專利名稱：吡啶－1－氧化物衍生物及其轉(zhuǎn)化為藥物活性化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶-1-氧化-3-甲脒衍生物，它可以用作生產(chǎn)治療糖尿病合并癥用藥物之活性成分的中間體。亦即本發(fā)明涉及化合物N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光對映體(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。另外，本發(fā)明還涉及可用作藥物活性成分的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的制備，以及使用本發(fā)明化合物作為中間體制備這一化合物的旋光對映體的方法。
WO 00/50403公開并要求了N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯新化合物，而且也描述了其制備方法。此化合物通過氧化N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-3-甲亞胺酸酰氯制備。在使用過酸的氧化過程中，優(yōu)先生成哌啶環(huán)與吡啶環(huán)的N原子都被氧化的雙-N-氧化衍生物，因此為了確保在氧化方法的過程中主要生成吡啶-N-氧化衍生物，氧化必須在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行。但這一方法的產(chǎn)率并不能令人滿意。WO 00/50403中還描述了N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的旋光對映體。它們使用適當(dāng)?shù)男庠习粗苽渫庀衔锏念愃品椒ㄖ苽洹?br> 鑒于N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯及其旋光對映體不僅可用于治療糖尿病合并癥(主要是糖尿病性視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病變)，同時(shí)還能降低慢性胰島素抗藥性，這些化合物是有價(jià)值的藥物活性成分。然而，為了使這些化合物能夠用于制藥工業(yè)，需要一種更為簡便的制備它們的方法。
基于這一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成鹽。本發(fā)明還提供了上述化合物的旋光對映體(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，以及這些化合物的酸加成鹽。
下文中，“旋光對映體”是指其旋光純度至少80％，優(yōu)選至少90％，最優(yōu)選至少96％的化合物，亦即所述化合物含有至少這種質(zhì)量比的特定旋光對映體?！八峒映甥}”是指所述化合物與無機(jī)或有機(jī)酸按已知方法生成的鹽。
如上所述，本發(fā)明化合物可以用作生產(chǎn)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的中間體。因此，本發(fā)明涉及N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光對映體在制備N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯及其旋光對映體中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒優(yōu)選用下述方法制備。
使用3-氰基-吡啶作為原料化合物，并且式(II)的3-氰基-吡啶-1-氧化物(該化合物是文獻(xiàn)已知的[J.Chem.Soc.，3680(1959)]可以通過氧化生成。使用過酸作為氧化劑，優(yōu)選間氯過苯甲酸。如此獲得的產(chǎn)物可以通過結(jié)晶提純，但粗產(chǎn)物也可以直接用于下一合成步驟中。
使式(II)3-氰基-吡啶-1-氧化物與羥胺反應(yīng)，生成式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物。反應(yīng)是在適當(dāng)水溶液中由3-氰基-吡啶-1-氧化物與羥胺在室溫下反應(yīng)完成，其中羥胺的加入要過量，而且這種羥胺是由其鹽酸鹽與碳酸氫鈉在水中反應(yīng)就地釋出的。產(chǎn)物沉淀析出，從而能夠很容易地分離和通過結(jié)晶提純。
式(I)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒是以式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物為原料通過與活性3-(1-哌啶子基)-2-羥基-丙烷衍生物反應(yīng)制備。作為試劑，可以使用1-鹵代-或1，2-環(huán)氧-衍生物，但優(yōu)選環(huán)狀衍生物，可以使用2-羥基-4-氮雜螺[3，5]壬烷翁的鹵化物。最優(yōu)選的試劑為式(IV)的氯化2-羥基-4-氮雜螺[3，5]壬烷翁(2-hydroxy-4-azoniaspiro[3，5]nonanechloride)。反應(yīng)使用合適的醇(優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的鏈烷醇，更優(yōu)選乙醇)作為溶劑在堿性介質(zhì)中進(jìn)行。這些試劑可以以任何順序加入。優(yōu)選使用稍微過量的活性3-(1-哌啶子基)-2-羥基-丙烷衍生物。反應(yīng)在高溫，優(yōu)選在溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
如此獲得的式(I)化合物可以以堿的形式分離出，并用作制備生物活性N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的中間體，或者可以利用無機(jī)或有機(jī)酸將這一化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。例如可以制備單-或二鹽酸鹽，馬來酸鹽，或其它酸加成鹽，它們適于將所述化合物作為中間體用于制備上述終產(chǎn)物。但沒必要分離出用作中間體的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。合成N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的下一步驟也可以不分離式(I)化合物直接進(jìn)行。
當(dāng)需要制備旋光產(chǎn)物時(shí)，式(I)化合物可以在轉(zhuǎn)化之前按照公知的拆分方法通過與適于形成一對非對映體鹽的旋光酸反應(yīng)進(jìn)行拆分。當(dāng)獲得需要旋光純度的鹽后，可以由其釋出旋光堿。然后，如果需要的話，可以將這種堿與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)生成酸加成鹽。堿或鹽隨后都可以用于本發(fā)明方法的下一步驟。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒在鹽酸存在下重氮化，從而轉(zhuǎn)化為N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。重氮化按照常規(guī)方法在-5℃至0℃的溫度下緩慢加入堿金屬亞硝酸鹽(優(yōu)選亞硝酸鈉)完成。在鹽酸存在下，如此獲得的重氮鹽在重氮化溫度下分解為式(V)的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。之后在冷卻下堿化反應(yīng)混合物，用常規(guī)方法分離出堿形式的產(chǎn)物。如果需要，可以進(jìn)一步提純所得堿，或者用無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。優(yōu)選形成式(V)化合物的馬來酸鹽或檸檬酸鹽，但也可以轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽、二鹽酸鹽或任何可藥用的酸加成鹽。
通過拆分重氮化制得的式(V)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯外消旋化合物，制備其需要的旋光對映體。拆分通過再次形成一對非對映體鹽完成，優(yōu)選與二苯甲?；?酒石酸成鹽(使用其適當(dāng)?shù)男庑问竭M(jìn)行成鹽)。
如果上述式(I)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的重氮化采用旋光對映體進(jìn)行，則生成具有滿意旋光純度但旋光性相反的式(V)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的對映體。因此，根據(jù)本發(fā)明方法的另一變化形式，使用式(I)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的適當(dāng)旋光對映體進(jìn)行上述重氮化反應(yīng)，可以制備旋光的式(V)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。如果需要，進(jìn)一步提純?nèi)绱双@得的堿，或者與無機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是通過使用本發(fā)明的式(I)化合物作為中間體，能夠生產(chǎn)高純度的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯，后者具有重要的生物作用。與引言中所述的WO 00/50403中描述的方法相反(在該文獻(xiàn)中化合物通過氧化N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-3-甲亞胺酸酰氯制備)，在本發(fā)明這一方法中不必考慮出現(xiàn)競爭反應(yīng)產(chǎn)物。按照本發(fā)明方法，能夠獲得高純度的堿形式N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。此前這種情形只能通過冗長的純化或者由馬來酸鹽釋出堿的方式實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒可以通過合并上文及下列實(shí)施例詳細(xì)描述的步驟生產(chǎn)，無需分離和/或提純每種中間產(chǎn)物，但仍能獲得令人滿意的純度。這種生產(chǎn)中間體N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒的方法在藥品生產(chǎn)的情形下是可行的，從而能夠?qū)崿F(xiàn)生物活性N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯的工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的最佳方式本發(fā)明用下列實(shí)施例加以說明。
實(shí)施例13-氰基-吡啶-1-氧化物(式II化合物)的制備20-25℃下將86g(0.378mol)76％間氯過苯甲酸溶于730ml二氯甲烷中，在20-28℃下加入220ml含38.3g(0.378mol)3-氰基-吡啶的二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在20-24℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后蒸發(fā)溶劑。將蒸發(fā)殘留物吸收到430ml甲基叔丁基醚中，濾出沉淀物，洗滌、干燥，得59g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶兩遍，得36.6g(80％)3-氰基-吡啶-1-氧化物純品，熔點(diǎn)174-176.5℃(文獻(xiàn)值174-175℃；J.Chem.Soc.3680(1959)).
實(shí)施例23-吡啶-偕胺肟-1-氧化物(式III化合物)的制備將25.41g(0.366mol)鹽酸羥胺和36.6g(0.305mol)3-氰基-吡啶-1-氧化物溶于540ml水中，然后分批(分批少量)加入30.72g(0.366mol)碳酸氫鈉。反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌2小時(shí)。過濾懸浮液，水洗沉淀物，干燥，以9∶1的甲醇與水混合液重結(jié)晶。過濾通過冷卻析出的沉淀物，洗滌，干燥。得37.3g(80％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)212-215℃(分解).IRν(KBr，cm-1)3407，3337，2840，1660，1470，1429，1397，1227，947，925，808，792.
實(shí)施例3a)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒(式I化合物)的制備13.5g(0.34mol)氫氧化鈉溶于35ml水中，冷卻此溶液到10℃。加入60.75g(0.34mol)氯化2-羥基-4-氮雜螺[3，5]壬烷翁，在5-10℃下攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。加入540ml乙醇和40.5g(0.26mol)3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物。在使用回流冷凝器下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻溶液，過濾析出的氯化鈉，用100ml乙醇洗滌，然后蒸除溶劑。蒸發(fā)殘留物用乙醚吸收，過濾冷卻器中析出的沉淀物，乙醚洗滌，干燥，用熱異丙醇結(jié)晶。得47.4g(62％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-132.5℃。IRν(KBr，cm-1)3397，3189，2928，1647，1610，1570，1505，1425，1247，1226，1033，942，901，782，662，531.
b)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒單鹽酸鹽的制備將所得的式(I)堿溶于乙醇，加入1當(dāng)量乙醇合氫氯酸溶液。蒸發(fā)溶液，殘留物用異丙醇吸收。過濾析出的鹽，洗滌并干燥。得到N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒單鹽酸鹽。熔點(diǎn)142-144.5℃.1H-NMR(溶劑DMSO；參比物DMSO；MHz75.4)δ[ppm]9.65(bs，1H，NH+)；8.42(s，1H，2-吡啶)；8.22(d，1H，6-吡啶)；7.58(d，1H，4-吡啶)；7.42(t，1H，5-吡啶)；6.50(s，2H，NH2)；5.72(d，1H，OH)；4.24(bm，1H，OCH)；3.86(m，2H，NOCH2)；3.42(m，2H，2xNCHeq)；3.18(m，2H，NCH2)；2.92(m，2H，2xNCHax)；1.36-1.8(m，6H，3-，4-和5-哌啶).13C-NMR(溶劑DMSO；參比物DMSO；MHz75.4)[ppm]148.2(CNO)；139.2(2-吡啶)；135.9(6-吡啶)；131.8(3-吡啶)；126.3(5-吡啶)；122.9(4-吡啶)；74.9(CHOH)；63.6(NOCH2)；58.9(NCH2)；53.6和51.9(2C，2x哌啶，NCH2)；22.1(2C，3-和5-哌啶)；21.2(4-哌啶).CI-含量按照Mohr法(計(jì)算值/測量值)10.7/10.45.
實(shí)施例4a)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯(式V化合物)的制備在-5-0℃下，向冷卻到-5℃的20g(0.068mol)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒在110ml1M鹽酸中的溶液內(nèi)逐滴加入6.1g(0.088mol)亞硝酸鈉在40ml水中的溶液。在-5℃至0℃下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后通過急劇冷卻(t＜7℃)用7M NaOH溶液堿化混合物至pH＝10.5-11.5。溶液用180ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，洗滌并蒸發(fā)。將如此獲得的粘稠油吸收到130ml甲基叔丁基醚中。冷卻懸浮液12小時(shí)，次日過濾沉淀物，洗滌，干燥。得18g(85％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)90-91.5℃.IRν(KBr，cm-1)3224，2935，2800，2780，1570，1555，1428，1301，1290，1200，1100，1054，1044，1023，1015，995，845，827，785，710，665.
b)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯馬來酸鹽的制備將50g按上所述制備的堿溶于50ml丙酮中，向其中加入1當(dāng)量(1.85g)馬來酸。過濾析出的沉淀物，丙酮洗滌，干燥。產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。得6.0g(87％)N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒馬來酸鹽(1∶1)。熔點(diǎn)150.5-154.5℃.1H-NMR(溶劑DMSO；參比物DMSO；MHz300)[ppm]8.55(s，1H，2-吡啶)；8.35(d，1H，6-吡啶)；7.68(d，1H，4-吡啶)；7.55(m，1H，5-吡啶)；6.00(s，2H，CH＝CH)；4.23-4.48(m，3H，CH-OH和NOCH2)；2.95-3.50(m，6H，3NCH2)；1.20-1.90(m，6H，哌啶3CH2).13C-NMR(溶劑DMSO；參比物DMSO；MHz75.4)[ppm]167.6(2C，2COOH)；141.0(2-吡啶)；136.8(6-吡啶)；136.4(2C，CH＝CH)；133.4(CCl)；131.9(3-吡啶)；127.2(4-吡啶)；123.6(5-吡啶)；77.9(NOCH2)；63.6(CH2N)；58.3(CHOH)；52.0-55.0(2C，哌啶2NCH2)；22.6和21.7(3C，哌啶3CH2).
c)(R，S)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯單鹽酸鹽的制備將0.64g(2.0mmol)(R，S)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯堿溶于20ml乙酸乙酯中，攪拌下加入0.64ml 3.2M氫氯酸的乙醚溶液。有粘稠沉淀物形成。蒸干溶劑后，加入15ml丙酮，冷凍過夜。加入數(shù)滴乙醇結(jié)晶沉淀物，然后快速過濾白色吸濕物，在干燥器中用五氧化二磷干燥。收率0.4g(56.3％)熔點(diǎn)115-122℃CI％(離子)11.2％(理論值10.1％)IR(KBr，cm-1)3240，3060，2950，2860，2760，1575，1550，1465，1450，1431，1310，1293，1240，1195，1155，1120，1090，1075，1045，1005，945，925，830，792，715，671，550.
實(shí)施例5a)拆分外消旋化合物制備(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯將54g(0.172mol)外消旋N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯溶于720ml干燥乙醇中。完全溶解后，加入64.7g(0.172mol)(-)-二苯甲?；?L-酒石酸一水合物。放入晶種后在室溫下結(jié)晶，然后過濾析出的沉淀物，洗滌，干燥。所得殘留物用干燥乙醇結(jié)晶兩遍。得到38g(65％)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯二苯甲酰基-L-酒石酸鹽。
然后將如此獲得的38g(0.056mol)酒石酸鹽加到230ml的1MK2CO3溶液中，混合物用3×225ml二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，蒸發(fā)。所得堿粗品用己烷結(jié)晶，得純凈化合物。收率14.0g(80％).熔點(diǎn)91-93℃.IRν(KBr，cm-1)3181，2938，2800，1575，1555，1473，1431，1350，1300，1286，1251，1232，1186，1162，1555，1095，1055，1044，1020，1011，963，928，908，899，850，831，803，700，670.1H-NMR(溶劑CDCl3；參比物CDCl3；MHz300)δ[ppm]8.62(s，1H，2-吡啶)；8.20(d，1H，6-吡啶)；7.64(m，1H，4-吡啶)；7.26(m，1H，5-吡啶)；4.24(d，2H，NOCH2)；4.02(m，1H，OCH)；2.58(m，2H，NCH2)；2.32(m，4H，2x哌啶NCH2)；1.5-1.6(m，4H，3-和5-哌啶)；1.42(m，2H，4-哌啶).13C-NMR(溶劑CDCl3；參比物CDCl3；MHz75.4)δ[ppm]140.0(2-吡啶)；137.5(6-吡啶)；132.7(CNO)；132.4(3-吡啶)；125.5(5-吡啶)；123.8(4-吡啶)；78.8(OCH)；64.9(NOCH2)；60.6(NCH2)；54.6(2C，2x哌啶NCH2)；26.0(2C，3-和5-哌啶)；24.1(4-哌啶).
b)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯馬來酸鹽的制備18.0g堿粗品(步驟a/的蒸發(fā)殘留物)或離析堿溶于62ml丙酮，然后加入6.6g馬來酸在46ml丙酮中的溶液。過濾通過冷卻析出的沉淀物，用10ml丙酮洗滌，干燥。沉淀物(約23g)用120ml熱乙醇結(jié)晶。過濾冷卻析出的沉淀物，洗滌，干燥。收率20g(82％).熔點(diǎn)132.0-133.5℃對映體比98/2(HPLC測量值，使用手性ACP 100x4mm柱)IRν(KBr，cm-1)3270(b)；2935；2850；1581；1484；1436；1349；1293(s)；1205(s)；1067；1047；999(s)；865(s)；830；800；682；558.1H-NMR和13C-NMR光譜與外消旋化合物(實(shí)施例4/b)的光譜相同。
c)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯檸檬酸鹽的制備在溫和加熱下，將2.43g(7.75mmol)(+)-/R/-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯溶于15ml丙酮中，然后加入5ml含1.63g(7.75mmol)檸檬酸的丙酮溶液。析出的白色膠粘物通過加入5ml甲醇變成粉末。冷凍此溶液至第二天。過濾沉淀物，丙酮洗滌，干燥。得3.99g(98％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)163-165℃.13C-NMR(溶劑DMSO/CDCl3；參比物CDCl3；MHz75.4)δ[ppm]175.2(COOH)；169.9(2C，2COOH)；138.6(2-吡啶)；134.7(4-吡啶)；131.0(CCl)；129.9(3-吡啶)；125.0(6-吡啶)；122.5(5-吡啶)；76.0(COH)；69.7(CHOH)；62.0(NOCH2)；57.0(CH2N)；51.5(2C，2x哌啶NCH2)；42.3(2C，2x CH2)；21.0(2C，3-和5-哌啶CH2)；20.4(4-哌啶).
d)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯單鹽酸鹽的制備將0.88g(2.8mmol)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯堿(以其馬來酸鹽為原料使用二氯甲烷/10％碳酸鈉水溶液制備)溶于25ml乙酸乙酯中，攪拌下加入0.87ml的3.2M氫氯酸乙醚溶液。
蒸干溶劑后，向殘留的粘稠油中加入15ml丙酮，加入數(shù)滴乙醇進(jìn)行結(jié)晶。過濾白色化合物，用丙酮和乙醚洗滌。收率0.8g(81.6％)熔點(diǎn)127-131℃CI％(離子)12.1％(理論值10.1％)IR(KBr，cm-1)3510，3365，3120，3075，2950，2930，2890，2855，2725，2655，2568，2527，1620，1600，1562，1483，1460，1428，1407，1350，1335，1294，1238，1197，1170，1125，1072，1019，1002，942，910，877，859，825，802，708，671，629，608，556，501.
e)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯二鹽酸鹽的制備將0.65g(2.0mmol)(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯堿(以其馬來酸鹽為原料使用二氯甲烷/10％碳酸鈉水溶液制備)溶于25ml乙酸乙酯中，攪拌下加入1.4ml的3.2M氫氯酸乙醚溶液。
蒸干溶劑后，向殘留的粘稠油中加入15ml丙酮，加入數(shù)滴乙醇進(jìn)行結(jié)晶。過濾白色化合物，用冷丙酮和乙醚洗滌。收率0.4g(55.0％).熔點(diǎn)160-164℃CI％(離子)18.5％(理論值18.3％)IR(KBr，cm-1)3510，3365，3120，3075，2950，2930，2890，2855，2725，2568，2527，1620，1600，1562，1483，1460，1428，1407，1350，1335，1294，1238，1197，1170，1125，1072，1019，1002，942，910，877，859，825，802，708，671，629，608，556，501.
實(shí)施例6a)拆分外消旋化合物制備(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒將1.74g(5.9mmol)外消旋N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒溶于15ml乙醇中，然后向溶液中加入2.1g(5.9mmol)/+/-二苯甲酰基-D-酒石酸。在室溫下產(chǎn)生結(jié)晶，過濾析出的鹽，用乙醇洗滌，干燥。2.1g產(chǎn)物隨后用乙醇結(jié)晶兩次，得0.33g(17％)(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒二苯甲?；?D-酒石酸鹽(熔點(diǎn)156-158℃)。
將所得鹽分配到2M K2CO3溶液和氯仿之間。蒸發(fā)氯仿溶液并用乙醚分離，從而釋出(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。收率0.11g(13％).熔點(diǎn)123-126℃.IRν(KBr，cm-1)3398，3188，2936，2800，1647，1600，1560，1500，1426，1245，1226，1033，942，907，800，667.旋光性[α]D＝+4.5°(c＝1，甲醇).
為了測定產(chǎn)物的旋光純度，應(yīng)用實(shí)施例4/a中描述的重氮化方法將少量樣品轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化合物，(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯，其旋光純度是在ChiralAGP柱上用HPLC法測定。按照該方法測得由上述拆分方法獲得之產(chǎn)物的旋光純度為96％。
b)拆分外消旋化合物制備(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒按照a)中描述的方法，但這一次使用(-)-二苯甲?；?L-酒石酸進(jìn)行拆分，得到的二苯甲?；?酒石酸鹽的收率為20％，其熔點(diǎn)為156.5-158℃。由該鹽釋出堿后，得到旋光純度為96％的(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒。旋光性[α]D＝-4.5°(c＝1，甲醇).其熔點(diǎn)和IR光譜與另一種對映體相同。
c)(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒單鹽酸鹽的制備將按照實(shí)施例6/a制備的堿(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒溶于異丙醇。加入當(dāng)量異丙醇合氫氯酸溶液。過濾結(jié)晶析出的單鹽酸鹽，干燥。熔點(diǎn)164-165.5℃.IRν(KBr，cm-1)3400，3317，3191，2948，2862，2710，2690，2655，1651，1562，1429，1407，1308，1232，1112，1052，1010，962，944，880，797，670.
d)(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒馬來酸鹽的制備堿(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒(按實(shí)施例6/a制得)的馬來酸鹽通過加入當(dāng)量的馬來酸異丙醇溶液制備。熔點(diǎn)148-150.5℃.IRν(KBr，cm-1)3465，3381，3360，3092，3058，2945，2855，1651，1619，1582，1561，1499，1474，1459，1451，1432，1318，1352，1250，1230，1204，1086，1035，1015，931，867，805，797，782，696，675，564.
實(shí)施例7重氮化制備(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯按照實(shí)施例4中描述的方法進(jìn)行重氮化，接著分解重氮鹽，將5g根據(jù)實(shí)施例6/a拆分N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒制備的(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒轉(zhuǎn)化為(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。得到4.4g(82％)產(chǎn)物。所得產(chǎn)物的特性與實(shí)施例5中給出的另一對映體相同。
按照實(shí)施例5中給出的方法使所得堿與馬來酸反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的馬來酸鹽，其特性也與實(shí)施例5中給出的另一種對映體相同。
權(quán)利要求
1.N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成鹽。
2.(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成鹽。
3.(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成鹽。
4.N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基1-吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光對映體在制備N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯及其旋光對映體方面的應(yīng)用。
5.制備N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯及其酸加成鹽的方法，包括a)在鹽酸存在下，通過與堿金屬亞硝酸鹽反應(yīng)重氮化N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，或者b)在鹽酸存在下，通過與堿金屬亞硝酸鹽反應(yīng)重氮化N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，進(jìn)而將所得堿轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
6.制備(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯和(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯以及它們的酸加成鹽的方法，包括a)在鹽酸存在下，通過與堿金屬亞硝酸鹽反應(yīng)重氮化(R)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒或(S)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，或者b)拆分N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，然后在鹽酸存在下通過與堿金屬亞硝酸鹽反應(yīng)，重氮化所得旋光性(R)-(-)對映體或(S)-(+)對映體，或者c)在鹽酸存在下，通過與堿金屬亞硝酸鹽反應(yīng)重氮化N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲脒，然后拆分所得外消旋物N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯，分離需要的(R)-(+)或(S)-(-)對映體，或者e)將按照a)-c)中任一種方法變型制備的(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯或(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
7.按照權(quán)利要求5所述方法制備的N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。
8.按照權(quán)利要求6所述方法制備的(R)-(+)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。
9.按照權(quán)利要求6所述方法制備的(S)-(-)-N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化-3-甲亞胺酸酰氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－[2－羥基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒及其旋光對映體(R)－(－)－N－[2－羥基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒和(S)－(+)－N－[2－羥基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲脒。另外，本發(fā)明還涉及可用作藥物活性成分的N－[2－羥基－3－(1－哌啶基)－丙氧基]－吡啶－1－氧化－3－甲亞胺酸酰氯的制備，以及使用本發(fā)明化合物作為中間體制備這一化合物的旋光對映體的方法。
文檔編號C07B57/00GK1434800SQ0181083
公開日2003年8月6日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月18日
發(fā)明者L·于雷迪, Z·杰格斯尼柴卡, L·格魯伯, L·厄特沃斯, J·托斯, I·特梅斯科茲, A·柴卡斯尼施密德特, F·雷德, M·施奈德尼巴萊 申請人:拜奧列克斯研究發(fā)展公司