H=529;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(異噁唑-5-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,186,M+H=519;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(呋喃-2-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,187,M+H=518;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(丙-1-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,188,M+H=530;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,189,M+H=568;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸甲基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,190,M+H=481;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,191,M+H=495;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸苯基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,192,M+H=543;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲磺酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,193,M+H=502;1-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,194,元素分析C25H37ClN4O3S2.1.8H2O的計算值C,48.20;H,7.01;N,9.37%;實測值C,48.25;H,6.64;N,9.41%;1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,195,元素分析C27H36ClN5O5S3·1.25H2O的計算值C,46.25;H,5.68;N,9.99%;實測值C,46.26;H,5.68;N,9.99%;1-(4-{乙基-[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,196,元素分析C28H38ClN5O5S2·1.05H2O的計算值C,47.26;H,5.82;N,9.84%;實測值C,47.26;H,5.65;N,9.81%;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?哌嗪-2-酮,鹽酸鹽一水合物,197,M+H=511;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-甲基哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,198,M+H=464;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,199,M+H=551;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽一水合物,200,M+H=537;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,201,M+H=605;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-三氟甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,202,元素分析C22H35ClF3N4O5S·0.75H2O的計算值C,44.66;H,6.22;N,7.10%;實測值C,44.66;H,6.08;N,6.96%;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-噻唑-2-基甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,203,元素分析C25H39ClN4O3S2.0.85H2O的計算值C,47.56;H,6.82;N,8.87%;實測值C,47.58;H,6.77;N,9.12%;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-噻唑-2-基甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,204,M+H=561;1-(4-{乙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(吡啶-3-磺?;?-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,205,M+H=527;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,206,M+H=594;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2,2,2-三氟乙?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,207,元素分析C23H37ClF3N3O4S·1.05H2O的計算值C,49.25;H,6.67;N,7.49%;實測值C,48.90;H,6.27;N,7.47%;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,208,M+H=608;1-(4-{乙基-[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-哌嗪-2-酮,二鹽酸鹽,209,M+H=530;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽,210,元素分析C23H38Cl2F3N3O3S·1.20H2O的計算值C,47.13;H,6.95;N,7.17%;實測值C,47.17;H,6.59,N,7.22%;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽,211,M+H=559;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,212,M+H=544;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮,鹽酸鹽,213,M+H=424;1-(4-{2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,214,M+H=532;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,215,M+H=608;1-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,216,M+H=532;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(2-咪唑-1-基乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,217,M+H=582;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-甲氧基苯甲?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,218,M+H=664;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]-丙基氨基}-丁基)-4-(呋喃-2-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,219,M+H=624;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(噻吩-2-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,220,M+H=640;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-硝基苯甲酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,221,M+H=679;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(吡啶-3-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,222,M+H=635;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(吡啶-4-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,223,M+H=635;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(異噁唑-5-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,224,M+H=625;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-苯甲酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,225,M+H=634;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(4-甲氧基苯甲?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,226,M+H=664;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(2-氯吡啶-4-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,227,M+H=670;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3,4-二甲氧基苯甲?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,228,M+H=694;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(5-甲基異噁唑-3-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,229,M+H=639;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(噻吩-2-磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,230,M+H=676;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酸二甲基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,231,M+H=637;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-苯磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,232,M+H=670;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,233,M+H=608;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(3-硝基苯磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,234,M+H=715;1-(4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基]丙基氨基}-丁基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,235,M+H=674;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,236,M+H=679;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)-酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,237,M+H=679;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)-酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,238,M+H=679;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸甲基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,239,M+H=587;4-[4-({2-[3-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(3,4,5-三甲氧基苯基)-酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,240,M+H=739;1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-(吡啶-3-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,241,M+H=607;1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-苯甲酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,242,M+H=606;1-[4-(乙基-{2-[4-(4-甲氧基苯磺?;?苯基]-1-甲基乙基}氨基)-丁基]-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,243,M+H=646;1-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,二鹽酸鹽,244,元素分析C25H37ClF3N5O3S·1.0H2O的計算值C,47.32;H,6.35;N,11.04%;實測值C,47.24;H,6.11;N,11.21%;1-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?;?-[1,4]-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,245,M+H=510;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-4-氯-甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,鹽酸鹽,246,M+H=536;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基-乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,247,M+H=545;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,248,M+H=571;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯-1-基乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,249,M+H=567;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-哌嗪-1-基乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,250,M+H=586;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙磺?;鵠-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,251,M+H=600;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-甲基氨基-乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,252,M+H=531;1-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,253,M+H=573;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-異丙基-氨基-乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,254,M+H=559;1-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-芐基氨基-乙磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,255,M+H=607;1-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-芐基甲基氨基-乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,256,M+H=621;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙磺酰基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,257,M+H=575;{2-[4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}-丁基)-3-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺?;鵠乙基氨基}-乙酸甲酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,258,M+H=589;1-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-4-(2-氨基乙磺酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,259,M+H=517;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-二甲基氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,260,M+H=531;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-二乙基-氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,261,M+H=559;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-異丙基氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,262,M+H=545;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,263,M+H=557;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-芐基-氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,264,M+H=593;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-芐基-甲基氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,265,M+H=607;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙磺?;鵠-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,266,M+H=547;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-乙磺?;鵠-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,267,M+H=561;{2-[4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰基]乙基氨基}-乙酸甲酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,268,M+H=575;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-哌嗪-1-基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,269,M+H=572;1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙磺?;鵠-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,270,M+H=586;或1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-4-(2-氨基-乙磺?;?-哌嗪-2-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,271,M+H=503。
      實施例6(如反應方案E所述制備式IDa化合物)4-(4-{[(S)-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-5-酮 向[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基胺(0.2g,0.78mmol)和4-(5-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁醛(0.22g,1.2mmol)在1,2-二氯乙烷(8mL)內的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.25g,1.17mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌15小時。用二氯甲烷將該混合物稀釋,并用5%氫氧化鈉洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到4-(4-{[(S)-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-5-酮,其是以吸濕性鹽酸鹽的形式從乙醚中分離出來的(0.23g),273;元素分析C25H37ClN2O4S·1.4H2O的計算值C,54.34;H,8.25;N,5.76%;實測值C,54.32;H,8.03;N,5.98%。
      類似地,按照上述實施例6中所述的方法,但是選擇性地用其它合適的式1e化合物代替4-(5-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁醛,用其它合適的式2化合物代替[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙基胺,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Z是-O-或-S-的另外的式IDa化合物4-叔丁基-N-[3-(2-{[4-(5-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)-丁基]丙基氨基}丙基)-苯基]-苯甲酰胺,274,元素分析C32H47N3O3的計算值C,73.67;H,9.08;N,8.05%;實測值C,73.74;H,8.99;N,8.23%;或4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,275,M+H=465。
      實施例7(如反應方案E所述制備式IDb化合物)4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮 將[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基胺鹽酸鹽(2.05g,7.03mmol)、三乙胺(0.98mL,7mmol)、5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,7.03mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.23g,10.5mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的混合物于室溫攪拌15小時。將該混合物濃縮,并將殘余物在乙醚與飽和碳酸鈉之間分配。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮得到4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g),為濃的漿狀物。M+H=524。將鹽酸鹽用丙酮/乙醚重結晶,m.p.156-158℃。
      向4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g,7.06mmol)中加入6N鹽酸(7mL)。將該反應混合物在50℃溫熱1分鐘,然后在室溫攪拌30分鐘。用飽和碳酸鈉將該反應混合物的pH調節(jié)至10并用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)并濃縮,從乙醚中制得二鹽酸鹽(吸濕性的)形式的4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,(2.86g),277,M+H=424。
      類似地,按照上述實施例7中所述的方法,但是選擇性地用其它合適的式1f化合物代替5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯,用其它合適的式2化合物代替[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基胺鹽酸鹽,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Z是>NH的另外的式IDb化合物4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽,278,M+H=410;4-(4-{乙基-[2-(4-三氟甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,279,M+H=464;4-(4-{[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,280,M+H=390;4-(4-{[2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,281,M+H=404;4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,282,M+H=402;4-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,283,M+H=414;4-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,284,M+H=376;4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,285,M+H=388;4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]異丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,286,M+H=402;4-(4-{[2-(4-丙磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,287,元素分析C24H42ClN3O3S·0.75H2O的計算值C,53.57;H,8.34;N,7.81%;實測值C,53.55;H,8.19 N 7.91%;4-[4-({2-[4-(丙-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,288,元素分析C25H44ClN3O3S·0.95H2O的計算值C,54.03;H,8.51;N,7.56%;實測值C,54.05;H,8.36 N7.55%;4-(4-{[2-(4-乙磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,289,元素分析C23H40ClN3O3S的計算值C,54.11;H,8.09;N,8.23%;實測值C,50.88;H,7.85;N,7.67%;4-(4-{[2-(4-萘-2-基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,290,M+H=396;4-(4-{[2-(4-噻唑-2-磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,291,元素分析C25H373ClN4O3S2·1.35H2O的計算值C,48.86;H,6.77;N,9.91%;實測值C,48.89;H,6.71 N9.40%;4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,292,元素分析C22H37ClN3O3S·0.8H2O的計算值C,51.92;H,7.65;N,8.26%;實測值C,51.82;H,7.48;N,8.27%;4-(4-{[2-(4-異丁氧基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,293,M+H=418;4-[4-({2-[4-(2-甲基丙-2-磺?;?苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)-丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,294,M+H=452;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,295,M+H=410;4-(4-{[2-(4-氨基苯基)-1-甲基乙基]乙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,296,M+H=347;4-(4-{乙基-[2-(4-硝基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,297,M+H=377;4-(4-{[2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,298,M+H=362;4-[4-(乙基-{2-[4-(噻唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,299,元素分析C25H35ClN4O3S2·1.80H2O的計算值C,47.30;H,6.83;N,9.59%;實測值C,47.31;H,6.43;N,9.45%;4-(2-{乙基-[4-(7-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丁基]氨基}丙基)-苯甲酸甲基酯,鹽酸鹽,300,元素分析C22H36ClN3O3·0.80H2O的計算值C,55.41;H,8.16;N,8.81%;實測值C,55.38;H,8.04;N,8.87%;N-[4-(2-{乙基-[4-(7-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)苯基]甲磺酰胺,鹽酸鹽,301,M+H=425;N-乙基-4-2-{乙基-[4-(7-氧代-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]氨基}丙基)-苯甲酰胺,302,元素分析C23H39ClN4O2的計算值C,58.10;H,8.48;N,11.78%;實測值C,52.73;H,8.10;N,10.80%;4-[4-(乙基-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,303,元素分析C25H41ClN4O的計算值C,59.87;H,8.44;N,11.17%;實測值C,50.76;H,7.95;N,9.52%;4-[4-(乙基-{2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,304,M+H=429;4-[4-({2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,305,元素分析C25H40ClN5O3S·0.3H2O的計算值C,49.68;H,7.10;N,11.59%;實測值C,49.63;H,7.00;N,11.62%;N,N-二甲基-2-[4-2-{[4-(7-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基氨基}丙基)苯磺酰基]乙酰胺,306,元素分析C25H43ClN4O4S的計算值C,52.90;H,7.81;N,9.87%;實測值C,50.43;H,7.56;N,9.38%;4-[4-({2-[4-(噻唑-2-基氧基)苯基]-1-甲基乙基}丙基氨基)丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,307,M+H=445;丙烷-2-磺酸4-(2-{[4-(7-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]丙基-氨基}丙基)-苯基酯,鹽酸鹽,308,M+H=468;4-[4-({2-[4-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基)苯基]-1-甲基乙基}乙基氨基)-丁基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,309,M+H=451;或4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-丙-2-炔基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,310,元素分析C22H34ClN3O3S的計算值C,53.65;H,7.16;N,8.53%;實測值C,49.57;H,6.83;N,7.84%。
      實施例8(如反應方案E所述制備式IDc化合物)4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(異噁唑-5-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮 向4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基-氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮二鹽酸鹽(0.15g,3mmol)在甲苯(5mL)和飽和碳酸鈉(2mL)內的混合物中加入異噁唑-5-羰基氯(0.04g,0.31mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。用水將該混合物稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和氯化鈉洗滌,干燥(硫酸鎂)并濃縮,從乙酸乙酯/乙醚中制得吸濕性鹽酸鹽形式的4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(異噁唑-5-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,(0.14g),316,M+H=505。
      類似地,按照上述實施例8所述的方法,但是選擇性地用其它式IDb的游離胺化合物代替4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]-丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮二鹽酸鹽,選擇性地用其它合適的?;噭?、烷基化試劑或磺?;噭┐娈悋f唑-5-羰基氯,并作一些本領域技術人員已知的改動,制得了其中Z是>N-R6的另外的式I化合物4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-芐基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,317,M+H=500;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-甲磺?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,318,M+H=488;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸酰胺,鹽酸鹽,319,M+H=453;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸二甲基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,320,M+H=481;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酯,2,2,2-三氟乙酸鹽,321,M+H=482;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(2-甲氧基-乙?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,322,M+H=482;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-丙酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,323,M+H=466;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(呋喃-2-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,324,M+H=504;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-異丁酰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,325,M+H=480;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-苯甲?;?[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,326,M+H=514;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-環(huán)丁烷-羰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,327,M+H=492;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(嗎啉-4-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,328,M+H=523;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-(吡啶-3-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,329,M+H=515;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-環(huán)己烷-羰基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,330,M+H=520;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酸二甲基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,331,M+H=526;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,332,M+H=509;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸苯基酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,333,M+H=529;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(2-甲氧基苯基)酰胺,2,2,2-三氟乙酸鹽,334,M+H=559;4-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-1-乙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,2,2,2-三氟乙酸鹽,335,M+H=438;1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-4-(異噁唑-5-羰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,336,M+H=519;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-1-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,337,M+H=438;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-氨基-3-甲基丁?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,338,M+H=523;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-二甲基氨基乙磺?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,339,M+H=559;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸苯酯,鹽酸鹽,340,元素分析C29H42ClN3O5S的計算值C,60.04;H,7.30;N,7.24%;實測值C,58.80;H,7.84;N,6.57%;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯,鹽酸鹽,341,m.p.156-158℃;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-膦酸二乙酯,鹽酸鹽,342,M+H=560;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酯,鹽酸鹽,343,m.p.135-137℃;乙酸2-[4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基-氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-苯基酯,鹽酸鹽,344,M+H=586;4-(4-([2-(4-甲磺?;交?-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-1-(2-羥基苯甲酰基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,345,M+H=465;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸丙酯,鹽酸鹽,346,m.p.152-154℃;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸異丁酯,鹽酸鹽,347,元素分析C27H46ClN3O5S·1.80H2O的計算值C,57.89;H,8.28;N,7.50%;實測值C,57.59;H,8.20;N,7.39%;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸2,2-二甲基丙基酯,鹽酸鹽,348,M+H=538;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸丁酯,鹽酸鹽,349,M+H=524;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲醛,鹽酸鹽,350,M+H=452;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸異丙酯,鹽酸鹽,351,mp.142-143℃;1-乙?;?4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,352,M+H=466;乙酸2-[4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-芐基酯,鹽酸鹽,353,M+H=600;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,354,M+H=582;乙酸4-[4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基]-苯基酯,鹽酸鹽,355,M+H=572;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,356,M+H=596;1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮,鹽酸鹽,357,M+H=562;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-1-(2-甲氧基-乙?;?-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;358,M+H=496;1-(2-異丙氧基-乙?;?-4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;359,M+H=524;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸苯甲酰硫基甲基酯;360,M+H=618;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酰氧基甲基酯;361,mp.143-144℃;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸2,2-二甲基-丙酰氧基甲基酯;362,mp.129-130℃;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯;363,M+H=580;4-(4-{[2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酰硫基甲基酯;364,mp.142-144℃。
      實施例9(如反應方案F所述制備式I化合物)4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 步驟14-{4-[5-(4-甲磺?;?苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯向冷卻的2.5g 5-(4-甲磺?;?苯基)-4-甲基-噁唑烷-2-酮和7.5mL N-甲基吡咯烷酮的混合物中緩慢地加入5g 25%叔戊醇鉀的甲苯溶液。將該混合物攪拌,然后冷卻,并加入4.5g 4-(4-碘丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。將該混合物在室溫攪拌6小時。加入水并將該混合物攪拌。收集沉淀產(chǎn)物并干燥得到約3.5g 4-{4-[5-(4-甲磺?;?苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。步驟24-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯將10g 4-{4-[5-(4-甲磺?;?苯基)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丁基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯、1g 20%以碳為載體的氫氧化鈀、10mL水和90mL異丙醇的混合物攪拌并加熱至50-60℃。緩慢地加入3.5g甲酸鉀在5mL水中的溶液。將該混合物攪拌3小時,然后冷卻并過濾。將濾液蒸發(fā)得到約9g 4-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。步驟34-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯將硼氫化鈉(0.55g)和四氫呋喃(40mL)的混合物攪拌,并緩慢地加入乙酸(2.62g)和四氫呋喃(10mL)的混合物,同時冷卻以將溫度保持在室溫以下。將該混合物攪拌數(shù)小時。制備4-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-丁基}-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g)和丙醛(0.85g)在四氫呋喃(25mL)中的溶液。在攪拌下將該溶液緩慢地加到硼氫化物混合物中。將該混合物攪拌數(shù)小時,然后緩慢地加入25%氫氧化鈉溶液(14g)。將上層的有機層真空蒸餾。將殘余物溶解在甲苯中,并用水洗滌。將有機層真空蒸餾得到油狀的7.5g4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。
      實施例10口服給藥的組合物
      將各組分混合并分裝到分別含有約100mg的膠囊中;一粒膠囊相當于大約一個總的日劑量。
      實施例11口服給藥的組合物
      將各組分混合并用溶劑例如甲醇制粒。然后將制劑干燥并用合適的制片機形成片劑(含有約20mg活性化合物)。
      實施例12口服給藥的組合物
      將各組分混合以形成口服給藥的混懸液。
      實施例13非胃腸道給藥用制劑(IV)
      將活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。用余下的注射用水補足該溶液的重量,經(jīng)由0.2微米膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
      實施例14栓劑
      將各組分一起在蒸汽浴上熔化并混合,然后倒入含有2.5g總重量的模子中。
      實施例15局部給藥制劑
      將除水以外的所有組分混合,并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下于約60℃加入足量水以將各組分乳化,然后加入適量水至約100g。
      實施例16鼻噴霧制劑制備作為鼻噴霧制劑的含有約0.025-0.5%活性化合物的多種含水混懸液。制劑可選擇性地含有非活性成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸以調節(jié)pH。鼻噴霧制劑可通過鼻噴霧計量泵(一般每開動一次遞送約50-100微升制劑)來給藥。一般的給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
      實施例17放射配體結合試驗使用在Hegde,S.S.等人,Br.J.Pharmacol.1997,120,1409-1418中描述的方法的改進形式在體外測定本發(fā)明化合物的抑制活性。
      使用得自表達重組人毒蕈堿受體(m1-m5)的中國倉鼠卵巢細胞的細胞膜。測定是用在0.25mL終體積Tris-Krebs緩沖液中的放射配體[3H]N-甲基東莨菪堿(0.4nM,比活度84 Ci mmol-1)進行的。非特異性結合是用1μM阿托品確定的。測定是用閃爍親近測定技術進行的。使用10種測試化合物濃度產(chǎn)生競爭-置換曲線,并通過與四參數(shù)對數(shù)方程擬合的迭代曲線進行分析。使用Cheng-Prusoff方程將pIC50值(IC50的-log值)轉化成pKi值。
      某些示例性本發(fā)明化合物的毒蕈堿抑制活性(以pKi值表示)是
      實施例18在麻醉大鼠中的氧化震顫素/毛果蕓香堿誘導的流涎(OIS/PIS)模型用烏拉坦(1.5g/kg,sc)將Sprague-Dawley大鼠(Charles-River,200-300g)麻醉,并切開其氣管。對一個股靜脈進行插管以用于給藥。穩(wěn)定1小時后,將大鼠用美索曲明(僅對于OIS)預處理以拮抗M2受體介導的心動過緩。用單劑量的載體或參照化合物對每只動物靜脈內給藥。10分鐘后,將預稱重的棉墊置于大鼠口中,然后用載體或氧化震顫素(0.1mg/kg,iv)/毛果蕓香堿(1mg/kg,iv)對其給藥。施用氧化震顫素/毛果蕓香堿5分鐘后,放置一個新的棉墊,并再收集5分鐘的唾液。然后再稱重棉墊(5分鐘和10分鐘時)以確定10分鐘期間分泌的唾液量。
      使用單向方差分析比較所有氧化震顫素/毛果蕓香堿處理組。使用Dunnett′s檢驗進行成對比較。根據(jù)檢驗方差齊性的Bartlett′s檢驗的結果,在該分析中應用分等級的數(shù)據(jù)(非參數(shù)技術)或實際的數(shù)據(jù)水平(參數(shù)技術)。用Wilcox秩和檢驗法將載體/氧化震顫素組和載體/毛果蕓香堿組與載體/載體組進行比較。獲得了關于每只動物10分鐘總分泌重量的各化合物的ID50估計值。S形模型呈下述形式Resp=min+(max-min)/(1+(劑量/ID50)**N)其中ID50是獲得一半最大反應的劑量,N是曲率參數(shù),max是劑量響應曲線的最大響應值。在該模型中,將最低響應值(min)固定在0。
      本發(fā)明化合物在該測定中有活性。
      實施例19在大鼠中抑制容量引起的收縮使用在Hegde,S.S.等人,1996年國際節(jié)制協(xié)會第26屆年會會議記錄(Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International ContinenceSociety1996)(8月27-30日),摘要126中所描述的方法的改進形式在大鼠中體內測定本發(fā)明化合物的毒蕈堿受體抑制活性。
      將雌性Sprague-Dawley大鼠用烏拉坦麻醉然后裝配用于靜脈內給藥以及在某些情況下用于測定動脈壓、心率和膀胱內壓力的儀器。在另一組動物中測定試驗化合物對容量引起的膀胱收縮的影響。通過使膀胱內充滿鹽水來誘導容量引起的反射性膀胱收縮。將試驗化合物以累積的方式以10分鐘為間隔進行靜脈內給藥。在研究結束時給藥阿托品(0.3mg/kg,靜脈內)作為陽性對照。
      本發(fā)明化合物在該測定中有活性。
      實施例20在麻醉的狗中的抗毒蕈堿活性使用在Newgreen,D.T.等人,J.Urol.1996,155(第5補編),1156中描述的方法的改進形式,在狗中測定本發(fā)明化合物在體內抑制毒蕈堿受體的活性。
      在實驗前將雌性長耳短腿小獵犬(Marshall Farms,North Rose,NY)禁食18小時;讓其可自由攝取水。在實驗當天,用戊巴比妥將狗麻醉并維持麻醉狀態(tài)(開始是36mg/kg,iv,然后是5-10mg/kg,iv以維持麻醉)。對于實驗的其余時間,還給狗施用靜脈內液體。用Harvard呼吸器(613型)經(jīng)由氣管內插管給狗人工換氣。對兩個股靜脈和一個股動脈進行插管以分別用于給藥和測定血壓。血壓用Gould傳感器(P23XL型)測定,并在Gould記錄器(3400型)上記錄。做一個舌下切口以暴露出左下頜導管,然后對其進行插管以用于將唾液收集到預先稱重的小瓶中。通過下頜下切口暴露出左唾液腺。分離出Chorda舌神經(jīng),并在其上面放置一個雙極電極以進行刺激。獲得對Chorda舌神經(jīng)刺激的測試反應以確認適當?shù)碾姌O放置。
      手術完成后,在實驗的其余時間,輸注毒扁豆堿(180μg/kg/小時,iv)(一種膽堿酯酶抑制劑)。穩(wěn)定1小時后,以12Hz,10V,0.5ms持續(xù)時間(GrassS48)進行兩次對照Chorda舌神經(jīng)刺激。將Chorda舌神經(jīng)分別刺激20秒和2分鐘,各次刺激之間最少間隔10分鐘。獲得兩個一致的對照反應后,在每次進行Chorda舌神經(jīng)刺激之前3分鐘,以累積方式施用載體或參照化合物。其中不能獲得一致的流涎反應的實驗不包括在該分析內。在實驗結束時施用阿托品(1.0mg/kg,iv)以作為陽性對照。
      平均動脈血壓計算為舒張動脈壓+(收縮動脈壓-舒張動脈壓)/3。心率是從壓力脈搏推出來的。唾液收集在預先稱重的小瓶中,并在每次收集后稱重以確定分泌的唾液的體積。對唾液腺反應的抑制是以阿托品(1mg/kg,iv)作用的百分比表示的。ED50評估對于流涎的%最大抑制,使用非線性混合模型進行參數(shù)評估。首先使用PROC NLIN,然后迭代使用PROC MIXED來施行該方法。該方法假定下述S形劑量-反應模型 其中反應=在峰點對膀胱收縮的%最大抑制,x=治療劑量的常用對數(shù),并且4個參數(shù)是log10ED50(μ)、最大和最小反應(Max和Min)以及曲率(σ)。最小反應假定為0%。該方法假定協(xié)方差結構的復合對稱。通過調節(jié)其誤差計算以解釋個體相關性,使用迭代曲線-擬合法來解釋同一動物多次測定與所需參數(shù)和置信限之間的依賴性。基準比較對于每個變量,為了將各劑量與基準對照進行比較,進行具有主要個體影響和治療作用的雙向ANOVA,然后在每一劑量水平進行成對t-檢驗。如果在ANOVA中整個治療作用不顯著(p值>0.05),則對于在每一劑量的成對t-檢驗的p值,使用關于p值的Bonferroni調節(jié)。
      本發(fā)明化合物在該測定中有活性。
      雖然已經(jīng)用其特定的實施方案描述了本發(fā)明,但是應當理解,本領域技術人員可在不背離本發(fā)明實質和范圍的情況下進行各種改變和等同替換。此外,可進行許多改變以使特定的情況、材料、物質組成、方法或方法步驟適應本發(fā)明目的、實質和范圍。所有這樣的改變都在所附權利要求書的范圍內。
      權利要求
      1.通式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、鹵素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、鹵代烷基或硝基;或者如果R1和R2相鄰的話,它們也可以與其所連接的碳一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和的環(huán),所述的環(huán)可選擇性包含一個或兩個選自N、S(O)0-2或O的環(huán)雜原子,并且可選擇性地被(C1-6)-烷基、鹵素、氰基或低級烷氧基取代;R′和R″在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、(C1-6)-烷基、取代的(C1-6)-烷基、(C0-3)-烷基-烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-3)-烷基、雜芳基-(C1-3)-烷基、雜環(huán)基-(C1-3)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基,或者R′和R″也可以與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán),所述的環(huán)可選擇性地包含另外一個選自N、O或S(O)0-2的環(huán)雜原子;R4在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基;R5在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基、(C1-6)-鏈烯基、(C1-6)-炔基或環(huán)烷基;X、Y或Z當中有一個獨立地為-S-、-O-、-CH2-或>N-R6,其它的為-CH2-;R6是氫、(C1-6)-烷基、鹵代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、雜芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR′R″、-C(O)OCH2OC(O)R′、-C(O)O-CH2-S-C(O)R′或-PO(OR′)2,其中R′和R″如上所定義;m是0-3并包括0和3的整數(shù);n是1-6并包括1和6的整數(shù)。
      2.權利要求1的化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物,其中R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、鹵素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、鹵代烷基或硝基;或者如果R1和R2相鄰的話,它們也可以與其所連接的碳一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和的環(huán),所述的環(huán)可選擇性包含一個或兩個選自N、S(O)0-2或O的環(huán)雜原子,并且可選擇性地被(C1-6)-烷基、鹵素、氰基或低級烷氧基取代;R′和R″在每次出現(xiàn)時分別獨立地為氫、(C1-6)-烷基、取代的(C1-6)-烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(C1-3)-烷基、雜芳基-(C1-3)-烷基、雜環(huán)基-(C1-3)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基,或者R′和R″也可以與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán),所述的環(huán)可選擇性地包含另外一個選自N、O或S(O)0-2的環(huán)雜原子;R4在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基;R5在每次出現(xiàn)時分別獨立地為(C1-6)-烷基、(C1-6)-鏈烯基、(C1-6)-炔基或環(huán)烷基;X、Y或Z當中有一個獨立地為-S-、-O-、-CH2-或>N-R6,其它的為-CH2-;R6是氫、(C1-6)-烷基、鹵代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、雜芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2-(CH2)0-3-NR′R″、-CONR′R″或-PO(OR′)2,其中R′和R″如上所定義;m是0-3并包括0和3的整數(shù);n是1-6并包括1和6的整數(shù)。
      3.權利要求1或2的化合物,其中n是3。
      4.權利要求1或2的化合物,其中R4是甲基。
      5.權利要求4的化合物,其中m是0。
      6.權利要求4的化合物,其中m是1。
      7.權利要求6的化合物,其中Y是>N-R6。
      8.權利要求7的化合物,其中所述化合物選自1-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-哌嗪-2-酮;1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-哌嗪-2-酮;或N-甲基-4-((S)-2-{[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯磺酰胺。
      9.權利要求3或4的化合物,其中m是2。
      10.權利要求9的化合物,其中所述化合物選自1-(4-{乙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮;4-(4-{[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-酮;或1,1,1-三氟甲磺酸4-(2-{乙基-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)丁基]-氨基}丙基)-苯基酯。
      11.權利要求9的化合物,其中X、Y或Z當中有一個是>NR6,其它的是-CH2-。
      12.權利要求11的化合物,其中X是>NR6。
      13.權利要求11的化合物,其中Y是>NR6。
      14.權利要求13的化合物,其中所述化合物選自1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮;1-(4-{乙基-[(S)-1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮;或1-(4-{[(S)-2-(4-甲磺?;?苯基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-2-酮。
      15.權利要求11的化合物,其中Z是>NR6。
      16.權利要求15的化合物,其中所述化合物選自4-(4-{烯丙基-[2-(4-甲磺?;交?-1-甲基乙基]氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;4-(4-{[2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;4-(4-{[2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基乙基]丙基氨基}丁基)-5-氧代-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸乙酯;4-(4-{[(S)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-乙基]丙基氨基}丁基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮;丙烷-2磺酸4-((S)-2-{[4-(7-氧代-[1,4]-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-丙基)-苯基酯;或4-(4-{[(S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1-甲基-乙基]-丙基-氨基}-丁基)-[1,4]-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。
      17.權利要求3或4的化合物,其中X、Y或Z當中有一個是-O-或-S-,其它的是-CH2-。
      18.藥物組合物,其中包含治療有效量的一種或多種權利要求1-17任一項所述的化合物和與其混合的可藥用載體。
      19.權利要求18的藥物組合物,其中的化合物適于對患有可通過用M2/M3毒蕈堿受體拮抗劑治療來減輕的病癥的個體給藥。
      20.制備權利要求1所述化合物的方法,所述方法包括a)將通式II化合物 與通式III化合物反應 生成通式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如權利要求1所定義;或者b)(i)將通式IV的芳基金屬化合物 其中M是金屬或鹵化鎂,與式V化合物反應 其中R是烷基、芳基或芳基烷基,且Ra和Rb是烷基或烷氧基,或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成環(huán),以生成式VI化合物 (ii)將式VI化合物還原,然后環(huán)合,并用其中L是離去基團的式R5L的化合物處理,以生成式VII化合物 然后(iii)將式VII化合物還原,然后用通式II化合物處理 以生成通式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如權利要求1所定義;或者c)(i)將式VI化合物還原 然后環(huán)合,(ii)用式VIII化合物處理式VI化合物 其中L是離去基團,(iii)將該產(chǎn)物還原,以生成式IX化合物, 然后(iv)用合適的醛或者用其中L是離去基團的式R5L的化合物將式IX化合物烷基化,以生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、X、Y和Z如權利要求1所定義。
      21.通過權利要求20的方法或通過等同方法制得的權利要求1-17任一項所述的化合物。
      22.權利要求1-17任一項所述的化合物在治療或預防病癥中的用途。
      23.權利要求1-17任一項所述的化合物在制備用于治療或預防可通過用M2/M3毒蕈堿拮抗劑治療來減輕的病癥的藥物中的用途。
      24.權利要求23的用途,其中所述病癥與包括泌尿生殖道或胃腸道疾病或呼吸病癥的平滑肌障礙有關。
      25.如上文所述的本發(fā)明。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及通常是M2/M3毒蕈堿受體拮抗劑的式(I)化合物,其中X、Y或Z當中有一個獨立地為-S-、-O-、-CH
      文檔編號C07D207/26GK1430610SQ01810043
      公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月16日 優(yōu)先權日2000年5月25日
      發(fā)明者C·A·德沃拉克, L·E·菲舍, K·L·格倫, R·N·哈里斯三世, H·馬格, A·普林斯, D·B·里普克, R·S·施特布勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
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