專利名稱：7－和9－氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代氨基甲酸酯,和雜芳基－氨基取代的四環(huán)素化合物的制作方法
相關(guān)申請本申請要求2001年3月29日提交的美國臨時申請?zhí)?0/XXX,XXX，題目為“7-和9-氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代氨基甲酸酯，和雜芳基-氨基取代的四環(huán)素化合物”；2000年3月31日提交的美國臨時申請?zhí)?0/193,972，題目為“合成7-和9-取代的四環(huán)素化合物和活潑中間體的方法”和2000年3月31日提交的美國臨時申請?zhí)?0/193,879，題目為“9-取代的四環(huán)素化合物”的優(yōu)先權(quán)。所有前述申請的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明背景四環(huán)素抗生素的開發(fā)是為了證明微生物能夠產(chǎn)生殺菌和/或制菌的成分而對從世界許多地方收集的泥土樣本進行系統(tǒng)篩選的直接結(jié)果。這些新化合物的第一個是在1948年以氯四環(huán)素(金霉素)的名字提出的。兩年后，獲得了氧四環(huán)素(土霉素)。這些化合物的化學結(jié)構(gòu)的闡明證實它們的相似性并為1952年產(chǎn)生的該組的第三個成員四環(huán)素提供了分析基礎。四環(huán)素化合物的一個新家族于1957制備并在1967成為公眾可獲得的，該化合物沒有在較早的四環(huán)素中存在的環(huán)附著的甲基基團。
最近研究努力已集中在開發(fā)在變化的治療條件和給藥途徑下有效的新的四環(huán)素抗生素組合物。也一直在研究新的四環(huán)素類似物，所述類似物可提供與最早引入的四環(huán)素化合物相等的療效或更好的療效。實例包括美國專利3,957,980、3,674,859、2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,557,280、4,018,889、4,024,272、4,126,680、3,454,697和3,165,531。這些專利是藥用活性四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物范圍內(nèi)的代表。
從歷史來看，在最初的開發(fā)和引入后，發(fā)現(xiàn)所述四環(huán)素類對抑制立克次氏體、許多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌以及引起性病淋巴肉芽腫，包括結(jié)膜炎和鸚鵡熱的病原因子(agents)在藥理學上是非常有效的。因此，四環(huán)素作為“廣譜”抗生素廣為人知。隨著它們的體外抗微生物活性、實驗性感染的有效性和藥理學性質(zhì)的連續(xù)確立，四環(huán)素作為一類藥物迅速廣泛地用于治療目的。然而，四環(huán)素廣泛用于嚴重的和輕微的兩類疾患和疾病，因而直接導致出現(xiàn)對這些抗生素的耐藥性，甚至在高度易感的共棲和病原菌種中出現(xiàn)(例如肺炎球菌和沙門氏菌屬)。耐四環(huán)素有機體的出現(xiàn)已導致使用四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物作為抗生素的選擇普遍降低。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及，至少部分涉及式(I)的取代四環(huán)素化合物和其藥學上可接受的鹽 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；
R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、雜芳基氨基或NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R9d和R9e可以連接形成一個環(huán)；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⒎蓟酋；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R7d和R7e可以連接形成一個環(huán)；條件是當R7為二烷基氨基或氫時，R9不為氫。
本發(fā)明也涉及，至少部分涉及治療患者的四環(huán)素響應狀態(tài)的方法。該方法包括給予所述患者一種式(I)的取代四環(huán)素化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括含有治療有效量的式(I)的取代四環(huán)素化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及合成7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的方法。該方法包括在硝基四環(huán)素化合物形成的條件下使四環(huán)素化合物與一種硝化試劑接觸，在氨基四環(huán)素化合物形成的條件下使該硝基四環(huán)素化合物與一種氫化劑接觸，以及使該氨基四環(huán)素化合物與一種氨基反應性底物接觸，以便形成9-或7-取代的四環(huán)素化合物。
本發(fā)明也涉及，至少部分涉及合成式(I)的7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的方法，即通過在適宜的條件下使一種活潑中間體與適宜的試劑接觸，以便形成式(I)的取代四環(huán)素化合物。
活潑中間體，其中所述活潑中間體和其藥學上可接受的鹽具有下式 其中X為CHC(R13Y’Y)、CHR6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳烷基；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；
Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R7為氫、二烷基氨基、硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；R9為氫、硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；條件是當R7為二烷基氨基或氫時，R9不為氫。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及，至少部分涉及新的7-和9-取代的四環(huán)素脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、氨基-噻唑基和氨基-雜芳基化合物?？梢杂眠@些化合物治療許多四環(huán)素化合物-反應性疾病狀態(tài)，如細菌感染和腫瘤，以及四環(huán)素化合物的其它已知的應用，如四環(huán)素流量阻滯劑(efflux blockers)和基因表達修飾。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括7-和9-取代的四環(huán)素化合物。優(yōu)選所述取代的四環(huán)素化合物及其藥學上可接受的鹽具有式(I) 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；
R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、雜芳基氨基或NR9cC(＝Z’)ZR9a；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R9d和R9e可以連接形成一個環(huán)；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、芳基磺?；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R7d和R7e可以連接形成一個環(huán)，條件是當R7為二烷基氨基或氫時，R9不為氫。
所述術(shù)語“四環(huán)素化合物”包括許多具有類似于四環(huán)素的環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。四環(huán)素化合物的實例包括四環(huán)素、金霉素、土霉素、去甲四環(huán)素、甲烯土霉素、山環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。也包括其它含有類似的四個環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物和類似物。表1描述了四環(huán)素和七個已知的四環(huán)素衍生物。在一個實施方案中，術(shù)語“未取代的四環(huán)素化合物”包括其中R7不為NR7cC(＝W’)WR7a也不為雜芳基-氨基和其中R9不為雜芳基-氨基也不為NR9cC(＝Z’)ZR9a的四環(huán)素化合物。
表I 術(shù)語“取代的四環(huán)素化合物”包括在7-或9-位有取代的四環(huán)素化合物。在一個實施方案中，在7-或9-位上的取代提高了該取代四環(huán)素化合物履行其預期功能的能力。在一個實施方案中，9-取代的四環(huán)素化合物為9-取代的米諾環(huán)素(如其中R4和R4’為甲基，R5為氫，R7為二甲基氨基，而X為CR6R6’，其中R6和R6’為氫原子)；7-或9-取代的土霉素(如其中R4和R4’為甲基，R5為羥基，X為CR6R6’，R6為甲基而R6’為氫)；或7-或9-取代的山環(huán)素(其中R4和R4’為甲基，R5為羥基，X為CR6R6’，R6和R6’為氫原子)。在另一個實施方案中，R5可以為保護的羥基基團，如藥物前體部分。例如，藥物前體部分的實例包括?；ズ捅狨ァＴ谀承嵤┓桨钢?，所述藥物前體部分為芳酰基、鏈烷酰基或烷芳?；⑶以隗w內(nèi)可不裂解或裂解為羥基基團。在一個實施方案中，R2’、R3、R8、R10、R11和R12每個為氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，術(shù)語取代的四環(huán)素化合物包括其中R7或R9至少一個為雜芳基-氨基、NR7cC(＝W’)WR7a、或NR9cC(＝Z’)ZR9a的四環(huán)素化合物。
在一個實施方案中，術(shù)語“9-取代的四環(huán)素化合物”包括其中R9為氨基-雜芳基或NR9cC(＝Z’)ZR9a的化合物。在另一個實施方案中，R9c為氫。在另一個中，Z’為氧或硫。在一個實施方案中，Z為氧或NR9b，其中R9b為氫。在另一個實施方案中，R9a可為疏水性的。R9a也可為烷基、鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基等)、炔基、芳基(如苯基、雜芳基等)、芳烷基或多環(huán)(例如聚環(huán)，如甾基(steroidyl)，如膽甾醇基(chlolesteroidyl))。
在一個實施方案中，R9a為取代的或未取代的烷基(如甲基、乙基、叔丁基、正丁基、異丁基或正戊基)?？赡艿娜〈膶嵗ǖ幌抻谕榛?、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、芳烷基、膦酸基(phosphonato)、phosphinato、氰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基和雜芳基。在某些實施方案中，所述取代基為烷氧基羰基、氨基、芳基羰基、鹵素、羥基、烷基氨基、烷氧基或芳基。在某些實施方案中，所述取代基為鹵素(如溴、氯、碘、氟)。
在另外一個實施方案中，R9a至少包括一個芳基基團，如雜芳基、苯基、萘基、芴等。芴為下式的部分 在一個實施方案中，R9a為芳基，如取代的或未取代的苯基。取代基的實例包括，但不限于，烷基(如，未取代的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基，或例如取代的氯甲基、二氯甲基、全氯甲基、氟甲基、二氟甲基、全氟甲基等)、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；头蓟酋；?br> 在另一個實施方案中，R9為氨基-雜芳基(如-NH-雜芳基，如氨基噻唑基(thioazolyl))。所述噻唑基取代基可以用如苯基環(huán)的取代基取代。以下方案3顯示所述噻唑(thioazole)環(huán)的代表性取代基。例如，在一個實施方案中，所述噻唑可以用苯基基團、聯(lián)苯基基團、金剛烷基基團等取代。該噻唑的取代基也可以進一步被取代，如用一個給電子基團或一個吸電子基團取代。吸電子取代基的實例包括芳基基團(如苯基)、鹵素(如氯、溴或氟)、烷氧基基團(如甲氧基、乙氧基)、胺(如仲胺，如二乙胺、二甲胺、未取代的胺等)、硝基基團等。在其它的實施方案中，所述噻唑基環(huán)通過一個醚(-O-)、烷基或其它允許所述取代的四環(huán)素化合物履行其預期功能的鍵連接于四環(huán)素化合物。
例如，在一個實施方案中，R9為取代的或未取代的雜芳基-氨基，如，噻唑基氨基。所述雜芳基的取代基的實例包括，但不限于，烷基、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、芳烷基、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基和雜芳基。
在某些實施方案中，所述噻唑基的取代基包括烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、鹵素(如氟、溴、氯、碘等)、烷氧基(如甲氧基、丙氧基、乙氧基等)、芳基(如取代的或未取代的苯基或雜芳基)。
在一個實施方案中，所述芳基噻唑基取代基用一個或多個取代基取代。取代基的實例包括，但不限于，烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、酰氨基、三氟甲基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；⑼檠趸驶?如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、芳氧基羰基和芳基磺?；?。
術(shù)語“7-取代的四環(huán)素化合物”包括在7位有取代的四環(huán)素化合物。可方便地在7位取代的四環(huán)素化合物的實例包括四環(huán)素、山環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素、地美環(huán)素或美他環(huán)素。在一個有利的實施方案中，R7為NR7cC(＝W’)WR7a，其中R7c可為氫，W’可為氧或硫。R7a可為疏水性的。R7a也可為烷基、鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基等)、炔基、芳基(如苯基、雜芳基等)、芳烷基、雜芳基或多環(huán)(例如多環(huán)，如甾基，如膽甾醇基)。R7a也可包括至少一個苯基基團，如萘基或芴。在一個優(yōu)選的實施方案中，W為氧或NR7b，其中R7b為氫。
在一個實施方案中，R7a為取代的或未取代的烷基(如甲基、乙基、叔丁基、正丁基、異丁基或正戊基)?？赡艿娜〈膶嵗ǖ幌抻谕榛?、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、芳烷基、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基、?；被Ⅴ０被?、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基和雜芳基。在某些實施方案中，所述取代基為烷氧基羰基、氨基、芳基羰基、鹵素、羥基、烷基氨基、烷氧基或芳基。在某些實施方案中，所述取代基為鹵素(如溴、氯、碘、氟)。在一個實施方案中，R7a包括至少一個芳基基團，如雜芳基、苯基、萘基、芴等。
在一個實施方案中，R7a為芳基，如取代的或未取代的苯基。取代基的實例包括，但不限于，烷基(如，未取代的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基，或取代的烷基如氯甲基、二氯甲基、全氯甲基、氟甲基、二氟甲基、全氟甲基等)、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；头蓟酋；?。
在另一個實施方案中，R7為氨基-雜芳基(如-NH-雜芳基，如氨基-噻唑基)。該噻唑基取代基可用如苯基環(huán)的取代基取代。以下方案3顯示所述噻唑環(huán)的一些代表性取代基。例如，在一個實施方案中，所述噻唑可以用苯基基團、聯(lián)苯基基團、金剛烷基基團等取代。該噻唑的取代基也可以進一步被取代，如用一個給電子基團或一個吸電子基團取代。吸電子取代基的實例包括芳基基團(如苯基)、鹵素(如氯、溴或氟)、烷氧基基團(如甲氧基、乙氧基)、胺(如仲胺，如二乙胺、二甲胺、未取代的胺等)、硝基基團等。在其它的實施方案中，所述噻唑基環(huán)通過醚(-O-)、烷基或其它允許所述取代的四環(huán)素化合物履行其預期功能的鍵連接于四環(huán)素化合物。
例如，在一個實施方案中，R7為取代的或未取代的雜芳基-氨基，如，噻唑基氨基。所述雜芳基的取代基的實例包括，但不限于，烷基、鏈烯基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、芳烷基、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基、?；被?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、硫酸酯、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基和雜芳基。
在某些實施方案中，所述噻唑基的取代基包括烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、鹵素(如氟、溴、氯、碘等)、烷氧基(如甲氧基、丙氧基、乙氧基等)、芳基(如取代的或未取代的苯基或雜芳基)。
在一個實施方案中，所述芳基噻唑基取代基用一個或多個取代基取代。取代基的實例包括，但不限于，烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、酰氨基、三氟甲基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；?、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、芳氧基羰基和芳基磺?；?。
在本發(fā)明的另外一個實施方案中，取代的四環(huán)素化合物的R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫原子。另外，在另一個實施方案中，R4和R4’每個為烷基，如低級烷基，并優(yōu)選為甲基。在另一個實施方案中，X為CR6R6’。R6和R6’選自氫、甲基和羥基基團。
在另一個實施方案中，本發(fā)明也涉及其中R9和R7皆不為氫的化合物。這些化合物可稱為7-和9-二取代的化合物。本發(fā)明涉及在此公開的具有7-和9-取代基的任意聯(lián)合的化合物。
除以下列出的化合物之外，本發(fā)明化合物的實例包括那些在表2中公開的化合物。本發(fā)明也涉及任何一個這些化合物的藥學上可接受的鹽以及對映體和所述化合物的混合物。本發(fā)明化合物的實例包括但不限于多西環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基(Naphthyn-1-yl))多西環(huán)素)脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；
9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基多西環(huán)素脲；FMOC 9-氨基多西環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基多西環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；(4-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(萘-1-基脲)多西環(huán)素5-丙酸酯；多西環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)多西環(huán)素)硫脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；9-苯基多西環(huán)素硫脲；9-叔丁基多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；米諾環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；
(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基米諾環(huán)素脲；FMOC 9-氨基米諾環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基米諾環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；(4’-氟苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；米諾環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素硫脲；9-(3’-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素硫脲；9-苯基米諾環(huán)素硫脲；9-叔丁基米諾環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(2’-溴乙基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(正戊基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；
9-(4’-苯甲?；郊柞；?氨基多西環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(3’-乙氧基羰基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基苯基)山環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-三氟甲氧基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(3’，5’-二全氟苯基)米諾環(huán)素硫脲；9-丙-2’-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-氯，2’-硝基苯基)米諾環(huán)素脲；9-乙基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁-3-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；多西環(huán)素7-氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；7-苯基多西環(huán)素脲；7-叔丁基多西環(huán)素脲；7-Fmoc氨基多西環(huán)素；7-(4’-氯-2-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-BOC氨基多西環(huán)素；7-(3’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(3’-乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(苯基噻唑基氨基)-山環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；
7-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；多西環(huán)素7-硫代氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；7-苯基氨基多西環(huán)素硫脲；7-叔丁基氨基多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲5-丙酸酯；9-異丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯，及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的其它化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明包括優(yōu)選在式(I)四環(huán)素化合物的R7和/或R9位，使用活潑中間體，如硫脲、硫代羧酰胺和重氮鹽，合成7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過在適宜的條件下使活潑中間體與適宜的試劑接觸合成9-和/或7-取代的四環(huán)素化合物的方法，以便形成一種7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物。適宜的試劑和條件描述于方案1-3和實施例1中。
術(shù)語“活潑中間體”包括在合成7-和/或9-取代的式(I)四環(huán)素化合物期間產(chǎn)生的種類。這些中間體在反應條件下可以是穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的并且可分離或不可分離?？墒牵绢I域的技術(shù)人員可以理解，這些活潑中間體可用于產(chǎn)生其它7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物。術(shù)語“活潑中間體”包括所有合成的或可以用在此討論的方法合成的中間體。本發(fā)明的活潑中間體的實例包括7-和/或9-重氮鹽、7-和/或9-硫代羧基amates(thiocarboxyamates)、7-和/或9-苯胺基化合物、7-和/或9-氨基四環(huán)素化合物、7-和/或9-硝基四環(huán)素化合物、7-和/或9-脲衍生物、7-和/或9-氨基甲酸酯衍生物等。
術(shù)語“適宜的條件”包括本領域已知的條件和在此所描述的條件，以將所述活潑中間體轉(zhuǎn)化為式(I)的7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物或另一所需的四環(huán)素化合物。
術(shù)語“適宜的試劑”包括本領域已知的試劑和在此所描述的試劑，以將所述活潑中間體轉(zhuǎn)化為式(I)的四環(huán)素化合物或另一所需的四環(huán)素化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括在以下方案中概述的合成7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的方法。盡管在每個方案中所述反應僅僅顯示一個或兩個四環(huán)素化合物，本領域的技術(shù)人員將理解用其它四環(huán)素化合物也可以進行類似的反應。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過使一種未取代的四環(huán)素化合物與硝化劑接觸以便形成一種7-和/或9-硝基取代的四環(huán)素化合物從而合成7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的方法。然后用氫化劑使該7-和/或9-硝基取代的四環(huán)素化合物氫化以便形成一種7-和/或9-氨基取代的四環(huán)素化合物。使該7-和/或9-氨基取代的四環(huán)素化合物與一種氨基反應性化合物接觸，由此形成一種7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物。
術(shù)語“硝化劑”包括在適宜的條件下可以引入硝基基團(-NO2)到四環(huán)素化合物中的化合物和化學品。例如，有利的硝化劑包括NaNO2。也包括在本領域中已知的其它硝化方法(例如，見March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & SonsNew York，1992，522-525頁，并在此引用作為參考)。方便地，當所述硝化劑為NaNO2時，該反應在酸性條件下進行。
術(shù)語“氫化劑”包括在適宜的條件下可以將硝基基團轉(zhuǎn)化為氨基基團(-NH2)的化合物和化學品。優(yōu)選的氫化劑的實例包括與過渡金屬催化劑一起的H2氣體，過渡金屬催化劑優(yōu)選鉑。轉(zhuǎn)化硝基基團為氨基基團的其它方法是本領域已知的(例如，見March，Advanced OrganicChemistry John Wiley & SonsNew York，1992，1216-1217頁，并在此引用作為參考)。
術(shù)語“氨基反應性化合物”包括可以與7-和/或9-氨基四環(huán)素衍生物反應形成一種所需的7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物或其前體的化合物和分子。形成9-取代的脲和氨基甲酸酯四環(huán)素化合物的有利的氨基反應性化合物的實例包括取代的和未取代的異氰酸酯和氯甲酸酯。以下方案1描述了9-取代的多西環(huán)素化合物的合成，而且該方法可用于其它四環(huán)素化合物和7-取代的四環(huán)素化合物。所述的方法包括用酸(如H2SO4)和硝化劑(如硝酸鈉或硝酸鉀)處理未取代的四環(huán)素化合物(1-1)，以便形成反應性硝基取代的四環(huán)素中間體(1-2)。該反應性硝基取代的四環(huán)素中間體可以用本領域已知的氫化劑(如與金屬催化劑，氧化鉑等一起的氫)還原為相應的胺(1-3)，以便產(chǎn)生氨基取代的四環(huán)素化合物(1-3)。然后該氨基取代的四環(huán)素化合物(1-3)可在弱堿中與取代的異氰酸酯(1-4)反應形成混合的脲取代的四環(huán)素化合物(1-5)。該氨基取代的四環(huán)素化合物(1-3)也可與取代的或未取代的氯甲酸酯(1-6)反應形成取代的氨基甲酸酯四環(huán)素化合物(1-7)。另外，該氨基取代的四環(huán)素化合物(1-3)可與其它種類的化合物，如硫代異氰酸酯(1-8)反應形成其它所需的衍生物，如硫脲(1-9)。
方案1 所述四環(huán)素化合物的最初硝化作用可以產(chǎn)生7-和9-取代的異構(gòu)體混合物。一個普通的技術(shù)人員將能夠理解在上述任何反應后可以通過常規(guī)的方法分離異構(gòu)體。分離異構(gòu)體的技術(shù)是本領域眾所周知的。例如，所述氨基取代的四環(huán)素化合物(如1-3)可以通過本領域已知的技術(shù)，如在C18-反相硅膠上用一個二元梯度系統(tǒng)的制備性HPLC與其它位置異構(gòu)體分離。也可按照U.S專利3,483,251號通過7-(N，N”-二羰基芐氧基肼基)四環(huán)素的還原性的烷基化作用制備所述氨基四環(huán)素化合物。另外，其它7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物可以通過使所述氨基中間體與氨基反應底物反應進行合成。
包括了作為活潑中間體的反應性7-和/或9-氨基取代的四環(huán)素化合物。該氨基取代的四環(huán)素化合物可與其它化學物質(zhì)種類的化合物如異氰酸酯衍生物或異硫氰酸酯衍生物反應，產(chǎn)生如方案1所示的7-和/或9-位脲和硫脲(硫代羰基羧酰胺)。7-和/或9-位脲和硫脲四環(huán)素化合物是活潑中間體并且可用于許多種7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物的合成。例如，所述7-和/或9-位硫脲可通過在以下方案2中所示的反應用于形成氨基-雜環(huán)基團。
方案2
例如，9-氨基取代的四環(huán)素化合物(2-1)可以與Fmoc-NCS反應產(chǎn)生9-Fmoc硫脲取代的四環(huán)素化合物(2-2)。該Fmoc取代硫脲取代的四環(huán)素化合物(2-2)可用本領域已知的方法去保護形成9-硫脲取代的四環(huán)素化合物(2-3)。該9-硫脲取代的四環(huán)素化合物(2-3)是一種活潑中間體，它可與α-鹵代酮(2-4，如取代的或未取代的α-鹵代酮等)反應，產(chǎn)生9-噻唑基氨基取代的四環(huán)素化合物(2-5)。該方法也可用于形成7-位硫脲取代的四環(huán)素活潑中間體以及7-位噻唑基氨基四環(huán)素化合物。
硫脲四環(huán)素活潑中間體也可在以下化合物的合成中用作活潑中間體，所述化合物有例如螺環(huán)和稠合的環(huán)戊吡唑(cyclopentapyrozole)和嘧啶衍生物(Albar等，J.Chem.Res.，Synop.，(2)，40-41(1997))、噠嗪二酮衍生物(sharaf El-Din，Alexandria J.Pharm.Sci.，11(1)9-12(1997))、苯并噻唑丙烯酸衍生物(Kassem等，Pak.J.Sci.Ind.Res.38(11-12)424-427(1995))、噻唑啉、芳基偶氮噻唑(aryazothioazole)和吡唑衍生物(Abdelhamid，A.Phosphorous，Sulfur，Silicon Related Elem.119(181-191)(1996))、嘧啶衍生物(Fikry，J.Indian Chem.Soc.，73(12)，698-699(1996))、氨基噻唑-腈衍生物(Shiono，JP95-331456)、苯并咪唑衍生物(Omar等，Egypt.J.Pharm.Sci.37(1-6)，609-620(1996))、芐基噻唑烷衍生物(Morita等，JP 95-200268)、可樂定衍生物(Pierce等，WO95/21818)、嘧啶衍生物(Nassar等，Egypt.J.Chem.40(3)，239-247(1997))、雙環(huán)衍生物(Zhu等，Hanneng Cailiao 5(4)，165-170(1997))、組合庫(combinatoria1 libraries)(Nefzi等，WO98/19693)、三嗪并吲哚衍生物(Tomchin等，Khim.-Farm.Zh.，31(3)19-27(1997)；Tomchin等，Khim.-Farm.Zh.，32(3)7-10(1998))、芳基硫代衍生物(Chikalia等，Proc.Nat.Acad Sci.India 68(A)，I，1998)和α-氨基酸衍生物(Beyer等，Tetrahedron，52(17)6233-6240(1996))。
方案3 按照方案3所述，可通過將7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物溶解于強酸中并加入適宜的羧酸形成7-和/或9-取代的四環(huán)素化合物(3-1和3-3)的3，5-酯。強酸的實例包括無水氟化氫、甲磺酸和三氟甲磺酸。
本發(fā)明也涉及一種在適宜的條件下通過使一種活潑中間體與適宜的試劑接觸合成式(I)的7-或9-取代的四環(huán)素化合物的方法，以便形成一種取代的四環(huán)素化合物。式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽具有下式 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；
R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基-氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?；R9為氫、NR9cC(＝Z’)ZR9a、或雜芳基-氨基Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、芳基磺?；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分；條件是當R7為二烷基氨基或氫時R9不為氫。
在一個實施方案中，該活潑中間體為7-和/或9-重氮鹽、7-和/或9-硝基化合物、7-和/或9-硫脲或7-和/或9-硫代羧酰胺。
本發(fā)明也涉及下式的活潑中間體及其藥學上可接受的鹽 其中X為CHC(R13Y’Y)、CHR6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；R7為氫、硫脲、二烷基氨基、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；條件是當R7為氫或二烷基氨基時R9不為氫。
在另一個實施方案中，當R9為硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基時，R7為氫或二烷基氨基。在另一個實施方案中，當R7為硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基時R9為氫。
除非特別指出，本發(fā)明的化學基團可為取代的或未取代的。另外，除非特別指出，所述化學取代基可依次被取代或未取代。此外，在一個化學基團或取代基上可存在多個取代基。取代基的實例包括烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、甲酰基、三甲基甲硅烷基、膦酸酯、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、酰氨基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基或雜芳基、膽甾醇、芳基磺?；?、偶氮基、噻唑基、金剛烷基和膦?；?。
術(shù)語“烷基”包括飽和的脂肪基團，包括直鏈烷基基團、支鏈烷基基團、環(huán)烷基(脂環(huán)族的)基團、烷基取代的環(huán)烷基基團和環(huán)烷基取代的烷基基團。術(shù)語烷基另外包括可進一步包含代替一個或多個烴主鏈上的碳原子的氧、氮、硫或亞磷原子的烷基基團，如氧、氮、硫或亞磷原子。在一個實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上含有10個或10個以下的碳原子(如C1-C10直鏈，C3-C10支鏈)，而在另一個實施方案中，具有4個或不到4個碳原子。同樣，在某些實施方案中，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-7個碳原子，并在該環(huán)結(jié)構(gòu)上可具有5個或6個碳原子。
此外，術(shù)語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”兩者，后者涉及具有代替烴主鏈的一個或多個碳原子上氫原子的取代基的烷基基團。例如，此類取代基可包括鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基或雜芳基。環(huán)烷基可進一步被取代，如用上述取代基取代?！巴榉蓟被鶊F為由芳基取代的烷基(如苯基甲基(芐基))。
術(shù)語“芳基”包括芳基基團，包括可包含零到四個雜原子的5-和6-元單環(huán)芳香基團，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。芳基基團也包括多環(huán)稠合的芳香基團如萘基、喹啉基、吲哚基等。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的芳基基團也可稱為“芳基雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香基”。所述芳環(huán)可在一個或多個環(huán)位置上用如上所述的取代基取代，所述取代基有例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基或雜芳基。芳基基團也可與非芳香的脂環(huán)或雜環(huán)環(huán)稠合或橋接以便形成多環(huán)(如1，2，3，4-四氫化萘)。
術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”包括未取代的脂肪基團，其在長度和可能的取代基上類似于上述的烷基，但是它們至少分別含有一個雙鍵或三鍵。
碳原子的數(shù)量除非另有說明，否則在此使用時“低級烷基”意指如上定義的烷基基團，但是在其主鏈結(jié)構(gòu)上含有1到5個碳原子。同樣，“低級鏈烯基”和“低級炔基”具有類似的鏈長度。
術(shù)語“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基基團，該烷基基團進一步含有取代該烴主鏈上的一個或多個碳的氧、氮或硫原子，如氧、氮或硫原子。
術(shù)語“多環(huán)基”“多環(huán)”或“多環(huán)基團”指兩個或更多個環(huán)狀環(huán)(如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，對于兩個相鄰的環(huán)，其中的兩個或更多個碳是共有的，例如所述環(huán)為“稠環(huán)”。通過非相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)的每個環(huán)可以用如上所述的取代基取代，所述取代基例如有鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷芳基、或芳香的或雜芳香基團。“多環(huán)”部分的實例包括甾族化合物，如膽甾醇。
當在此使用時，術(shù)語“雜原子”意指除了碳或氫之外的任意元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫和磷。
適宜的鏈烷?；鶊F包括含有1到約4或5個羰基的基團。適宜的芳?；鶊F包括具有一個或多個羰基基團作為芳基基團如苯基或其它碳環(huán)芳基的取代基的基團。適宜的烷芳?；鶊F含有作為芳基基團的取代基的一個或多個烷基羰基基團，如苯基乙?；?。適宜的碳環(huán)芳基基團含有6個或6個以上碳如苯基、萘基等。適宜的芳基?；鶊F為用一個或多個羰基基團，典型的是用1或2個羰基基團取代的碳環(huán)芳基基團。
藥物前體為在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式的化合物(如，見R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(藥物設計和藥物作用的有機化學)”，Academic Press，Chp.8)。對于一種特殊的化合物，藥物前體可用于改變生物分布(如，允許通常不能進入蛋白酶的反應位點的化合物進入)或藥代動力學。例如，一個羥基基團可以用一個羧酸基團酯化產(chǎn)生一種酯。當將所述酯給予一個患者時，該酯經(jīng)酶解或非酶解、還原或水解而裂解暴露出所述羥基基團。
術(shù)語“藥物前體部分”包括在體內(nèi)可以代謝產(chǎn)生活性化合物的基團。例如，該術(shù)語包括可修飾所述取代的四環(huán)素化合物的某些功能基團的部分，例如，但不限于羥基基團和氨基基團。在一個實施方案中，所述藥物前體部分在體內(nèi)通過酯酶或通過其它的機制代謝為羥基基團、氨基、酰氨基或其它的基團，它們允許所述取代的四環(huán)素化合物履行其預期的功能。藥物前體的實例和它們的用途在本領域是眾所周知的(如，見Berge等(1997)“Pharmaceutical Salts(藥用鹽)”，J.Pharm.Sci.661-19)。在所述化合物最后的分離和純化期間，可在原地制備某些藥物前體，或通過分別使純化的化合物以其游離酸形式或羥基與一種適宜的酯化試劑反應制備一些藥物前體。例如，羥基基團可經(jīng)過用一種羧酸(例如，見方案3)處理轉(zhuǎn)化為酯。藥物前體部分的實例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈的低級烷基酯部分(如丙酸酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基-氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙酯)、酰氨基低級烷基酯(如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低級烷基酯(如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(如芐基酯)、取代的(如用甲基、鹵代基或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺，和羥基酰胺。對于羥基基團而言優(yōu)選的藥物前體部分為丙酸酯和?；?。氨基或酰氨基基團可通過本領域已知的方法修飾形成Schiff堿和其它在體內(nèi)可以或不可以代謝的藥物前體。
應當注意，本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)包含不對稱碳原子。因此，應該理解，除非另外說明，否則由此種不對稱性產(chǎn)生的異構(gòu)體(如所有的對映體和非對映體)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，通過典型的分離技術(shù)和通過立體化學的控制合成可完全以純的形式獲得此類異構(gòu)體。
本發(fā)明也公開一種通過將本發(fā)明的取代的四環(huán)素化合物給予患者從而治療患者的四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)的方法。優(yōu)選給予有效量的取代四環(huán)素化合物。在一個實施方案中，所述取代的四環(huán)素化合物具有式(I)。本發(fā)明包括使用上述化合物或在以下表2中列出的化合物中的任意一種治療四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)的方法。
術(shù)語“患者”包括任何可治療或可從給予本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物中獲得某些益處的動物或植物。該術(shù)語也包括動物(如鳥、爬蟲動物、魚)、哺乳動物(如母牛、豬、羊、馬、牛、狗、貓、松鼠、熊、猴、黑猩猩、大猩猩、山羊、白鼬、并優(yōu)選人類)。所述患者通常正患有四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)或可能處于患四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)的危險中。在一個實施方案中，所述患者可為免疫力受損的，如患有AIDS、經(jīng)受化療或從化療中恢復、或患有免疫性疾病。
術(shù)語“四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)”包括可通過給予本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物治療、預防或改善的疾病狀態(tài)。四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)包括細菌感染(包括那些對其它四環(huán)素化合物抵抗的感染)、癌、糖尿病和其它已發(fā)現(xiàn)四環(huán)素化合物對其有效的疾病狀態(tài)(例如，見U.S.專利5,789,395；5,834,450；和5,532,227號)。本發(fā)明化合物也可用于預防或控制重要的哺乳動物和獸醫(yī)疾病如腹瀉、尿道感染、皮膚和皮膚組織感染、耳、鼻和咽喉感染、傷口感染、乳腺炎等。另外，也包括用本發(fā)明的四環(huán)素化合物治療腫瘤的方法(van der Bozert等，Cancer res.，486686-6690(1988))。
許多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌可引起細菌感染。本發(fā)明的化合物用作抑制微生物的抗生素，所述微生物對其它四環(huán)素化合物具有抵抗性。本發(fā)明的四環(huán)素化合物的抗菌活性可用在實施例2中所討論的方法進行測定，或通過使用描述于Waitz，J.A.，National Commissionfor Clinical Laboratory Standards(國家臨床實驗室標準)，Document M7-A2，10卷，8號，13-20頁，第2版，Villanova，PA(1990)中的方法在體外的標準肉湯稀釋液中測定。大腸桿菌也可使用所述四環(huán)素化合物治療傳統(tǒng)上使用四環(huán)素化合物治療的感染，例如立克次體、許多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的感染并且所述藥物對性病淋巴肉芽腫，包括結(jié)膜炎和鸚鵡熱有效。所述取代的四環(huán)素化合物可用于治療肺炎雙球菌(pneumococci)、沙門氏菌屬(Salmonella)、大腸桿菌(E.coli)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、E.hirae或糞腸球菌(E.faecalis)感染。在一個實施方案中，所述取代的四環(huán)素化合物用于治療對其它未取代的四環(huán)素抗菌素化合物(如，諸如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、山環(huán)素或四環(huán)素的四環(huán)素化合物)有抗藥性的細菌感染。在另一個實施方案中，與未取代的四環(huán)素化合物相比，本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物對患者具有較小的細胞毒性，因此所述取代四環(huán)素化合物可給予較高的劑量而不會對患者具有致命的或過分的毒性。本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物可與藥學上可接受的載體一起給予。
可便利地用于本發(fā)明方法的本發(fā)明化合物的實例包括式(I)的取代的四環(huán)素化合物，以及描述于表2的化合物。本發(fā)明化合物的實例包括多西環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基多西環(huán)素脲；FMOC 9-氨基多西環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基多西環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；(4-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；
9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(萘-1-基脲)多西環(huán)素5-丙酸酯；多西環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；9-苯基多西環(huán)素硫脲；9-叔丁基多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；米諾環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基米諾環(huán)素脲；FMOC 9-氨基米諾環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基米諾環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；
9-(乙基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；(4’-氟苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；米諾環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素硫脲；9-(3’-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素硫脲；9-苯基米諾環(huán)素硫脲；9-叔丁基米諾環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(2’-溴乙基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(正戊基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-苯甲?；郊柞；?氨基多西環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(3’-乙氧基羰基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基苯基)山環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-三氟甲氧基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(3’，5’-二全氟苯基)米諾環(huán)素硫脲；9-丙-2’-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-氯，2’-硝基苯基)米諾環(huán)素脲；9-乙基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；
9-正丁-3-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；多西環(huán)素7-氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；7-苯基多西環(huán)素脲；7-叔丁基多西環(huán)素脲；7-Fmoc氨基多西環(huán)素；7-(4’-氯-2-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-BOC氨基多西環(huán)素；7-(3’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(3’-乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(苯基噻唑基氨基)-山環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；多西環(huán)素7-硫代氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；7-苯基氨基多西環(huán)素硫脲；7-叔丁基氨基多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲5-丙酸酯；
7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；9-異丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯，及其藥學上可接受的鹽和藥物前體。
術(shù)語“有效量”的取代的四環(huán)素化合物為治療或預防一種四環(huán)素化合物的反應性疾病狀態(tài)所必須的量或足夠的量。所述有效量可根據(jù)如患者的體形和體重、疾病的類型或具體的取代四環(huán)素化合物等因素而變化。例如，取代四環(huán)素化合物的選擇可影響組成“有效量”。本領域的普通技術(shù)人員將能夠研究前述因素并確定該取代的四環(huán)素化合物的有效量而沒有不適當?shù)膶嶒灐?br> 本發(fā)明也涉及抑制微生物感染和有關(guān)疾病的治療方法。所述方法包括給予患者有效量的一種或多種取代的四環(huán)素化合物，所述患者可為植物或優(yōu)選為動物，如哺乳動物，如人。
在本發(fā)明治療方法中，一種或多種本發(fā)明的取代的四環(huán)素化合物可單獨給予患者，或更典型地，本發(fā)明化合物將作為與常規(guī)賦形劑混合的藥用組合物的一部分給藥，所述賦形劑即為適用于非腸道給藥、口服給藥或其它所需的方式給藥的藥學上可接受的有機或無機載體物質(zhì)，且它們與活性化合物不發(fā)生有害反應且對其接受者無害。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物含有一種或多種如前所述的本發(fā)明的取代的四環(huán)素化合物。本發(fā)明涉及含有在本申請中所述的任一種取代的四環(huán)素化合物的藥用組合物。例如，本發(fā)明涉及含有式(I)和表2中的取代的四環(huán)素化合物的藥用組合物?？砂诒景l(fā)明的藥用組合物中的本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物的其它實例包括，但不限于多西環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基多西環(huán)素脲；
FMOC 9-氨基多西環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基多西環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；(4-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(萘-1-基脲)多西環(huán)素5-丙酸酯；多西環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；9-苯基多西環(huán)素硫脲；9-叔丁基多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；米諾環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素脲；
9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基米諾環(huán)素脲；FMOC 9-氨基米諾環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基米諾環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；(4’-氟苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；米諾環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；(9-(萘-1-基)米諾環(huán)素硫脲；9-(3’-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素硫脲；9-苯基米諾環(huán)素硫脲；9-叔丁基米諾環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(2’-溴乙基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(正戊基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-苯甲酰基苯甲?；?氨基多西環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；
9-(3’-乙氧基羰基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基苯基)山環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-三氟甲氧基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(3’，5’-二全氟苯基)米諾環(huán)素硫脲；9-丙-2’-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-氯，2’-硝基苯基)米諾環(huán)素脲；9-乙基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁-3-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；多西環(huán)素7-氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；7-苯基多西環(huán)素脲；7-叔丁基多西環(huán)素脲；7-Fmoc氨基多西環(huán)素；7-(4’-氯-2-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-BOC氨基多西環(huán)素；7-(3’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(3’-乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(苯基噻唑基氨基)-山環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；多西環(huán)素7-硫代氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；
7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；7-苯基氨基多西環(huán)素硫脲；7-叔丁基氨基多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲5-丙酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；9-異丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；及其以上化合物的藥學上可接受的鹽和藥物前體。
術(shù)語“藥學上可接受的載體”包括能夠與所述取代的四環(huán)素化合物聯(lián)合給藥并允許該取代的四環(huán)素化合物履行其預期的功能，如治療或預防四環(huán)素的反應性疾病狀態(tài)的功能的物質(zhì)。適宜的藥學上可接受的載體包括但不限于水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、石油醚脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。藥用制劑可被滅菌并且如果需要可與同本發(fā)明的活性化合物不發(fā)生有害反應的輔劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖液、著色劑、矯味劑和/或芳香物質(zhì)等混合。
本質(zhì)上為堿性的本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物能夠與各種無機或有機酸形成許多鹽?？捎糜谥苽浔拘詾閴A性的本發(fā)明四環(huán)素化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸為那些形成無毒性的酸加成鹽的酸，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡(萄)糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(palmoate)[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。雖然對于給予患者如哺乳動物而言，此類鹽必須是藥學上可接受的，但實際上最初從反應混合物中分離本發(fā)明的取代的四環(huán)素化合物是作為藥學上不能接受的鹽，然后通過用堿性試劑處理簡單地將后者重新轉(zhuǎn)化為游離的堿性化合物并隨后轉(zhuǎn)化后面的游離堿為一種藥學上可接受的酸加成鹽，這常常是符合需要的。通過在含水溶劑媒介物中或在適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中，用一種基本等量的選擇性無機或有機酸處理該堿性化合物很容易制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發(fā)該溶劑，很容易獲得所需的固體鹽。
本質(zhì)上為酸性的本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物能夠形成許多堿式鹽。可用作制備那些本質(zhì)上為酸性的本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物的藥學上可接受的堿式鹽的試劑的化學堿為那些與此類化合物形成無毒堿式鹽的堿。此類無毒堿式鹽包括，但不限于，那些從此類藥學上可接受的陽離子如堿金屬陽離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如鈣和鎂)衍生的鹽、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)，和低級鏈烷醇銨和其它藥學上可接受的有機按的堿式鹽。本質(zhì)上為酸性的本發(fā)明的四環(huán)素化合物的藥學上可接受的堿加成鹽可通過常規(guī)的方法與藥學上可接受的陽離子形成。因此，這些鹽可容易地通過用所需的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理本發(fā)明的四環(huán)素化合物并蒸發(fā)所產(chǎn)生的溶液至干，最好在減壓下蒸發(fā)而進行制備。作為選擇，本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物的低級烷基醇溶液可與所需金屬的醇鹽混合，隨后蒸發(fā)該溶液至干。
可用上述反應的組合完成在前述的實驗部分沒有明確描述的本發(fā)明其它四環(huán)素化合物的制備，這對本領域的技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物及其藥學上可接受的鹽可經(jīng)口、胃腸外或局部途徑給藥。通常這些化合物最理想的是以有效劑量給藥，所述有效劑量取決于患者的體重和所治療的疾病以及所選擇的具體的給藥途徑。根據(jù)所治療的患者的種類及其對所述藥物的個體反應，和所選擇的藥物制劑類型及進行給藥的時間周期和間隔可發(fā)生變化。
本發(fā)明的藥用組合物可單獨給藥或與治療哺乳動物的四環(huán)素的反應性疾病狀態(tài)的其它已知化合物聯(lián)合給藥。哺乳動物優(yōu)選包括寵物(如，貓、狗、白鼬等)、家畜(牛、羊、豬、馬、山羊等)、實驗室動物(大鼠、小鼠、猴等)和靈長類(黑猩猩、人類、大猩猩)。術(shù)語與一種已知的組合物“聯(lián)合”打算包括同時給予本發(fā)明的組合物和已知的組合物、首先給予本發(fā)明的組合物，隨后給予已知的組合物，及首先給予已知的組合物，隨后給予本發(fā)明的組合物。在本領域治療四環(huán)素的反應性疾病狀態(tài)的任何已知的治療性組合物可用于本發(fā)明的方法。
本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物可通過前述的任意途徑單獨給予或與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起聯(lián)合給予，并且可以單劑量或多劑量給藥。例如，本發(fā)明的新治療劑可以方便地以許多不同的劑型給藥，即它們可以與各種藥學上可接受的惰性載體聯(lián)合以片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠劑、硬糖、散劑、噴霧劑、乳膏劑、藥膏、栓劑、凝膠劑、凝膠體、糊劑、洗劑、油膏、水懸浮液、可注射的溶液、酏劑、糖漿劑等給藥。此類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性媒介物和各種無毒的有機溶劑等。此外，口服的藥用組合物可適宜為甜的和/或芳香的。通常，本發(fā)明治療上-有效的化合物以大約5.0％到大約70％重量范圍的濃度水平存在于此類劑型中。
對于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和氨基乙酸的片劑可以連同各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復合硅酸鹽一起與制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、白明膠和阿拉伯膠一起應用。另外，為了制片的目的，使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉往往是非常有用的。相似類型的固體組合物也可以作為明膠膠囊的填充劑使用；就此而論優(yōu)選的材料也包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。當為了口服給藥需要水懸浮液和/或酏劑時，所述活性成分可與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料聯(lián)合，如果需要，與乳化劑和/或懸浮劑聯(lián)合，與如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的各種組合一起混合。
對于胃腸外給藥(包括腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)或肌肉注射)，可以采用本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物在芝麻油或花生油中或在丙二醇水溶液中的溶液。如必要的話，所述水溶液應該進行適宜的緩沖(優(yōu)選pH大于8)并且所述液體稀釋劑首先是等滲的。這些水溶液適宜于靜脈注射的目的。所述油溶液是適宜于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉和皮下注射的目的。在無菌條件下，所有這些溶液制劑是很容易通過本領域技術(shù)人員熟知的標準制藥技術(shù)完成的。對于胃腸外應用，適宜制劑的實例包括溶液劑，優(yōu)選油溶液或水溶液以及懸浮液、乳劑或植入物，包括栓劑。取代的四環(huán)素化合物可以以無菌的形式、以多或單劑量形式配制，例如將其分散在一種液體載體，例如一般與注射劑一起使用的無菌生理鹽水或5％鹽水葡萄糖溶液中。
另外，當治療皮膚的炎性疾病時，局部給予本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物也是可能的。局部給藥方法的實例包括經(jīng)皮膚、口腔或舌下應用。對于局部應用，治療化合物可適宜地混合在藥理學上的惰性局部載體如凝膠、藥膏、洗液或乳膏中。此類局部載體包括水、甘油、醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部用載體為液體凡士林、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、在水中的5％聚氧乙烯單月桂酸酯、在水中的5％十二烷基硫酸鈉等。另外，如果需要，也可加入諸如抗氧化劑、濕潤劑、粘度穩(wěn)定劑等的物質(zhì)。
對于腸道應用，特別適宜的是具有滑石粉和/或碳水化合物載體粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊劑，載體優(yōu)選為乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉?？墒褂锰菨{劑、酏劑等，其中增甜的媒介物被使用?？膳渲凭忈尳M合物，包括其中活性成分用特殊的可降解的包衣物例如通過微囊化、多重包衣等加以保護的那些組合物。
除了治療人類患者，本發(fā)明的治療方法也將具有顯著的獸醫(yī)用途，例如，用于家畜例如牛、羊、山羊、母牛、豬等、家禽例如雞、鴨、鵝、火雞等、馬和寵物例如狗和貓的治療。本發(fā)明的化合物也可用于治療非動物患者，如植物。
應該意識到，在給定的療法中所使用的活性化合物的實際優(yōu)選量將按照所使用的具體化合物、所配制的具體組合物、使用模式、具體給藥部位等變化。使用按照前述原則進行的常規(guī)劑量測定實驗，本領域技術(shù)人員可易于確定對給定的給藥方法的最佳給藥速率。
通常，可以以在較早的四環(huán)素療法應用前使用的劑量，將用于治療的本發(fā)明化合物給予患者。例如，見the Physicians’Desk Reference(臨床醫(yī)師工作手冊)。例如，一種或多種本發(fā)明化合物的適宜有效劑量將在0.01到100毫克/接受者每公斤體重/每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在接受者每天每公斤體重0.1-50毫克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在接受者每天每公斤體重1-20毫克的范圍內(nèi)。所需的劑量適宜為每天給藥一次，或在一天的適當時間間隔或按其他的合適的時間表給予幾個亞劑量，例如2-5個亞劑量。
也應理解，正常、常規(guī)的已知預防措施通常涉及給予四環(huán)素類，以確保它們在正常使用情況下的效力。尤其當用于人和動物的體內(nèi)治療時，醫(yī)生應采取所有合理的預防措施以避免通常已知的禁忌癥和毒性作用。因此，在常規(guī)方法中，應充分地考慮通常已認識到的不利反應，包括胃腸道疾患和炎癥、腎毒性、過敏性反應、血液變化和鋁、鈣和鎂離子的吸收損傷。
本發(fā)明的示例以下實施例闡述合成按照本發(fā)明的9-和7-取代的四環(huán)素化合物的各種方法。本發(fā)明的其它化合物也可用在此描述方法和/或本領域已知的方法合成。實施例1合成9-氨基取代的四環(huán)素化合物向多西環(huán)素(2g，4.15mmol)在30ml濃硫酸中的冰冷卻溶液中分批加入硝酸鉀(0.5g，1.2eq)。攪拌該反應混合物11/2小時。然后將該酸溶液加入到～200ml冰水中。過濾沉淀的黃色物質(zhì)。將該過濾物溶解于甲醇中。在蒸發(fā)甲醇后，用正丁醇提取該產(chǎn)物。用飽和的碳酸氫鈉洗滌有機相兩次并在真空下移去溶劑。
將所產(chǎn)生的產(chǎn)物溶解于50ml甲醇和1ml濃HCl中并在Pd/C上氫化，得到9-和7-氨基多西環(huán)素位置異構(gòu)體，為一種淺黃色固體。所述異構(gòu)體可用HPLC和本領域已知的其它技術(shù)純化。9-氨基多西環(huán)素(9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)MS(M+H)4601HNMR(CD3OD)δ7.62(d，1H，H-8)、7.14(d，1H，H-7)、4.42(s，1H，H-4)、3.6(dd，1H，H-5)、2.98，2.90(各s，各3H，Nme2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.72(m，1H，H-6)、2.59(dd，1H，H-5a)、1.51(d，3H，CH3-C6)。9-或7-氨基-6-α-四環(huán)素化合物的混合脲的普通合成將1.2當量的異氰酸酯一次加入到9-氨基四環(huán)素化合物在DMF和兩當量的二異丙基乙基胺的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物數(shù)小時(通常4小時到過夜)。通過C18反相柱層析分離所需的產(chǎn)物。7-氨基四環(huán)素化合物脲可用與7-氨基四環(huán)素化合物作為起始原料的類似方法合成。
用以上方法制備以下化合物?；衔顱9-氨基萘基多西環(huán)素脲(1-萘基，9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素混合脲)1HNMR(CD3OD)δ7.9(d，1H，H-8)、7.8-7.4(m，7H，芳基)、6.9(bd，1H，H-7)、4.42(s，1H，H-4)、3.6(d，1H，H-5)、2.88，2.77(各s，各3H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.72(m，1H，H-6)、2.59(dd，1H，H-5a)、1.31(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算值，629.63；實測值，629.16?；衔顴9-氨基苯基多西環(huán)素脲(苯基，9-氨基-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素混合脲)1HNMR(CD3OD)δ8.25(d，1H，H-8)、7.45(d，2H，芳基)、7.29(m，2H，芳基)、7.0(a，1H，芳基)、6.9(d，1H，H-7)、4.25(s，1H，H-4)、3.6(dd，1H，H-5)、2.85(bs，6H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.72(m，1H，H-6)、2.58(dd，1H，H-5a)、1.54(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算值，579.57；實測值，579.15。化合物F9-氨基-叔丁基多西環(huán)素脲(叔丁基，9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素混合脲)1HNMR(CD3OD)δ 8.1(d，1H，H-8)、6.84(d，1H，H-7)、4.31(s，1H，H-4)、3.55(dd，1H，H-5)、2.91(bs，6H，NMe2)、2.71-2.57(m，3H，H-4a，H-6，H-5a)、1.51(d，3H，CH3-C6)、1.36(s，9H，叔丁基)。MS(M+H)計算值，559.58；實測值，559.19?；衔颕9-(4’-氯，2’-三氟甲基苯基氨基)-多西環(huán)素脲4-氯，2-三氟甲基苯基，9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素混合脲1HNMR(CD3OD)δ 8.28(d，1H，H-8)、7.89(d，1H，芳基)、7.66(s，1H，芳基)、7.58(d，1H，芳基)、6.93(d，1H，H-7)、4.42(s，1H，H-4)、3.56(dd，1H，H-5)、2.98 & 2.90(各s，3H，NMe2)、2.84(d，2H，H-4a)、2.72(m，1H，H-6)、2.56(dd，1H，H-5a)、1.52(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算化合物AJ9-(3，5-雙(三氟甲基苯基)氨基)多西環(huán)素脲(3，5-雙(三氟甲基苯基)，9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素混合脲)9-或7-氨基-多西環(huán)素的氨基甲酸酯的一般合成在兩當量的二異丙基乙胺存在下，將1.2當量的氯甲酸酯一次性加入到9-氨基多西環(huán)素的DMF溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物數(shù)小時。通過C18反相柱層析分離所需的產(chǎn)物。7-氨基四環(huán)素化合物氨基甲酸酯可用與7-氨基四環(huán)素化合物作為起始原料類似的方法進行合成。用以上所述的一般合成方法合成以下氨基甲酸酯。化合物AFMOC-9-氨基多西環(huán)素(N-芴基甲氧基羰基9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素)1HNMR(CD3OD)δ7.9(bd，1H，H-8)、7.69(d，2H，芳基)、7.56(m，2H，芳基)、7.29(m，4H，芳基)、6.8(d，1H，H-7)、4.35(d，2H，CH2)、4.30(s，1H，H-4)、4.15(m，1H，CH)、3.5(dd，1H，H-5)、2.85(bd，6H，NMe2)、2.83(d，1H，H-4a)、2.73(m，1H，H-6a)、2.57(dd，1H，H-5a)、1.40(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，682.69；實測值，682?；衔颣9-(氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯(N-對氟苯氧基羰基9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)1HNMR(CD3OD)δ7.92(d，1H，H-8)、7.11-6.98(m，4H，芳基)、6.85(d，1H，H-7)、4.34(s，1H，H-4)、3.42(dd，1H，H-5)、2.86(bd，6H，NMe2)、2.83(d，1H，H-5a)、2.72(m，1H，H-6)、2.56(dd，1H，H-5a)、1.43(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，598.55；實測值，598.50?；衔風9-(4-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯(N-對甲氧基苯氧基羰基9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)1HNMR(CD3OD)δ7.92(bd，1H，H-8)、6.97(d，2H，芳基)、6.82(m，3H，H-7和芳基)、4.36(s，1H，H-4)、3.66(s，3H，OMe)、3.4(d，1H，H-5)、2.86(bd，6H，NMe2)、2.83(d，1H，H-4a)、2.78(m，1H，H-6)、2.56(dd，1H，H-5a)、1.43(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，610.58；實測值，610.50。化合物M9-BOC-氨基多西環(huán)素(N-叔丁氧基羰基9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)1HNMR(CD3OD)δ8.04(d，1H，H-8)、6.92(d，1H，H-7)、4.05(s，1H，H-4)、3.62(dd，1H，H-5)、2.82(bs，6H，NMe2)、2.83(d，1H，H-4a)、2.74(m，1H，H-6)、2.57(dd，1H，H-5a)、1.52(bs，12H，CH3-C6+叔丁基)。MS(M+H)計算，560.57；實測值，560.16?；衔顰P9-新戊基米諾環(huán)素氨基甲酸酯(N-新戊基氧基羰基9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素)1HNMR(CD3OD)δ7.9(d，1H，H-8)、6.9(d，1H，H-7)、4.36(s，1H，H-4)、3.77(s，2H，新戊基CH2)、3.6(dd，1H，H-5)、2.88，2.81(bs，6H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.72(m，1H，H-6)、2.59(dd，1H，H-5a)、1.45(d，3H，CH3-C6)、0.89(s，9H，新戊基CH3)。MS(M+H)計算，587.63；實測值，587.5。合成四環(huán)素化合物的2-氨基噻唑衍生物將芴基甲氧基碳酰氯(1.80g，5mmol)溶解于10ml乙酸乙酯中。在0℃，氮氣壓下，將該溶液滴加到硫氰酸酯(1.2eq)在10ml乙酸乙酯中的懸浮液中。攪拌該反應混合物過夜。然后經(jīng)硅藻土墊過濾該反應混合物以便移去殘余的鹽，并在真空下移去乙酸乙酯。該粗制的黃色物質(zhì)用于合成以下化合物?；衔顰T9-FMOC-氨基多西環(huán)素硫代甲酰胺(3-(芴基甲氧基羰基)-1-(9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)-硫代甲酰胺)在227ul(2eq)二異丙基乙胺的存在下，向在3ml DMF中的300mg(0.65mmol)9-氨基多西環(huán)素中一次性加入在1ml DMF中的182mg的芴基甲氧基-羰基異硫氰酸酯。在室溫下攪拌該反應混合物5小時。通過C18反相柱層析分離所需的產(chǎn)物。
1HNMR(CD3OD)δ8.82(d，1H，H-8)、7.82(d，2H，芳基)、7.72(d，2H，芳基)、7.4(m，4H，芳基)、6.92(d，1H，H-7)、4.56(d，2H，CH2)、4.44(s，1H，H-4)、4.30(m，1H，CH)、3.6(dd，1H，H-5)、2.98(bd，6H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.73(m，1H，H-6)、2.56(dd，1H，H-5a)、1.54(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，741.78；實測值，741.28。6-α-脫氧-5-羥基-四環(huán)素硫脲在室溫下，在2％哌啶、2％DBU的DMF溶液中，將300mg(0.405mmol)的3-(芴基甲氧基羰基)-1-(9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)-硫代甲酰胺解塊。然后在用濃HCl酸化后在真空下蒸發(fā)該溶劑。將殘余物溶解于1ml MeOH中并將其滴加到100ml冷乙酸乙酯中。過濾沉淀的黃色固體并干燥。1HNMR(CD3OD)δ7.90(d，1H，H-8)、6.95(d，1H，H-7)、4.48(s，1H，H-4)、3.57(dd，1H，H-5)、3.04，2.92(兩個s，各3H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.7(m，1H，H-6)、2.6(dd，1H，H-5a)、1.54(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，519.54；實測值，519.20。7-或9-(2’-噻唑基氨基)四環(huán)素化合物的一般合成將適宜的α-溴酮一次性加入到在DMF/二噁烷(3∶1)和一當量的二異丙基乙胺的混合物中的四環(huán)素化合物硫脲中。攪拌該反應混合物過夜。通過C18反相柱層析分離所述噻唑產(chǎn)物。用以上所述的方法合成以下噻唑化合物?；衔颪9-(4’-苯基噻唑基)-氨基多西環(huán)素2[9(氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)]-4-苯基噻唑1HNMR(CD3OD)δ 8.25(d，1H，H-8)、7.8(d，2H，芳基)、7.45(m，3H，芳基)、7.1(s，1H，乙烯基)、7.09(d，1H，H-7)、4.46(s，1H，H-4)、3.6(dd，1H，H-5)、2.91&2.88(兩個s，各3H，NMe2)、2.84(d，1H，H-4a)、2.7(m，1H，H-6)、2.57(dd，1H，H-5a)、1.6(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，619.66；實測值，619.19?；衔颫9-(4’-乙基噻唑基)-氨基多西環(huán)素2[9-(氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)-4-乙基]噻唑1HNMR(CD3OD)δ7.9(d，1H，H-8)、7.05(d，1H，H-7)、6.55(s，1H，乙烯基)、4.46(s，1H，H-4)、3.57(dd，1H，H-5a)、2.96(bs，6H，NMe2)、2.87(d，1H，H-4a)、2.7(m，1H，H-6)、2.6(m，3H，H-5a和乙基的CH2)、1.59(d，3H，CH3-C6)、1.28(d，3H，乙基的CH3)。MS(M+H)計算，571.62；實測值，571.2。化合物Q9-(4-甲氧基苯基噻唑基)-氨基多西環(huán)素(2[(9-氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)]-4-(4-甲氧基苯基)噻唑)1HNMR(CD3OD)δ7.94(d，1H，H-8)、7.68(d，2H，芳基)、7.10(d，1H，H-7)、7.06(d，2H，芳基)、4.49(s，1H，H-4)、3.86(s，3H，OMe)、3.56(dd，1H，H-5)、3.0 & 2.94(兩個s，各3H，NMe2)、2.87(d，1H，H-4a)、2.73(m，1H，H-6)、1.63(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，649.68；實測值，649.15?；衔颮9-(3-硝基苯基噻唑基)-氨基多西環(huán)素(2[9-(氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)]-4-(3-硝基苯基)噻唑)1HNMR(CD3OD)δ8.6(m，2H，芳基)、8.2(d，1H，H-8)、8.1(d，1H，芳基)、7.6(m，1H，芳基)、7.3(s，1H，乙烯基)、6.9(d，1H，H-7)、4.44(s，1H，H-4)、3.57(dd，1H，H-5)、3.0 & 2.91(兩個s，各3H，NMe2)、2.84(s，1H，H-4a)、2.7(m，1H，H-6)、2.57(dd，1H，H-5a)、1.56(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，664.66；實測值，664.60。化合物S9-(4-甲基-5-苯基噻唑基)-氨基多西環(huán)素(2[9-(氨基-6-α-脫氧-5-羥基四環(huán)素)]-4-苯基-5-甲基噻唑)1HNMR(CD3OD)δ7.98(d，1H，H-8)、7.6-7.4(m，5H，芳基)、7.05(d，1H，H-7)、4.46(s，1H，H-4)、3.57(dd，1H，H-5)、2.95(bs，6H，，NMe2)、2.87(d，1H，H-4a)、2.7(m，1H，H-6)、2.6(dd，1H，H-5a)、2.36(s，3H，CH3)、1.57(d，3H，CH3-C6)。MS(M+H)計算，633.68；實測值，633.61?；衔颱(9-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-多西環(huán)素)將N，N-二甲基氨基乙酸(1.2mmol)溶解于DMF(5ml)中并加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU，1.2mmol)。然后在室溫攪拌該溶液5分鐘。向該溶液中加入9-氨基多西環(huán)素(1mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(DIEA，1.2mmol)。然后在室溫下攪拌該反應2小時。在真空下除去該溶劑，DMF。將該粗制物溶解于5ml MeOH中并用自動管形瓶(autovials)過濾，用制備性HPLC純化。該產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用1H NMR、HPLC和MS特征化。實施例2體外最小抑制濃度(MIC)測定以下測定用于確定四環(huán)素化合物抑制普通細菌(大腸桿菌、金黃色葡萄球菌，E.hirae，糞腸球菌)的功效。將2mg的每種化合物溶解于100ul的DMSO中。然后將該溶液加入到陽離子-調(diào)節(jié)的Mueller Hinton肉湯(CAMHB)中，使化合物的終濃度為200μg/ml。將該四環(huán)素化合物溶液稀釋到50ul體積，受試化合物的濃度為0.098μg/ml。由受試菌株的新鮮的對數(shù)期(log-phase)肉湯培養(yǎng)物進行光密度(OD)測定。進行稀釋以便使最終的細胞密度大約為5×105CFU/ml。
將50μl所述細胞懸浮液加入到微滴定板的每個孔中。最后的細胞密度大約為5×105CFU/ml。在35℃、環(huán)境空氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)這些平板約18小時。
用一個微板讀數(shù)器讀取所述平板并且當必須時進行目測。將MIC定義為抑制生長的四環(huán)素化合物的最低濃度。在表2中，*表示對一種具體的微生物的生長抑制良好，**表示在較低濃度抑制生長，而***表示抑制生長十分好。本發(fā)明的某些取代的四環(huán)素化合物具有低于約10μg/ml的MIC’s。本發(fā)明的其它取代的四環(huán)素化合物具有低于約5μg/ml的MIC’s，甚至其它化合物具有低于約1μg/ml的MIC’s。等價物本領域技術(shù)人員將意識到或能夠僅僅使用常規(guī)實驗即可確定在此描述的具體方法的多種等價物。此類等價物被認為在本發(fā)明范圍內(nèi)且由以下權(quán)利要求所覆蓋。所有參考文獻、專利和貫穿本申請引用的專利申請的內(nèi)容在此通過引用結(jié)合到本文中。為了本發(fā)明及其實施方案，可以選擇那些專利、申請和其它文獻的適宜成分、工藝和方法。
表權(quán)利要求
1.一種取代的四環(huán)素化合物及其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為下式 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S，NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、NR9cC(＝Z’)ZR9a或雜芳基氨基；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R9d和R9e可以連接形成一個環(huán)；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R7d和R7e可以連接形成一個環(huán)；條件是當R7為氫或二烷基氨基時至少R9之一不為氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R2’、R3、R8、R10、R11和R12每個為氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和R4’每個為烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4和R4’每個為甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為四環(huán)素、米諾環(huán)素、山環(huán)素、多西環(huán)素、金霉素、土霉素、地美環(huán)素，或美他環(huán)素的衍生物。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中R5為氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X為CH2，而R7為氫。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中X為CH2，而R7為N(Me)2。
9.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中R5為羥基或藥物前體部分，而X為CHR6。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R5為羥基而R6為甲基。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，其中R9為NR9cC(＝Z’)ZR9a。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R9c為氫。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其中Z’為氧。
14.權(quán)利要求11-13中任意一項的化合物，其中Z為NR9b。
15.權(quán)利要求11-13中任意一項的化合物，其中Z為氧。
16.權(quán)利要求11或12的化合物，其中Z’為硫。
17.權(quán)利要求11、12或16中任意一項的化合物，其中Z為NR9b。
18.權(quán)利要求11、12或16中任意一項的化合物，其中Z為氧。
19.權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中R9a選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基和多元環(huán)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R9a為取代的或未取代的烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R9a被一個或多個選自烷氧基羰基、氨基、芳基羰基、鹵素、羥基、烷基氨基、烷氧基或芳基的取代基取代。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R9a為甲基、乙基、叔丁基、正丁基、異丁基或正戊基。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中所述烷基被芳基基團取代。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述芳基基團為苯基。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中所述烷基被一個或多個鹵素取代。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中所述鹵素為溴。
27.權(quán)利要求19的化合物，其中R9a為多元環(huán)。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R9a為甾族基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R9a為膽甾醇。
30.權(quán)利要求19的化合物，其中R9a為取代的或未取代的芳基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基為萘基。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基具有下式
33.權(quán)利要求30的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基為苯基。
34.權(quán)利要求30或33的化合物，其中所述芳基被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺酰基和芳基磺?；?。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述取代基為烷基。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述烷基為未取代的。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中所述烷基為甲基。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中所述烷基被一個或多個鹵素取代。
39.權(quán)利要求34的化合物，其中所述取代基為甲氧基。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中所述取代基選自烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基和酰氨基。
41.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，其中R9為雜芳基-氨基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述雜芳基為取代的或未取代的噻唑基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中所述雜芳基為取代的噻唑基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述噻唑基被取代的或未取代的芳基取代。
45.權(quán)利要求46的化合物，其中所述芳基為苯基。
46.權(quán)利要求44或45的化合物，其中所述芳基被一個或多個選自以下的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、酰氨基、三氟甲基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺酰基和芳基磺?；?。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述取代基為硝基。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中所述取代基為烷基。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中所述烷基取代基為甲基。
50.權(quán)利要求46的化合物，其中所述取代基選自烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基和酰氨基。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中所述取代機為烷氧基羰基。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中所述取代機為乙氧基羰基。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自多西環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基多西環(huán)素脲；FMOC 9-氨基多西環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基多西環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；(4-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-(萘-1-基脲)多西環(huán)素5-丙酸酯；多西環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；9-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；9-苯基多西環(huán)素硫脲；9-叔丁基多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；米諾環(huán)素9-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；9-(萘-1-基)米諾環(huán)素脲；9-(3-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素脲；9-苯基多西環(huán)素脲；9-叔丁基米諾環(huán)素脲；FMOC 9-氨基米諾環(huán)素；9-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-BOC氨基米諾環(huán)素；9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(乙基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；(4’-氟苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲氧基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-9-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；9-新戊基多西環(huán)素氨基甲酸酯。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自9-(苯基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；9-(金剛烷基噻唑基)氨基米諾環(huán)素；米諾環(huán)素9-硫代氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯；9-(萘-1-基)米諾環(huán)素硫脲；9-(3’-甲基-1-丁基)米諾環(huán)素硫脲；9-苯基米諾環(huán)素硫脲；9-叔丁基米諾環(huán)素硫脲；9-(4’-氟苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(4’-甲氧基苯基)米諾環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-新戊基多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；9-(2’-溴乙基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；9-(正戊基)米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-苯甲?；郊柞；?氨基多西環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基山環(huán)素；9-(3’-乙氧基羰基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基苯基)山環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-三氟甲氧基苯基)米諾環(huán)素脲；9-(3’，5’-二全氟苯基)米諾環(huán)素硫脲；9-丙-2’-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-(4’-氯，2’-硝基苯基)米諾環(huán)素脲；9-乙基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-正丁-3-烯基米諾環(huán)素氨基甲酸酯；9-異丁基米諾環(huán)素氨基甲酸酯，及其藥學上可接受的鹽和藥物前體。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
56.權(quán)利要求1-6和9-53中任意一項的化合物，其中R7為NR7cC(＝W’)WR7a。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R9為氫。
58.權(quán)利要求56或57的化合物，其中R7c為氫。
59.權(quán)利要求56-58中任意一項的化合物，其中W’為氧。
60.權(quán)利要求56-58中任意一項的化合物，其中W’為硫。
61.權(quán)利要求56-60中任意一項的化合物，其中W為NR7b。
62.權(quán)利要求56-60中任意一項的化合物，其中W為氧。
63.權(quán)利要求56-62中任意一項的化合物，其中R7a選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基和多元環(huán)。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中R7a為取代的或未取代的烷基。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中所述烷基被芳基基團取代。
66.權(quán)利要求63的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基為苯基。
67.權(quán)利要求65或66的化合物，其中所述芳基被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；头蓟酋；?。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中所述取代機為烷基、烷氧基或硝基。
69.權(quán)利要求1-6和9-52中任意一項的化合物，其中R7為雜芳基-氨基。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中R9為氫。
71.權(quán)利要求69或70的化合物，其中所述雜芳基為取代的或未取代的噻唑基。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中所述噻唑基被取代的或未取代的芳基取代。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中所述芳基為苯基。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中所述芳基被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、酰氨基、三氟甲基、鹵素、硝基、偶氮基、烷基磺?；头蓟酋；?br> 75.權(quán)利要求74的化合物，其中所述取代基為硝基。
76.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自多西環(huán)素7-氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素脲；7-苯基多西環(huán)素脲；7-叔丁基多西環(huán)素脲；7-Fmoc氨基多西環(huán)素；7-(4’-氯-2-三氟甲基苯基)多西環(huán)素脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素氨基甲酸酯；7-BOC氨基多西環(huán)素；7-(3’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(3’-乙基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-氟苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4”-甲氧基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(苯基噻唑基氨基)-山環(huán)素；7-(3’-硝基苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(4’-甲基，5’-苯基噻唑基)氨基多西環(huán)素；7-(金剛烷基噻唑基)氨基多西環(huán)素；多西環(huán)素7-硫代氨基甲酸7H-芴-7-基甲酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲；7-(3-甲基-1-丁基)多西環(huán)素硫脲；7-苯基氨基多西環(huán)素硫脲；7-叔丁基氨基多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氯-2’-三氟甲基苯基)多西環(huán)素硫脲；7-(4’-氟苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(4’-甲氧基苯基)多西環(huán)素硫代氨基甲酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素脲5-丙酸酯；7-(萘-1-基)多西環(huán)素硫脲5-丙酸酯；及其藥學上可接受的鹽。
77.一種治療哺乳動物的四環(huán)素的反應性疾病狀態(tài)的方法，該方法包括給予所述哺乳動物式(I)的取代的四環(huán)素化合物及其藥學上可接受的鹽 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍纪榛?；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、NR9cC(＝Z’)ZR9a或雜芳基氨基；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R9d和R9e可以連接形成一個環(huán)；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R7d和R7e可以連接形成一個環(huán)；條件是當R7為氫或二烷基氨基時R9不為氫。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述四環(huán)素化合物為權(quán)利要求1-76中任意一項的化合物。
79.權(quán)利要求77或78的方法，其中所述四環(huán)素的反應性疾病狀態(tài)為細菌感染。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述細菌感染與大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌或E.hirae有關(guān)。
81.權(quán)利要求79或80的方法，其中所述細菌感染對未取代的四環(huán)素化合物具有抗藥性。
82.權(quán)利要求77或78的方法，其中所述四環(huán)素化合物與一種藥學上可接受的載體一起給予。
83.一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的取代四環(huán)素化合物和藥學上可接受的載體，其中所述取代的四環(huán)素化合物及其藥學上可接受的鹽具有下式 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被?、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、NR9cC(＝Z’)ZR9a或雜芳基氨基；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R9d和R9e可以連接形成一個環(huán)；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⒎蓟酋；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分，而R7d和R7e可以連接形成一個環(huán)；條件是當R7為二烷基氨基或氫時R9不為氫。
84.權(quán)利要求83的藥用組合物，其中所述取代的四環(huán)素化合物為權(quán)利要求1-76中任意一項的化合物。
85.權(quán)利要求83或84的藥用組合物，其中所述治療有效量對治療或預防細菌感染是有效的。
86.一種合成7-或9-取代的四環(huán)素化合物的方法，該方法包括在形成硝基四環(huán)素化合物的條件下，使四環(huán)素化合物與硝化劑接觸；在形成氨基四環(huán)素化合物的條件下，使該硝基四環(huán)素化合物與氫化劑接觸；和使氨基四環(huán)素化合物與氨基反應性底物接觸，以便形成9-或7-取代的四環(huán)素化合物。
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述取代的四環(huán)素化合物為9-取代的。
88.權(quán)利要求86的方法，其中所述取代的四環(huán)素化合物為7-取代的。
89.權(quán)利要求86的方法，其中的硝化劑為NaNO2。
90.權(quán)利要求86的方法，其中所述硝化劑與四環(huán)素化合物在酸性條件下接觸。
91.權(quán)利要求86的方法，其中所述氫化劑為氫氣。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述氫化劑進一步包含過渡金屬催化劑。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所述催化劑為鉑。
94.權(quán)利要求86的方法，其中所述氨基反應性化合物為異氰酸酯。
95.權(quán)利要求86的方法，其中所述氨基反應性化合物為異硫氰酸酯。
96.權(quán)利要求86的方法，其中所述氨基反應性化合物為未取代的或取代的氯甲酸酯。
97.一種合成式(I)的7-或9-取代的四環(huán)素化合物的方法，該方法包括在適宜的條件下使活潑中間體與適宜的試劑接觸，以便形成取代的四環(huán)素化合物，其中式(I)為 其中X為CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6、R6’和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳烷基或鹵素；R7為氫、二烷基氨基、雜芳基氨基或NR7cC(＝W’)WR7a；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被蚍纪榛?；R9為氫、NR9cC(＝Z’)ZR9a或雜芳基氨基；Z為CR9dR9e、NR9b或O；Z’為O或S；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼檠趸驶?、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分；W為CR7dR7e、NR7b或O；W’為O或S；而R7a、R7b、R7c、R7d和R7e每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、芳基磺?；?、烷氧基羰基、芳基羰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、不存在，或藥物前體部分；及其藥學上可接受的鹽，條件是當R7為二烷基氨基或氫時R9不為氫。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述活潑中間體為7-或9-重氮鹽。
99.權(quán)利要求97的方法，其中所述活潑中間體為7-或9-硝基化合物。
100.權(quán)利要求97的方法，其中所述活潑中間體為7-或9-硫脲。
101.權(quán)利要求97的方法，其中所述活潑中間體為7-或9-硫代甲酰胺。
102.一種活潑中間體，其中所述活潑中間體及其藥學上可接受的鹽具有下式 其中X為CHC(R13Y’Y)、CHR6、S、NR6或O；R2為氫、烷基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R4和R4’每個為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被⒎纪榛?、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或藥物前體部分；R2’、R3、R10、R11和R12每個為氫或藥物前體部分；R5為氫、羥基或藥物前體部分；R6和R8每個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳烷基；R13為氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳烷基；Y’和Y每個獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳烷基；R9為氫、硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；R7為氫、二烷基氨基、硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基；規(guī)定當R7為二烷基氨基或氫時R9不為氫。
103.權(quán)利要求102的活潑中間體，其中R7為氫，而R9為硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基基團。
104.權(quán)利要求102的活潑中間體，其中R9為氫，而R7為硫脲、重氮鹽、硫代羧酰胺或硝基基團。
全文摘要
論述取代的四環(huán)素化合物、合成方法和使用方法。也論述用于治療四環(huán)素有關(guān)的疾病的四環(huán)素。也論述用于合成其它四環(huán)素化合物的中間體。
文檔編號C07D277/42GK1430600SQ01810132
公開日2003年7月16日 申請日期2001年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者M·L·內(nèi)爾森, S·B·萊維, R·弗雷徹特, T·E·鮑澤, M·Y·伊斯邁爾 申請人:塔夫茨大學信托人, 帕拉特克藥品公司