專利名稱：氯化嘧啶的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。具體地說(shuō)，它涉及在季銨鹽或季鏻鹽的存在下經(jīng)光氣與例如4，6-二羥基嘧啶反應(yīng)制備4，6-二氯代嘧啶的方法。
背景技術(shù)：
4，6-二氯代嘧啶(DCP)用作制備某些農(nóng)用產(chǎn)品的中間體。例如，美國(guó)專利第5,145,856和WO92/08703A1描述了某些用作殺真菌劑的某些化合物，它們用DCP作為關(guān)鍵的合成中間體。
美國(guó)專利第5,723,612描述了在作為酸清除劑和催化劑的化學(xué)計(jì)算量的三烷基胺的存在下，經(jīng)4，6-二羥基嘧啶與三氯氧化磷反應(yīng)制備DCP。
美國(guó)專利第6,018,045描述了在飽和仲或叔胺、受阻的飽和仲或叔胺的鹽酸鹽或5個(gè)環(huán)原子數(shù)的不飽和含叔氮環(huán)的存在下，用三氯氧化磷處理4，6-二羥基嘧啶制備DCP的方法。所述堿性胺用作酸清除劑。
Research Disclosure(研究公開(kāi))39104(1996年11月)描述了經(jīng)4，6-二羥基嘧啶或4-氯-6-甲氧基-嘧啶的氯化制備DCP。在該反應(yīng)中，所述氯化劑為式R3PCl2化合物，其中R為苯基或烷基，或R基團(tuán)之一與聚合物載體連接。
WO95/29166(美國(guó)專利第5,750,694號(hào))描述了在適合的酸清除劑的存在下，用光氣由4，6-二羥基嘧啶制備4，6-二氯代嘧啶的方法。適合的堿包括叔胺和雜環(huán)胺。美國(guó)專利第4,668,788號(hào)描述了在催化劑的存在下，用氯化劑由5，5-二氯-4，5-二氫-6-羥基-2-三氯代甲基嘧啶4-酮制備2-氯代甲基-4，5，6-三氯代嘧啶的方法。所用催化劑一般是酸清除劑(胺)或者如在弗瑞德-克來(lái)福特催化劑的情況下，通過(guò)與X配位成形成共價(jià)鍵如ICl，活化所述氯化劑的Cl-X鍵(I2、硫、弗瑞德-克來(lái)福特催化劑、所介紹的各種磷化合物等等)，其中的X＝-Cl、-SO2Cl、-NR1R2、-I、-Br、-PCl4。在實(shí)施例7中，用光氣作氯化劑，三苯基膦氧化物作催化劑。2，3-二羥基喹喔啉-6-羧酸的氯化的類似方法描述于EP-A-0095637。
這些文獻(xiàn)都沒(méi)有提及如本發(fā)明提出的季銨鹽和季鏻鹽的使用。這些鹽不能用作酸清除劑或者通過(guò)或與X配位或形成共價(jià)鍵活化氯化劑的Cl-X鍵。因此，并未預(yù)料到這些鹽的功效。
發(fā)明概述本發(fā)明提供4，6-二氯代嘧啶的一種簡(jiǎn)易制備方法，它是用季銨鹽或季鏻鹽作為在羥基、鹵代基和烷氧基取代的嘧啶與光氣反應(yīng)中的催化劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在氯化三辛基(tricaprylyl)甲基銨或氯化三丁基甲基銨的存在下，使4，6-二羥基嘧啶或4-氯-6-甲氧基嘧啶與光氣反應(yīng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供4，6-二氯代嘧啶的制備方法，它包括在至少一種季銨鹽或季鏻鹽的存在下，使式(I)化合物與光氣接觸， 其中X1和Y獨(dú)立地選自羥基、C1-C4烷氧基和鹵代基。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選式(I)的起始原料為4，6-二羥基嘧啶或4-氯-6-甲氧基嘧啶。
在上述方法中，應(yīng)該明白所提及的所有4，6-二羥基嘧啶包括它的互變異構(gòu)形式，即 季銨鹽或季鏻鹽是已知的化合物，既可用本領(lǐng)域熟知的方法制備，也可從市場(chǎng)上購(gòu)買。
優(yōu)選的季銨鹽或季鏻鹽的實(shí)例包括式(II)化合物 其中的R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自被芳基、芐基、辛基(capryl)、苯基和三苯甲基取代的支鏈或線性C1-C16烷基；M為P或N；和X2為鹵代基、硫酸氫根、四氟代硼酸根、三氟代甲磺酸根、乙酸根、高氯酸根、磷酸二氫根、六氟銻酸根或硝酸根。
式(II)化合物的實(shí)例包括下表所列的這些
特別優(yōu)選的催化劑選自以下氯化芐基三丁基銨；氯化芐基三苯基鏻；氯化三辛基甲基銨；氯化三丁基銨和氯化三丁基甲基銨。
季銨化合物的實(shí)例包括購(gòu)自Cognis公司的ALIQUAT 336和ALIQUAT175。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的起始原料與式(II)的催化劑一起于質(zhì)子惰性溶劑中被制成漿狀，并被加熱到高達(dá)160℃，優(yōu)選約90-160℃，更優(yōu)選約100-110℃，最優(yōu)選約105-110℃，再用光氣處理。
在該優(yōu)選實(shí)施方案中，適用溶劑的實(shí)例包括丁腈、硝基苯、芐腈、鄰甲苯基氰(tolunitrile)、間甲苯基氰、乙腈、鄰二甲苯和丙腈。或者，所述溶劑可為低極性溶劑或終產(chǎn)物4，6-二氯代嘧啶可用作溶劑。
當(dāng)式(I)化合物為4，6-二羥基嘧啶時(shí)，優(yōu)選的溶劑包括間甲苯基氰、鄰甲苯基氰和硝基苯。而且，在這種情況下，優(yōu)選季銨鹽或季鏻鹽催化劑以相對(duì)于式(I)起始原料約1∶100-1∶5，特別是1∶5-1∶20的摩爾比存在。所用光氣的量?jī)?yōu)選約2.5-4摩爾當(dāng)量。
當(dāng)式(I)化合物為4-氯-6-甲氧基嘧啶時(shí)，優(yōu)選溶劑包括鄰二甲苯和乙腈；或者，所述反應(yīng)可在無(wú)需溶劑即用純4-氯-6-甲氧基嘧啶進(jìn)行。而且，在這種情況下，優(yōu)選季銨鹽或季鏻鹽催化劑以相對(duì)于式(I)起始原料約1∶20-1∶1，特別是1∶20-1∶1.5的摩爾比存在。所用光氣的量?jī)?yōu)選約1.1-2.2摩爾當(dāng)量。
如上所述，DCP用作制備某些農(nóng)用產(chǎn)品的中間體。例如，通過(guò)引用結(jié)合到本文中的美國(guó)專利第5,145,856號(hào)和WO92/08703A1描述了某些用作殺真菌劑的化合物，它們將DCP用作關(guān)鍵的合成中間體。而且，可用DCP作為關(guān)鍵中間體，按如下反應(yīng)流程制備稱作Azoxystrobin的商業(yè)化產(chǎn)品
在上述反應(yīng)流程中，可采用堿例如碳酸鉀或甲醇鈉。在另一替代實(shí)施方案中，所述的起始原料可為具有下列結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯 在這種情況下，應(yīng)采用C1-C6醇化物的金屬鹽如甲醇鈉(參見(jiàn)WO92/08703 A1)。
因此，本發(fā)明的另一方面，提供了本文中提出的本發(fā)明的方法，它還包括在堿存在下，使DCP與至少一種下式
或 化合物接觸的步驟，以得到下式的中間體， 接著通過(guò)使所述中間體與2-氰基酚在堿的存在下接觸以得到Azoxystrobin。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1-64，6-二羥基嘧啶(DHP)轉(zhuǎn)化為4，6-二氯代嘧啶(DCP)的通用方法所述反應(yīng)容器為裝有加熱罩、機(jī)械攪拌器、溫度探頭、光氣浸漬管(當(dāng)光氣不引入該反應(yīng)器時(shí)，它也用作氮?dú)馊肟?和干冰冷凝器的Morton型燒杯。所述干冰冷凝器被接入堿洗氣器。所述反應(yīng)器裝有4，6-二羥基嘧啶、溶劑和催化劑形成的漿狀物。開(kāi)動(dòng)攪拌器并將混合物加熱到105-110℃。當(dāng)達(dá)到該溫度范圍時(shí)，經(jīng)浸漬管將光氣導(dǎo)入到所述反應(yīng)混合物的表面下。用3-5小時(shí)持續(xù)加入光氣。加入過(guò)程中，經(jīng)干冰冷凝器冷凝逸出反應(yīng)物的光氣并使之返回到反應(yīng)器中。在光氣開(kāi)始加入后不久就發(fā)生了這種的光氣回流，并持續(xù)于整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中。加入全部量的光氣后，通常需要約一個(gè)小時(shí)的后繼反應(yīng)使所述反應(yīng)完全。在此期間，于所述反應(yīng)溫度下持續(xù)攪拌所述反應(yīng)混合物。進(jìn)行反應(yīng)后，用液相層析監(jiān)測(cè)DHP的消失。通過(guò)對(duì)所述反應(yīng)混合物的液相層析分析測(cè)定所述反應(yīng)得率。
表1.由4，6-二羥基嘧啶合成4，6-二氯代嘧啶
注釋DHP＝4，6-二羥基嘧啶DCP＝4，6-二氯代嘧啶BTBAC＝氯化芐基三丁基銨BTPPC＝氯化芐基三苯基鏻TCMAC＝氯化三辛基甲基銨(ALIQUAT 336)實(shí)施例7-124-氯-6-甲氧基嘧啶(CMP)轉(zhuǎn)化為4，6-二氯代嘧啶(DCP)的通用方法所述反應(yīng)容器為裝有加熱罩、機(jī)械攪拌器、溫度探頭、光氣浸漬管(當(dāng)光氣不引入該反應(yīng)器時(shí)，它也用作氮?dú)馊肟?和干冰冷凝器的Morton型燒杯。所述干冰冷凝器被接入堿洗氣器。所述反應(yīng)器裝有CMP、溶劑和催化劑。開(kāi)動(dòng)攪拌器并將所述混合物加熱到100-110℃。當(dāng)達(dá)到該溫度范圍時(shí)，經(jīng)浸漬管將光氣導(dǎo)入到所述反應(yīng)混合物的表面下。用3-5小時(shí)持續(xù)加入光氣。加入過(guò)程中，經(jīng)干冰冷凝器冷凝逸出反應(yīng)物的光氣并使之返回到反應(yīng)混合物中。在光氣開(kāi)始加入后不久就發(fā)生了這種光氣的回流，并持續(xù)于整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中。加入全部用量的光氣后，通常需要一個(gè)小時(shí)的后繼反應(yīng)使所述反應(yīng)完全。在此時(shí)，于所述反應(yīng)溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。進(jìn)行反應(yīng)后，用液相層析(和/或氣相層析)監(jiān)測(cè)CMP的消失。通過(guò)對(duì)反應(yīng)混合物的液相層析分析測(cè)定所述反應(yīng)得率。
表2.由4-氯-6-甲氧基嘧啶合成4，6-二氯代嘧啶
注釋CMP＝4-氯-6-甲氧基嘧啶DCP＝4，6-二氯代嘧啶TCMAC＝氯化三辛基甲基銨(ALIQUAT 336)TMAC＝氯化四甲基銨TBMAC＝氯化三丁基甲基銨(ALIQUAT 175)
權(quán)利要求
1.一種制備4，6-二氯代嘧啶的方法，它包括在至少一種季銨鹽或季鏻鹽的存在下，使式(I)化合物 其中的X1和Y獨(dú)立地選自羥基、C1-C4烷氧基和鹵代基，與光氣接觸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的季銨鹽和季鏻鹽為式(II)化合物 其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自被芳基、芐基、辛基、苯基和三苯甲基取代的支鏈或線性C1-C16烷基；M為P或N；和X2為鹵代基、硫酸氫根、四氟代硼酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、高氯酸根、磷酸二氫根、六氟銻酸根或硝酸根。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X1和Y為羥基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中X1為C1-C4烷氧基和Y為鹵代基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中X1為甲氧基和Y為氯代基。
6.權(quán)利要求2的方法，其中式(II)化合物選自氯化芐基三丁基銨、溴化芐基三丁基銨、氯化芐基三苯基鏻、氯化三辛基甲基銨、氯化三丁基銨和氯化三丁基甲基銨。
7.權(quán)利要求6的方法，其中X1和Y為羥基。
8.權(quán)利要求6的方法，其中X1為甲氧基和Y為氯代基。
9.權(quán)利要求1的方法，它還包括在堿的存在下，使4，6-二氯代嘧啶與至少一種下式 或 化合物接觸的步驟，得到下式的中間體， 接著使所述中間體在堿的存在下與2-氰基酚接觸，得到下式化合物
10.權(quán)利要求9的方法，其中的4，6-二氯代嘧啶在C1-C6烷氧化物的金屬鹽存在下與下式化合物接觸， 得到下式中間體， 接著使所述中間體在堿的存在下與2-氰基酚接觸，得到下式化合物
11.權(quán)利要求10的方法，其中的C1-C6醇化物的金屬鹽為甲醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備4，6－二氯代嘧啶的簡(jiǎn)易方法，它用季銨鹽或季鏻鹽作為用于例如4，6－二羥基嘧啶或4－氯－6－甲氧基嘧啶與光氣反應(yīng)的催化劑。
文檔編號(hào)C07D239/30GK1697829SQ01811721
公開(kāi)日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月26日
發(fā)明者T·J·多伊勒施, P·K·維倫伯格, M·C·H·斯坦登 申請(qǐng)人:辛甄塔有限公司