專(zhuān)利名稱(chēng)：2－酰基吲哚衍生物及它們作為抗腫瘤劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新的吲哚和雜吲哚衍生物， 涉及它們的互變體、它們的立體異構(gòu)體、它們的混合物和它們的鹽，涉及它們的制備和式I的吲哚衍生物作為抗腫瘤劑的用途。
本發(fā)明的目的是提供用于治療哺乳動(dòng)物腫瘤的新的活性化合物。
德國(guó)公開(kāi)[德國(guó)公開(kāi)號(hào)]DE 2 501 468描述了1-烷基-2-吡啶基羰基-取代的吲哚化合物，它們的制備和它們用為溶栓劑(fibrinolytics或thrombolytics)的用途。沒(méi)有說(shuō)明或暗示抗腫瘤作用。
在比利時(shí)專(zhuān)利BE 637355中，將作為Grignard反應(yīng)的中間產(chǎn)物的2-苯甲?；?取代的吲哚化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的1-氨基烷基-1-羥基衍生物(苯基吲哚基-鏈烷醇胺)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員暗示該中間產(chǎn)物的生物學(xué)作用。
德國(guó)公開(kāi)DE 2 037 998描述了2-苯甲?；?，2-乙?；?，2-丙酰基和2-對(duì)甲苯甲?；胚岬闹苽浞椒?，2-?；胚犷?lèi)描述為“較難接近”。上述的比利時(shí)專(zhuān)利637 355提到作為中間產(chǎn)物的2-?；胚嵊糜谥苽浔交胚峄溚榇及锋?zhèn)靜劑的用途。在沒(méi)有給出進(jìn)一步的細(xì)節(jié)的情況下，僅僅提到2-酰基吲哚用于制備染料、生物堿、植物激素和蛋白質(zhì)的用途。即沒(méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示2-?；胚嶙鳛樗幬锏挠猛?。
在標(biāo)題為“Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on theFive-membered Ring of Indoles(五元吲哚環(huán)上的C-氫親核取代)”John A.Joule，Progress in Heterocyclic Chemistry(雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展)，86VK，7200.6-11，第45-65頁(yè)，在第50頁(yè)的公開(kāi)中描述了羥基-2-吲哚基-(2-羥基甲基)-苯基甲烷的制備，在第54頁(yè)描述了2-苯甲酰基吲哚的制備，在第55頁(yè)描述了2-環(huán)丙基羰基吲哚的制備。沒(méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示所述化合物的藥用。
David St.C.Black等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，425-426頁(yè)的公開(kāi)描述了2-(對(duì)氯苯基羰基-)-3-甲基-4，6-二甲氧基吲哚的制備及其作為含吲哚的大環(huán)合成中的中間產(chǎn)物的用途。
1972年5月2日授權(quán)的Meier E.Freed等人的美國(guó)專(zhuān)利3,660,430描述3-苯基-取代的2-苯甲?；胚峄衔?，它們的制備及它們作為CNS鎮(zhèn)靜劑的用途。
1974年9月24日授權(quán)的Charles D.Jones的美國(guó)專(zhuān)利3,838,167描述2-?；胚峄衔锏闹苽浞椒?。對(duì)在3位未被取代的2-苯甲酰基吲哚所舉出的唯一的實(shí)例是2-(3-溴苯甲?；?-7-三氟甲基吲哚。關(guān)于作為CNS鎮(zhèn)靜劑的用途，可參考上述美國(guó)專(zhuān)利3,660,430。
Michael D.Varney等人，J.Med.Chem.1994，37，2274-2284頁(yè)的公開(kāi)描述了2-苯甲酰基-(間位H，三氟甲基或甲基)和2-環(huán)己基羰基吲哚化合物作為HIV蛋白酶抑制劑制備中的中間產(chǎn)物。沒(méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示該中間產(chǎn)物的生物學(xué)作用。
Gordon W.Gribble等人，J.Org.Chem.1992，57，5891-5899的公開(kāi)描述了2-(2-羧基)-苯甲?；驮?位被氫或甲氧基取代的2-(5-羧基吡啶-4-基吲哚衍生物，它們分別作為苯并[b]咔唑和6H-吡啶并[4，3-b]咔唑合成中的中間產(chǎn)物。這些中間產(chǎn)物的生物學(xué)作用沒(méi)有被公開(kāi)也沒(méi)有被暗示。
S.Cenini，Journal of Molecular Ca talysis AChemical 111(1996)37-41的公開(kāi)描述了吲哚環(huán)未被取代的2-苯甲酰基吲哚的鈀或釕催化合成，其中，苯環(huán)在3、4或5位被氫、鹵素、甲基或甲氧基取代。沒(méi)有公開(kāi)制得的2-?；胚岬纳飳W(xué)作用。
David St.C.Black和L.C.H.Wong，J.C.S.Comm.1980，第200頁(yè)的公開(kāi)描述了2-?；胚岬暮铣?，該2-?；胚嵩谶胚嵛恢?至7被氯、甲基或甲氧基取代。沒(méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示所制備的2-?；胚岬纳飳W(xué)作用。
David St.C.Black等人，Tetrahedron Letters，32卷，12期，第1587-1590頁(yè)，1991的公開(kāi)描述了3-甲基-4，7-二甲氧基-2-苯甲?；胚崤c碘甲烷的反應(yīng)形成對(duì)應(yīng)的甲醇化合物。沒(méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示原料的生物學(xué)作用。
Tetsuji Kametani等人，Yakugaku-zasshi，91(9)1033-1036(1971)的公開(kāi)描述了由β-(苯甲?；?-4，5-亞甲基二氧基-2-硝基-苯乙烯制備化合物2-苯甲酰基-5，6-亞甲基二氧基-吲哚的方法。
Charles D.Jones和Tulio Suarez，J.Org.Chem.，37卷，23期，1972，第3622-3623頁(yè)的公開(kāi)描述了2-?；胚岬闹苽浞椒ā](méi)有公開(kāi)也沒(méi)有暗示所制備的化合物的生物學(xué)作用。
V.I.Gorgos等人，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，第11期，第1490-1492頁(yè)(UDC 547.756’757.07中的英文翻譯；1179-1182頁(yè))的公開(kāi)描述了一種在5-或7-位被溴或甲氧基取代的2-苯甲?；?吲哚的制備方法。沒(méi)有公開(kāi)所制備的化合物的生物學(xué)作用。蘇聯(lián)專(zhuān)利696016也是如此，它指明上述公開(kāi)的作者為發(fā)明者。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)式I的化合物、它們的立體異構(gòu)體、它們的互變體、它們的混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備治療哺乳動(dòng)物腫瘤病的藥物， 其中R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨(dú)立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對(duì))或?yàn)楸换鶊F(tuán)R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結(jié)合到氮上時(shí)彼此獨(dú)立地為自由電子對(duì)，或者在結(jié)合到碳上時(shí)彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?，(C1-C4)-烷基磺?；?，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，N，N-雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個(gè)C1-C6-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；Y為未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，優(yōu)選苯基或1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或具有完全或部分相同或不同的至少1-4個(gè)N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環(huán)烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素，優(yōu)選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺?；?C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)可任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲?；被?，甲?；渲校瑑蓚€(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；
X為氧或硫原子，為NH，或?yàn)殡p(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)。
本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案提供了至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權(quán)利要求1定義，附帶條件是基團(tuán)R3-R6中至少一個(gè)基團(tuán)為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團(tuán)R4或R6)，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，P6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團(tuán)未被取代或被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫，氨基，鹵素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為未被取代或被以下基團(tuán)取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了根據(jù)前面的任一實(shí)施方案所述的式I的化合物用于制備具有抗哺乳動(dòng)物腫瘤作用的藥物的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了根據(jù)前面的任一實(shí)施方案所述的式I的化合物用于制備直接或間接抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中微管蛋白聚合的藥物的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了根據(jù)前面的任一實(shí)施方案所述的式I的化合物用于制備口服、腸道外或局部治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的腫瘤病的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I的化合物 其中，R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)多個(gè)原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，單(C1-C)-烷基氨基，雙(C1-C)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C4)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨(dú)立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對(duì))或?yàn)楸换鶊F(tuán)R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結(jié)合到氮上時(shí)彼此獨(dú)立地為自由電子對(duì)，或者在結(jié)合到碳上時(shí)彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?，(C1-C4)-烷基磺?；然?，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個(gè)C1-C4-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；Y為未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，優(yōu)選1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或完全或部分具有相同或不同的至少1-4個(gè)N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環(huán)烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素，優(yōu)選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烷基磺?；?C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)可任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲?；被柞；渲?，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；X為氧或硫原子，為NH，或?yàn)殡p(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)；它們的立體異構(gòu)體、它們的互變體和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環(huán)丙基羰基吲哚和2-環(huán)己基羰基吲哚，用作為藥物，特別是作為抗腫瘤劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物 其中，A，B，C，D，X，Y和R1-R6如權(quán)利要求13定義，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環(huán)丙基羰基吲哚和2-環(huán)己基羰基吲哚作為藥物，特別是作為抗腫瘤劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權(quán)利要求11定義，附帶條件是基團(tuán)R3-R6中至少一個(gè)基團(tuán)為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團(tuán)R4或R6)，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被-個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團(tuán)未取代或被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫，氨基，鹵素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為未被取代或被以下基團(tuán)取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明的式I的化合物用作藥物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種本發(fā)明的式I的化合物的制備方法，其特征在于以下步驟a)鋰化對(duì)應(yīng)的1-N-保護(hù)的吲哚或雜吲哚衍生物并與Z-CO-Y反應(yīng)，其中Z為適宜的離去基團(tuán)如鹵素，或與H-CO-Y反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的甲基酮衍生物或?qū)?yīng)的叔醇，如果合適的話(huà)，將其氧化成甲基酮衍生物；b)如果合適的話(huà)，除去保護(hù)基，c)如果合適的話(huà)，通過(guò)目前已知的方法使反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)一步反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物，所述藥物包含至少一種本發(fā)明的式I的化合物，如果合適的話(huà)，共同包含常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供了抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑包含有效量的至少一種本發(fā)明的式I的化合物，如果合適的話(huà)，共同包含常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明藥物的制備方法，其特征在于將至少一種本發(fā)明的式I的化合物，如果合適的話(huà)與常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑一起，轉(zhuǎn)化為常規(guī)藥物給藥形式。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明抗腫瘤劑的制備方法，其特征在于將有效量的至少一種本發(fā)明的式I的化合物，如果合適的話(huà)與常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑一起，轉(zhuǎn)化為常規(guī)藥物給藥形式。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明藥物，其特征在于它們可以口服、經(jīng)口或局部給予哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明抗腫瘤劑，其特征在于它們可以口服、經(jīng)口或局部給予哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的式I的化合物可以由目前已知的方法制備，例如由以下方法制備a)鋰化吲哚衍生物并將其轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的甲基酮 b)除去苯基磺酰基保護(hù)基 c)對(duì)于R1＝5-芐氧基，使甲基酮進(jìn)一步反應(yīng) 其中的R1為氫或苯基磺?；纳鲜絀的化合物是用于制備其它式I的化合物的有用中間產(chǎn)物。
用作原料的化合物中的一些可商購(gòu)得到或從文獻(xiàn)中已知，這些化合物可以由文獻(xiàn)中已知的方法得到；而且在實(shí)施例中描述了它們的制備。例如文獻(xiàn)中已知的方法在以下文獻(xiàn)中描述L.和M.Fieser，Organische Chemie[有機(jī)化學(xué)]，第二版，1979，第1417-1483頁(yè)，和其中在1481-1483頁(yè)引述的文獻(xiàn)，Houben-Weyl-Muller，Methodender organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]和Ullmanns Encyklopadieder technischen Chemie[Ullmann技術(shù)化學(xué)百科全書(shū)]。
而且，可以將所得的式I的化合物分離成為它們的旋光對(duì)映體和/或非對(duì)映體。因此，例如以消旋體出現(xiàn)的所得的式I的化合物可以由目前已知的方法分離成它們的光學(xué)對(duì)映體，而具有至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子的式I的化合物由于它們的物理化學(xué)差別而可以由目前已知的方法分離，例如采用色譜法和/或分步結(jié)晶法形成它們的非對(duì)映體，如果得到外消旋形式，則將它們?nèi)缟纤龇蛛x成旋光對(duì)映體。
旋光對(duì)映體的分離優(yōu)選采用以下方法完成采用手性相柱色譜法，或使用光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶法，或與光學(xué)活性物質(zhì)反應(yīng)，從而與外消旋化合物形成鹽或衍生物，如酯或酰胺。
而且，可以將所得的式I的化合物轉(zhuǎn)化成為它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，具體對(duì)于藥用而言，轉(zhuǎn)化成為它們的藥學(xué)或生理學(xué)上可接受的鹽。例如，適于這種目的的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來(lái)酸。
而且，如果式I的化合物包含酸性基團(tuán)如羧基，則如果需要的話(huà)，它們轉(zhuǎn)化成它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽；具體對(duì)于藥用而言，轉(zhuǎn)化成它們生理學(xué)上可接受的鹽。例如，適于此目的的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
如最初所述，式I的新化合物及其鹽具有有用的性能。因此，本發(fā)明的式I的化合物具有有用的藥學(xué)性能。具體地，式I的化合物可以用作抗腫瘤劑和用于腫瘤患者的化學(xué)治療。式I的化合物抑制細(xì)胞分化(抗有絲分裂作用)，因而抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，本發(fā)明的化合物可以直接或間接地抑制微管蛋白聚合。可以通過(guò)終止腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期而作用于細(xì)胞分化的抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡(凋亡)。式I的化合物還適于預(yù)防和減少體內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的形成和增生。而且，它們具有抗血管生成效力，因而通過(guò)抑制腫瘤血管形成而適于用作抗腫瘤劑。
以下的實(shí)施例例示本發(fā)明而不是對(duì)其進(jìn)行限定。
本發(fā)明1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇的一般制備方法-78℃下，往在15ml絕對(duì)THF中的2.23ml(15.9mmol)絕對(duì)二異丙胺滴加9.9ml(15.9mmol)正丁基鋰。在此溫度下攪拌混合物10分鐘，然后加熱至0℃并再攪拌30分鐘。10分鐘內(nèi)加入在22ml絕對(duì)THF中的適宜的1-苯基磺?；胚?組分A)(14.0mmol)的溶液。0℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并冷卻至-78℃。將適宜的醛(組分B)(15.4mmol)溶于15ml絕對(duì)THF并將其滴加。在加熱至室溫后(過(guò)夜)，將混合物倒入100ml 1％HCl。分離出有機(jī)相，并用每次50ml的乙酸乙酯萃取水相三次。用10％碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，然后通過(guò)柱色譜法純化粗產(chǎn)物或用乙醇重結(jié)晶。
實(shí)施例1
組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇Mp.51-52℃。
實(shí)施例2組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.75-76℃。
實(shí)施例3組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.121-122℃。
實(shí)施例4組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.78-79℃。
實(shí)施例5組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.119-120℃。
實(shí)施例6組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-吡啶基-甲醛1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲醇Mp.146℃(分解)實(shí)施例7組分A4-羥基(1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚)組分B4-氰基苯甲醛4-羥基(1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基)甲基-1-苯甲腈Mp.150℃(分解)實(shí)施例8組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-異喹啉基-甲醛4-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.138-139℃。
實(shí)施例9組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B1-異喹啉基甲醛1-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.167-168℃。
本發(fā)明1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制備方法將17.8ml(28.6mmol)正丁基鋰滴加到在30ml絕對(duì)THF中的4.01ml(28.6mmol)絕對(duì)二異丙胺。室溫下將此混合物攪拌10分鐘，然后加熱到0℃。10分鐘內(nèi)加入在35ml絕對(duì)THF中的適宜的1-苯基-磺?；胚?組分A)(26.0mmol)的溶液。0℃下將反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，然后冷卻至-78℃。
將此混合物加到預(yù)冷卻至-78℃的在40ml絕對(duì)THF中的適宜的酰氯(組分B)(30mmol)的溶液。此溫度下將此混合物攪拌60分鐘，然后將其倒入200ml 5％碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓除去溶劑。將殘留物溶解于乙醚中并與石油醚混合直到開(kāi)始結(jié)晶。濾出沉淀，用石油醚洗滌并干燥。
實(shí)施例10組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.142-143℃。
實(shí)施例11組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.141-143℃。
實(shí)施例12組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.101-103℃。
實(shí)施例13組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.66-68℃。
實(shí)施例14組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.152-153℃。
實(shí)施例15組分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.167-169℃。
實(shí)施例16組分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.113℃。
實(shí)施例17組分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.155-157℃。
實(shí)施例18組分A3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯3-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例19組分A5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.157-158℃。
實(shí)施例20組分A5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-127℃。
實(shí)施例21組分A5-甲基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例22組分A5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例23組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.148℃。
實(shí)施例24組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.179℃。
實(shí)施例25組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.181℃。
實(shí)施例26組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
實(shí)施例27
組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.62-64℃。
實(shí)施例27A組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，4-二甲氧基苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.75℃(分解)實(shí)施例27B組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，5-二甲氧基苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.122-123℃。
實(shí)施例28組分A1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-吡啶基-酰氯1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
實(shí)施例29組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2-吡啶基-酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-吡啶基)-1-甲基酮Mp.207℃。
組分B3-三氟甲基苯基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.175-177℃實(shí)施例35組分A4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-氟-苯甲酰氯4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.123-128℃。
實(shí)施例36組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，4-二氯-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.141-144℃。
實(shí)施例37組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-氯-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.146-148℃。
實(shí)施例38組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-溴-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-溴苯基)-1-甲基酮Mp.145-148℃。
實(shí)施例39組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.140-142℃。
實(shí)施例40組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-戊氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-戊氧基苯基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
實(shí)施例41組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B1-萘基-酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(1-萘基)-1-甲基酮Mp.225-228℃。
實(shí)施例42組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-叔丁基-苯甲酰氯4-叔丁基苯基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基-1-甲基酮)Mp.161-163℃。
實(shí)施例43組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2，3-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，3-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.128℃。
實(shí)施例44組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2，3，4-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2，3，4-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.57-59℃。
實(shí)施例45組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.126-127℃。
實(shí)施例46組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B4-乙基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-乙基苯基)-1-甲基酮Mp.107-108℃。
實(shí)施例47組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-丙基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-丙基苯基)-1-甲基酮Mp.112-114℃。
實(shí)施例48
組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-氯-6-氟-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基酮Mp.130℃。
實(shí)施例49組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2，5-二甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2，5-二甲基苯基)-1-甲基酮Mp.164℃。
實(shí)施例50組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B2-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.190-191℃。
實(shí)施例51組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-氨基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例52組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.228-230℃。
實(shí)施例53組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-氨基苯基)-1-甲基酮Mp.188-189℃。
實(shí)施例54組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-4-吲哚組分B4-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.161-162℃。
實(shí)施例55組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B4-氨基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-氨基苯基)l-1-甲基酮實(shí)施例56組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.180℃。
實(shí)施例57組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-氨基-3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-氨基-3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例58組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(2-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.210-211℃。
實(shí)施例59組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-氨基-2-甲基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.206-207℃。
實(shí)施例60組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B環(huán)丙基酰氯環(huán)丙基(5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
實(shí)施例61組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B環(huán)丁基酰氯環(huán)丁基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.146-147℃。
實(shí)施例62
組分A5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.205-207℃。
實(shí)施例63組分A5-芐氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3-氯-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(3-氯苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
實(shí)施例64組分A5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-氯-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.63-65℃。
實(shí)施例65組分A5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.70-72℃。
實(shí)施例66組分A5-芐氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺酰基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
實(shí)施例67組分A5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基-(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.115-116℃。
實(shí)施例68組分A5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-芐氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基-(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-131℃。
實(shí)施例69組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B4-異喹啉基-酰氯4-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.189-190℃。
實(shí)施例70組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚組分B1-異喹啉基-酰氯1-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.200℃。
實(shí)施例71組分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
實(shí)施例72組分A1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.139-140℃。
實(shí)施例73組分A1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.180-181℃。
實(shí)施例74組分A1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.190-195℃(分解)℃實(shí)施例75組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲酰氯
5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例76組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例77組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例78組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例79組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶組分B苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮實(shí)施例80組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例81組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例82組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-c]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例83組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-c]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例84組分A5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.197-198℃。
實(shí)施例85組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.147-149℃。
實(shí)施例86組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.132℃。
實(shí)施例87組分A5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯5-甲氧基-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190-191℃。
本發(fā)明1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制備方法方法A在10％氫氧化鈉(20ml)和乙醇(40ml)的混合物中將適宜的N-保護(hù)的甲基酮衍生物(原料組分)(1.8mmol)回流加熱2-15小時(shí)(TLC)。將溶液冷卻至室溫，然后將其倒入100ml水，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并除去溶劑。用乙酸乙酯重結(jié)晶粗產(chǎn)物。
方法B適宜的N-保護(hù)的甲基酮衍生物(原料組分)(1.8mmol)和0.79g(2.5mmol)氟化四丁基銨三水合物的混合物在20ml THF/甲醇1∶1中回流加熱。反應(yīng)結(jié)束后(30分鐘-4小時(shí)，TLC)，將混合物冷卻并倒入100ml水中。用乙酸乙酯萃取混合物并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。緩慢濃縮溶劑直至產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶出來(lái)。
實(shí)施例88原料組分實(shí)施例10的化合物方法A或B1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.145-147℃。
實(shí)施例89原料組分實(shí)施例11的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
實(shí)施例90原料組分實(shí)施例12的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-126℃。
實(shí)施例91原料組分實(shí)施例13的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.134-135℃。
實(shí)施例92原料組分實(shí)施例14的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.148-150℃。
實(shí)施例110原料組分實(shí)施例33的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.120℃。
實(shí)施例111原料組分實(shí)施例34的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.193-195℃。
實(shí)施例112原料組分實(shí)施例35的化合物方法A或B4-氟苯基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.168℃。
實(shí)施例113原料組分實(shí)施例36的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.190-192℃。
實(shí)施例114原料組分實(shí)施例37的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.191-193℃。
實(shí)施例149原料組分實(shí)施例72的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.166-168℃。
實(shí)施例150原料組分實(shí)施例73的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.205-206℃實(shí)施例151原料組分實(shí)施例74的化合物方法A或B1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.208-210℃(分解)實(shí)施例152原料組分實(shí)施例75的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例153原料組分實(shí)施例76的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例154原料組分實(shí)施例77的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例155原料組分實(shí)施例78的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例156原料組分實(shí)施例79的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮實(shí)施例157原料組分實(shí)施例80的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例158原料組分實(shí)施例81的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例159原料組分實(shí)施例82的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例160原料組分實(shí)施例83的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實(shí)施例161原料組分實(shí)施例84的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190℃。
實(shí)施例162原料組分實(shí)施例85的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.150℃。
實(shí)施例163原料組分實(shí)施例86的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.100℃(分解)實(shí)施例164原料組分實(shí)施例87的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.233℃。
可選擇地，還可以根據(jù)以下方法實(shí)例，通過(guò)N-保護(hù)的取代的吲哚衍生物與適當(dāng)?shù)碾婊衔锓磻?yīng)而制備本發(fā)明化合物。
實(shí)施例147(由可選擇的方法制備)化合物1-異喹啉基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮往冷卻到-78℃的在10ml無(wú)水THF中的1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基吲哚(5mmol)溶液中滴加正丁基鋰(5.5mmol，1.6M在己烷中，購(gòu)自Aldrich)。-78℃下經(jīng)過(guò)30分鐘后，緩慢滴加溶于2ml THF的1-氰基異喹啉(7.5mmol)溶液。使混合物緩慢加熱到室溫過(guò)夜(16小時(shí))。將此暗褐色溶液與50ml三氟乙酸∶二氯甲烷＝4∶1的混合物混合，室溫下攪拌90分鐘，并用30ml二氯甲烷萃取，用水、飽和碳酸鉀溶液、再次用水(每次20ml)洗滌有機(jī)相，并減壓除去溶劑。將所得的褐色油懸浮在10ml乙醇中并將其倒入300ml冰水。過(guò)濾分離綠褐色沉淀并在大氣壓下用硅膠60(流動(dòng)相二乙醚∶己烷＝1∶1)進(jìn)行柱色譜法純化。
產(chǎn)量160mg(10％)黃色針狀氮雜吲哚的N-氧化物及其衍生物的一般制備方法N-氧化物的制備0℃下將在20ml二氯甲烷中的1.00mmol吡啶衍生物與2mmol間氯過(guò)苯甲酸混合。將混合物加熱至室溫并在此溫度下攪拌24小時(shí)。加入10ml濃NaHCO3溶液，分離出有機(jī)相并每次用25ml二氯甲烷萃取水相10次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。將殘留物與少量二乙醚混合，得到產(chǎn)物，為粉狀沉淀(產(chǎn)率65％)。
實(shí)施例164原料組分實(shí)施例150的化合物1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮N-氧化物Mp.90-92℃。
N-氧化物與乙酐的反應(yīng)將0.5mmol N-氧化物與15ml乙酐混合。加入一滴水，然后將混合物回流12小時(shí)。一旦根據(jù)TLC確定所有的原料已反應(yīng)，減壓除去溶劑，將殘留物置于少量二氯甲烷，并用NaHCO3溶液洗滌。
除去溶劑并將殘留物與二乙醚混合，得到產(chǎn)物，為一種粉狀沉淀(60％)。
實(shí)施例165原料組分實(shí)施例XXX的化合物6-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-1-乙酰基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶]乙酸酯Mp.151-152℃。
本發(fā)明N-取代的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般制備方法將適宜的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮(原料)(5.0mol)、適宜的氨基烷基氯化物的鹽酸鹽(15.0mmol)和40.0mmol碳酸鉀的混合物在50ml絕對(duì)丙酮中加熱回流14小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入250ml水并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑然后通過(guò)柱色譜法純化殘留物。實(shí)施例166原料 實(shí)施例101的化合物5-甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.38-40℃。
在確定的腫瘤細(xì)胞系的增殖試驗(yàn)中測(cè)試物質(zhì)D-64131(實(shí)施例101)、D-68143(實(shí)施例102)、D-68144(實(shí)施例103)、D-68150(實(shí)施例116)和D-68172(實(shí)施例105)的抗增殖活性。所用的試驗(yàn)測(cè)定了細(xì)胞脫氫酶活性并能夠測(cè)定細(xì)胞活力和間接測(cè)定細(xì)胞數(shù)量。所用的細(xì)胞系是人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系A(chǔ)-172(ATCC CRL-1620)、U118(ATCC HTB-15)和U373(ATCC HTB-17)、大鼠細(xì)胞系C6(ATCC CCL107)和人宮頸癌細(xì)胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)。這些細(xì)胞系是很好表征的確定的細(xì)胞系，從ATCC獲得它們并將其培養(yǎng)。
表1和

圖1總結(jié)的結(jié)果表明所述物質(zhì)的高效抗腫瘤作用。需要強(qiáng)調(diào)的是這種作用是濃度依賴(lài)性的，導(dǎo)致相當(dāng)?shù)淖畲笠种谱饔??？梢詼y(cè)定固定的活性D-68144＞D-68150≥D-64131+D-68143＞D-68172(抗腫瘤效力從D-68172增加到D-68144)。這種活性順序在所有測(cè)試的細(xì)胞系中觀察到，并被判定為所定義的分子作用機(jī)理的指示。
表1多種衍生物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系C6、A-172、U118、U373和宮頸癌細(xì)胞系HeLa/KB的XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中的抗腫瘤效力。要指出的是濃度/活性實(shí)驗(yàn)中的IC50，單位為nM。如果這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)行多于一次，則將單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的編號(hào)在括號(hào)內(nèi)給出。
圖1不同衍生物在KB/HeLa宮頸癌細(xì)胞系XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中的濃度依賴(lài)性抗腫瘤活性的圖解表示 Ig濃度(μM)實(shí)施例2使用熒光激活細(xì)胞分類(lèi)法進(jìn)行的細(xì)胞周期分析通過(guò)熒光激活細(xì)胞分類(lèi)法(FACS)，使用人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系U373進(jìn)一步測(cè)試物質(zhì)D-64131(實(shí)施例101)、D-68144(實(shí)施例103)和D-68150(實(shí)施例116)。所選擇的方法允許檢測(cè)物質(zhì)的細(xì)胞周期特異性作用。為此，通過(guò)測(cè)定DNA含量而確定處在細(xì)胞周期的G1、S、G2和M期的細(xì)胞的比例。分析結(jié)果總結(jié)成圖2。圖2表示處在有絲分裂中期(細(xì)胞周期的M期；2N染色體)的細(xì)胞的比例。對(duì)于所有的測(cè)試物質(zhì)，可以明顯地檢測(cè)到有絲分裂中濃度依賴(lài)性細(xì)胞抑制，它與表1和圖1所示的抗增殖作用相關(guān)。因此，這些物質(zhì)通過(guò)抑制細(xì)胞分裂而抑制生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡(凋亡)。
圖2FACS法獲得的物質(zhì)處理的U373神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期分析。圖2顯示了具有2N染色體的細(xì)胞，即在細(xì)胞有絲分裂中期的細(xì)胞的比例對(duì)物質(zhì)濃度的函數(shù)。
本發(fā)明的化合物D-68144(實(shí)施例103)與Medarde等人公開(kāi)的化合物1d/4d的生物活性比較M.Medarde等人1998，Eur.J.Med.Chem.Vol.33，71-77頁(yè)的公開(kāi)描述了在腫瘤細(xì)胞系P388(白血病，鼠)、A549(肺癌，人)、HT29(結(jié)腸癌，人)和Mel28(黑素瘤，人)的增殖試驗(yàn)中具有抗腫瘤活性的康布瑞塔卡汀(combretastatin)類(lèi)似物。所用的試驗(yàn)系統(tǒng)與上述的試驗(yàn)系統(tǒng)相當(dāng)。所述的腫瘤細(xì)胞用這些物質(zhì)處理72小時(shí)，并通過(guò)結(jié)晶紫(Mel28，A549，HT29)染色直接(P388)或間接確定細(xì)胞數(shù)。在這個(gè)試驗(yàn)中，已知的化合物1-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)羰基-甲基吲哚(化合物4d)表現(xiàn)出IC50＝0.3-0.6μM的抑制活性，而已知的化合物1-甲基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)羰基甲基吲哚(化合物1d)表現(xiàn)出IC50＝3.6-8.9μM的抑制活性。相反，本發(fā)明的化合物D-68144在多種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出IC50＝0.005-0.015μM的抑制活性。令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物D-68144的活性比Medarde等人的公開(kāi)中描述的化合物4d大40-60倍。
所用試驗(yàn)的描述細(xì)胞脫氫酶活性的XTT試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在37℃，5％CO2和95％大氣濕度下的帶進(jìn)氣口的培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)粘著生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞系C6、A-172、U118、U373和HeLa/KB。在試驗(yàn)第一天，用胰蛋白酶/EDTA解吸細(xì)胞并通過(guò)離心法進(jìn)行粒狀沉淀。然后將細(xì)胞粒以適宜的細(xì)胞數(shù)量再懸浮在各個(gè)培養(yǎng)基中并轉(zhuǎn)入96-孔微量滴定板。然后將這些板在帶有進(jìn)氣口的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過(guò)夜。補(bǔ)充在DMSO中的10mM貯備液形式的試驗(yàn)物質(zhì)。在試驗(yàn)第2天，用培養(yǎng)基稀釋至目標(biāo)濃度。將培養(yǎng)基中的物質(zhì)加到細(xì)胞并在帶進(jìn)氣口的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)45小時(shí)。未用試驗(yàn)物質(zhì)處理的細(xì)胞用作對(duì)照。對(duì)于XTT試驗(yàn)，將1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓鈉鹽]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸)溶于不含酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基。此外，制備在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中的0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)溶液。在試驗(yàn)第4天，將75μl/孔的XTT-PMS混合物滴到已用試驗(yàn)物質(zhì)培養(yǎng)45小時(shí)的細(xì)胞板上。為此，將XTT溶液與PMS溶液以50∶1(v/v)的比率混合，然后立即使用。隨后在帶有進(jìn)氣口的培養(yǎng)箱中將細(xì)胞板再培養(yǎng)3小時(shí)，并在光度計(jì)中測(cè)定光密度(OD490nm)。
利用得到的OD490nm，計(jì)算相對(duì)于對(duì)照組的抑制％，并取對(duì)數(shù)繪制濃度-活性曲線的形式的圖。通過(guò)回歸分析法，使用程序Graphpad，由濃度-活性曲線計(jì)算IC5。
FACS法分析細(xì)胞周期用物質(zhì)將在粘著的亞融合細(xì)胞中的U373神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞處理24小時(shí)，然后將其解吸并用PBS洗滌1次。總共5×106細(xì)胞/數(shù)據(jù)點(diǎn)固定在1ml 80％甲醇(-20℃)中，在冰上保持30分鐘并在4℃下儲(chǔ)存。對(duì)于FACS分析，在37℃下用含0.1％皂角苷、20μg/ml碘化丙啶和1mg/mlRNAse A的PBS中培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。用PBS/皂角苷緩沖液中洗滌細(xì)胞，然后用Calibur流式細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Becton Dickinson)分析。
所選擇的腫瘤模型的體外試驗(yàn)揭示了以下所示的藥理學(xué)活性。
實(shí)施例3所選擇化合物的微管蛋白抑制和細(xì)胞毒性活性在體外試驗(yàn)中，測(cè)試所選擇化合物的牛腦聚合抑制作用。在這個(gè)試驗(yàn)中，使用通過(guò)聚合和解聚循環(huán)純化的微管蛋白，并通過(guò)加入GTP和加熱而聚合。表1描述了微管蛋白聚合抑制作用的IC50值。納入已知的微管蛋白抑制劑長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿作為對(duì)照物。欲指出的高效的抑制劑如IC50值為0.81和0.39μM的D-70316和D-81187。
表1進(jìn)一步表示了使用人宮頸癌細(xì)胞系HeLa/KB試驗(yàn)的化合物的細(xì)胞毒性和生長(zhǎng)抑制活性。發(fā)現(xiàn)某些化合物本身是高度細(xì)胞活性化合物。要指出的實(shí)例是D-64131，D-68144，D-70316和D-81187。
表1所選擇的化合物對(duì)Hela/KB宮頸癌細(xì)胞系的微管蛋白聚合和細(xì)胞毒性活性的抑制作用。細(xì)胞毒性或生長(zhǎng)抑制作用表示為以濃度μg/ml或nM為單位的IC50。
其中 Bsp.＝實(shí)施例
實(shí)施例4 RKOp21模型中的細(xì)胞周期特異性作用用于測(cè)試細(xì)胞周期特異性作用的模型是RKOp21細(xì)胞系統(tǒng)(M.Schmidt等人Oncogene(致癌基因)19(20)2423-9，2000)。RKO為人結(jié)腸癌細(xì)胞系，其中細(xì)胞周期抑制劑p21Waf1被表達(dá)，被蛻皮激素表達(dá)系統(tǒng)誘導(dǎo)，并導(dǎo)致G1和G2細(xì)胞的特異性抑制。不管RKO細(xì)胞在G1或G2中是否被抑制，非特異性物質(zhì)單獨(dú)抑制增殖。相反，如果細(xì)胞未被抑制或細(xì)胞周期正在進(jìn)行，則細(xì)胞周期特異性物質(zhì)如微管蛋白抑制劑僅具有細(xì)胞毒性。表2表示在表達(dá)或不表達(dá)p21Waf1的情況下所選擇的化合物的細(xì)胞毒性和/或生長(zhǎng)抑制活性。當(dāng)p21Waf1被誘導(dǎo)時(shí)，如果有的話(huà)所有受試化合物表現(xiàn)出很小或沒(méi)有細(xì)胞毒性。這構(gòu)成已在FACS分析中確定的事實(shí)，即在G2/M中抑制細(xì)胞周期，且所測(cè)試的化合物的作用是細(xì)胞周期特異性的。
表2RKO p21細(xì)胞系統(tǒng)中所選擇的化合物的細(xì)胞毒性
n.c.不能確定IC50實(shí)施例5
D-64131在裸鼠上進(jìn)行的人腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)的活性將人黑素瘤MEXF 989或橫紋肌肉瘤SXF 463的皮下移植腫瘤碎片用于體裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)。D-64131以100和200mg/kg(賦形劑在PBS/Tween 80 0.05％中的10％DMSO)的劑量口服給藥兩周(每周給藥5次；星期一至星期五)。在這兩種腫瘤的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)D-64131具有高度活性。在MEXF989模型中，可以獲得81％(200mg/kg/天)或66％(100mg/kg/天)的生長(zhǎng)抑制。在SXF463模型中，發(fā)現(xiàn)較高的劑量200mg/kg導(dǎo)致相對(duì)于對(duì)照組的83％的生長(zhǎng)抑制。這些結(jié)果表明，除了口服生物利用度和非常好的耐受性以外，在兩種人腫瘤異種移植模型中還存在有效的抗腫瘤活性。
所用方法的說(shuō)明牛微管蛋白聚合試驗(yàn)通過(guò)聚合和解聚循環(huán)從牛腦中分離試驗(yàn)中所用的微管蛋白。最初將85μl包含80μl的PEM緩沖液pH6.6(0.1M小管，1mM EGTA，1mMMgSO4p.H6.6)和5μl 20mM GTP貯備液的混合物裝入MultiScreen型濾板(0.22μM親水、低蛋白結(jié)合Durapore膜，購(gòu)自Millipore)的每孔。使用移液管加入溶于100％ DMSO的適量的試驗(yàn)物質(zhì)。然后加入10μl純化的牛微管蛋白(50-60μg微管蛋白/孔)。室溫下以400rpm振蕩濾板20分鐘，然后使用移液管加入50μl/孔的染色溶液(45％MeOH，10％乙酸，0.1％萘酚藍(lán)黑/Sigma)。在培養(yǎng)2分鐘時(shí)間后，抽吸染色溶液(Eppendorf Event 4160)，然后用90％甲醇/2％乙酸溶液將孔洗滌兩次。然后用移液管加入200μl/孔的脫色溶液(25mM NaOH，50％乙醇，0.05mM EDTA)。室溫下在振蕩器(400rpm)中培養(yǎng)20分鐘后，用光度計(jì)測(cè)定樣品在600nM處的吸光率。以100％陽(yáng)性對(duì)照(不含試驗(yàn)物質(zhì))的值為基數(shù)計(jì)算抑制百分率，或者如果繪制濃度活性曲線，則計(jì)算IC50值。
細(xì)胞脫氫酶活性的XTT試驗(yàn)除了腫瘤細(xì)胞系HeLa/KB(見(jiàn)表1)以外，增殖試驗(yàn)可以使用細(xì)胞系C6、A-172、U118、U373、SKOV3(ATCC HTB 77，人卵巢腺癌)、SF268(NCI 503138，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、NCI460(NCI 503473；人非小細(xì)胞肺癌)、MCF-7(ATCC HTB22；人乳腺癌)和RKO(人結(jié)腸腺癌)。
使用RKOp21的細(xì)胞周期分析在96孔板上進(jìn)行試驗(yàn)。使用p21Waf1的可誘導(dǎo)表達(dá)，完全抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，但細(xì)胞沒(méi)有死亡。通過(guò)比較對(duì)誘導(dǎo)和未誘導(dǎo)的細(xì)胞的效果，可以給治療作用的機(jī)理下結(jié)論(細(xì)胞周期特異性)。非誘導(dǎo)的細(xì)胞播種的細(xì)胞數(shù)高出大約4倍，因?yàn)榕c非誘導(dǎo)的細(xì)胞相比在試驗(yàn)期間不存在進(jìn)一步的分化(2×104細(xì)胞/孔誘導(dǎo)，大約0.6×104細(xì)胞/孔未誘導(dǎo))。對(duì)照組為未處理的細(xì)胞(+/-誘導(dǎo))。使用3μM muristerone A完成誘導(dǎo)。在第一天，將細(xì)胞裝板(+/- muristerone A)并在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)。在第二天，加入試驗(yàn)物質(zhì)(對(duì)照組DMSO)并在37℃下再持續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)XTT試驗(yàn)。
D-64131的口服生物利用度首先，使用12種永久人腫瘤細(xì)胞系體外測(cè)試D-64131的抗腫瘤活性。這些細(xì)胞系包括腸(2)、胃(1)、肺(3)、乳房(2)、黑素瘤(2)、卵巢(1)，腎(1)和子宮(1)腫瘤細(xì)胞系。使用基于碘化丙啶的細(xì)胞毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)測(cè)試的所有細(xì)胞系的D-64131的平均IC50為0.34μM。黑素瘤、腸和腎腫瘤細(xì)胞是最敏感的(IC50＝4nM)。測(cè)試的肺和胃腫瘤細(xì)胞系的IC50大約為4μM。這里，D-64131通過(guò)與微管蛋白相互作用而用作細(xì)胞周期特異性活性化合物。D-64131抑制小牛腦微管蛋白的聚合且其IC50為2.2μM。對(duì)于每周給藥，裸鼠的腹膜內(nèi)(i.p.)注射的最大耐受劑量為400mg/kg。對(duì)于經(jīng)口(p.o.)給藥，100和200mg/kg的D-64131以″Qdx5″的劑量(每天1次，持續(xù)連續(xù)五天)給藥兩周。兩種p.o.劑量均很好地被耐受，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性或體重?fù)p失的跡象。最后的劑量方案用于測(cè)試D-64131在人黑素瘤異種移植模型MEXF 989中的活性。與對(duì)照組相比，在200mg/kg/d時(shí)，D-64131的口服治療導(dǎo)致81％的生長(zhǎng)抑制，而在100mg/kg/d時(shí)導(dǎo)致66％的生長(zhǎng)抑制。在橫紋肌肉瘤異種移植模型SXF463中，發(fā)現(xiàn)200mg/kg/d下的生長(zhǎng)抑制為83％。結(jié)果證明本發(fā)明的吲哚化合物是通過(guò)干擾有絲分裂紡綞體而以細(xì)胞周期特異性方式作用的細(xì)胞毒性活性化合物。還要強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明吲哚化合物的口服生物利用度。
基于所發(fā)現(xiàn)的可口服生物利用的低分子量微管蛋白抑制劑D-64131的活性和相容性，這種化合物是進(jìn)行進(jìn)一步的I期和II臨床試驗(yàn)的候選物。
本發(fā)明吲哚化合物的藥物制劑及其制備的實(shí)施例如以下所示。
實(shí)施例I含有50mg活性化合物片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總和 215.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合并用(4)的水溶液造粒。將干燥的顆粒與(5)混合。將此混合物制成片劑。
實(shí)施例II含有50mg活性化合物的膠囊組成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉，干燥 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg總和 160.0mg制備將(1)和(3)研磨。將此研磨的材料劇烈混合加到(2)和(4)的混合物。在膠囊填充機(jī)上將粉末混合物填充到3號(hào)硬凝膠膠囊。
權(quán)利要求
1.至少一種式I的化合物、它的立體異構(gòu)體、它的互變體、它們的混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療哺乳動(dòng)物腫瘤病的藥物的用途， 其中R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨(dú)立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對(duì))或?yàn)楸换鶊F(tuán)R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結(jié)合到氮上時(shí)彼此獨(dú)立地為自由電子對(duì)，或者在結(jié)合到碳上時(shí)彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?C1-C4)-烷基磺?；?，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，N，N-雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個(gè)C1-C6-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；Y為未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，優(yōu)選苯基或1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一種情況下具有至少1-4個(gè)N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環(huán)烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素，優(yōu)選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)可任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲酰基氨基，甲?；?，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；X為氧或硫原子，為NH，或?yàn)殡p(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權(quán)利要求1定義，附帶條件是基團(tuán)R3-R6中至少一個(gè)基團(tuán)為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團(tuán)R4或R6)，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團(tuán)未取代或被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫，氨基，鹵素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)所述的至少一種式I的化合物的用途，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為未被取代或被以下基團(tuán)取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
9.式I的化合物 其中，R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(gè)(C1-C4)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫?；?，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，單(C1-C)-烷基氨基，雙(C1-C)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C4)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨(dú)立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對(duì))或?yàn)楸换鶊F(tuán)R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結(jié)合到氮上時(shí)彼此獨(dú)立地為自由電子對(duì)，或者在結(jié)合到碳上時(shí)彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺，N-(C1-C4)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個(gè)C1-C4-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；Y為未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，優(yōu)選1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一種情況下具有至少1-4個(gè)N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環(huán)烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素，優(yōu)選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，酰胺；N-(C1-C6)-烷基-酰胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-酰胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環(huán)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺?；?，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(gè)(C1-C6)-烷基可以共同成環(huán)，所述環(huán)可任選包含一個(gè)或多個(gè)NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲?；被?，甲?；?，其中，兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此結(jié)合；X為氧或硫原子，為NH，或?yàn)殡p(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)；它們的立體異構(gòu)體、它們的互變體和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環(huán)丙基羰基吲哚和2-環(huán)己基羰基吲哚。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權(quán)利要求9定義，附帶條件是基團(tuán)R3-R6中至少一個(gè)基團(tuán)為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團(tuán)R4或R6)，優(yōu)選亞甲基二氧基，羥基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11之任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12之任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其特征在于R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團(tuán)R4為甲氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13之任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-14之任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個(gè)N，NH，O和/或S作為環(huán)成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團(tuán)未取代或被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫，氨基，鹵素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求9-15之任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其特征在于R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團(tuán)Y為未被取代或被以下基團(tuán)取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
17.式I的化合物 其中A，B，C，D，X，Y和R1-R6如權(quán)利要求9定義，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環(huán)丙基羰基吲哚和2-環(huán)己基羰基吲哚，用作為藥物，尤其是作為抗腫瘤劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-16之任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物，特別用作抗腫瘤劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物用于制備具有抗哺乳動(dòng)物有絲分裂作用的藥物的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的式I化合物用于制備直接和/或間接抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞微管蛋白聚合的藥物的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的式I化合物用于制備口服、腸道外或局部治療哺乳動(dòng)物，特別是人的腫瘤疾病的藥物的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，其特征在于以下步驟d)鋰化對(duì)應(yīng)的1-N-保護(hù)的吲哚或雜吲哚衍生物并與Z-CO-Y反應(yīng)，其中Z為適宜的離去基團(tuán)如鹵素，或與H-CO-Y反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的甲基酮衍生物或?qū)?yīng)的叔醇，如果合適的話(huà)，將其氧化成甲基酮衍生物；e)如果合適的話(huà)，除去保護(hù)基，f)如果合適的話(huà)，通過(guò)目前已知的方法使反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)一步反應(yīng)。
23.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物的藥物，如果合適的話(huà)，共同包含常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑。
24.抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑包含有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物，如果合適的話(huà)，共同包含常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物的制備方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物，如果合適的話(huà)與常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑一起，轉(zhuǎn)化為常規(guī)藥物給藥形式。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的抗腫瘤劑的制備方法，其特征在于將有效量的至少一種權(quán)利要求9-16之任一項(xiàng)所述的化合物，如果合適的話(huà)與常規(guī)藥物輔料和/或賦形劑一起，轉(zhuǎn)化為常規(guī)藥物給藥形式。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物，其特征在于它可以口服、經(jīng)口或局部給予哺乳動(dòng)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的抗腫瘤劑，其特征在于它可以口服、腸道外或局部給予哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的吲哚和雜吲哚衍生物，涉及它們的互變體、它們的立體異構(gòu)體、它們的混合物和它們的鹽，涉及它們的制備和通式(I)的吲哚衍生物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D209/12GK1431997SQ01810476
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日
發(fā)明者T·貝克斯, S·巴斯納, T·克倫納, S·馬赫布比, H·彭格拉茨, M·弗雷瑟, H·赫弗斯基, J·霍克梅爾, H－H·菲比格, A·伯格, F－D·博默 申請(qǐng)人:巴克斯特保健股份有限公司