專利名稱：治療外周血管疾病、外周神經(jīng)病和自主神經(jīng)病的方法
交叉參考的相關(guān)申請本申請請求U.S.臨時(shí)申請?zhí)?0/215,065(2000年6月30日提交)和U.S.臨時(shí)申請?zhí)?0/219,029(2000年7月18日提交)的優(yōu)先權(quán)，兩者題目均為″治療糖尿病性潰瘍的方法″，兩者的內(nèi)容在此全文引入作為參考。
糖尿病是一種嚴(yán)重且普遍的慢性疾病。研究預(yù)測1996年全球糖尿病流行的一億兩千萬人將在2025年倍增至兩億五千萬，這主要?dú)w因于老齡化、肥胖、久坐的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化。許多嚴(yán)重和昂貴的并發(fā)癥影響著患有糖尿病的個(gè)體，包括心臟病、腎衰和失明。然而，足并發(fā)癥付出的代價(jià)最高?？梢钥隙ㄋ邢轮刂?0-70％與糖尿病有關(guān)。此外，與糖尿病有關(guān)的下肢截肢總數(shù)的約85％是先發(fā)生足部潰瘍。
糖尿病患者處于惡化出現(xiàn)一種或多種足部潰瘍的高危狀態(tài)下，這是由該疾病形成的長期并發(fā)癥導(dǎo)致的，其包括受損的神經(jīng)官能(神經(jīng)病)和/或局部缺血。
局部組織缺血是導(dǎo)致糖尿病性足部潰瘍的關(guān)鍵因素。除了大血管疾病以外，糖尿病患者在其皮膚灌注上受到至少兩種其它途徑產(chǎn)生的威脅。首先，涉及非管狀動(dòng)脈的途徑，其通過動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程產(chǎn)生有害影響。其次，并且也許是更重要的，通過損害微循環(huán)控制機(jī)制(小血管疾病)的途徑。通常，當(dāng)機(jī)體部分遭受某些形式的創(chuàng)傷時(shí)，作為機(jī)體愈合機(jī)制，機(jī)體部分將經(jīng)歷增加血流量。當(dāng)出現(xiàn)小血管疾病和局部缺血時(shí)，在許多糖尿病情況中，這種自然增加的血流明顯減少。該事實(shí)，連同糖尿病患者在微循環(huán)系統(tǒng)中低水平的血流期間形成血栓(血栓形成)的趨勢一起，被認(rèn)為是潰瘍發(fā)病機(jī)理的重要因素。
神經(jīng)病是糖尿病的另一種主要并發(fā)癥。目前還沒有成熟的治療用于其癥狀性治療或用于預(yù)防神經(jīng)機(jī)能的進(jìn)行性衰退。據(jù)估計(jì)在糖尿病中神經(jīng)病的流行率變化多樣，從低的5％到高的80％，主要?dú)w因于對神經(jīng)病的多種定義和臨床描述。然而，糖尿病患者中神經(jīng)病的加合效應(yīng)是公知的并且已見報(bào)導(dǎo)。
神經(jīng)病的作用很復(fù)雜。足部源感覺信息的喪失與足部區(qū)域上異常且持續(xù)的壓力有關(guān)(感覺神經(jīng)病)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病導(dǎo)致畸形，進(jìn)一步增高足部承受的壓力。在自主神經(jīng)病中，汗腺神經(jīng)支配的喪失導(dǎo)致皮膚干燥，其裂縫為感染侵入提供了環(huán)境條件。微循環(huán)血流的分布改變進(jìn)一步導(dǎo)致自主機(jī)能障礙，使血流定向經(jīng)過分路并離開營養(yǎng)型皮膚毛細(xì)管。就整體而言，這些因素，結(jié)合足部創(chuàng)傷，導(dǎo)致皮膚破裂和潰瘍。
科學(xué)家迄今沒有確定糖尿病中導(dǎo)致神經(jīng)損傷的機(jī)理，但可以肯定是由多因素造成的。這些因素包括遺傳素質(zhì)，代謝和血管異常，以及缺乏生長因子的微擾。外周神經(jīng)系統(tǒng)對糖尿病的代謝作用的應(yīng)答在I型和II型糖尿病之間似乎沒有差異，它暗示這兩種主要形式的糖尿病對治療具有相似臨床應(yīng)答的可能性。對于神經(jīng)病的惡化，似乎存在許多敏感性因子，但人們?nèi)匀徊涣私?，這些因子在血糖過多(高血糖)存在下運(yùn)轉(zhuǎn)。
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)局部缺血涉及神經(jīng)傳導(dǎo)的發(fā)病機(jī)理。在試驗(yàn)糖尿病性神經(jīng)病中，該領(lǐng)域的醫(yī)師已經(jīng)得出理論，降低一氧化氮(NO)水平可以導(dǎo)致神經(jīng)血流減少。NO是一種具有寬譜代謝功能的短壽命原子團(tuán)，包括血管緊張度的介導(dǎo)。NO的作用是由環(huán)鳥苷酸(cGMP)介導(dǎo)的。許多治療性干預(yù)，全部都是提高NO的水平，已經(jīng)顯示出可以在導(dǎo)致NO水平降低的試驗(yàn)糖尿病神經(jīng)病中增加神經(jīng)血流和神經(jīng)傳導(dǎo)。
cGMP PDE5抑制劑是已知的，例如檸檬酸西地那非，它是競爭性、有效和選擇性的cGMP特異性磷酸二酯酶(PDE5)的抑制劑，一種導(dǎo)致cGMP降解的化合物。所以，此類抑制劑化合物提高細(xì)胞內(nèi)一氧化氮衍生cGMP的濃度，由此增強(qiáng)NO的作用，西地那非在雄性勃起機(jī)能障礙的治療中的功效歸因于此。
雖然近年來西地那非在勃起機(jī)能障礙治療中的有益效果業(yè)已充分報(bào)導(dǎo)并公開，但這種化合物在糖尿病足部潰瘍中的有效性完全是意外的。洛山磯加州大學(xué)的Stanley Korenman博士在男性糖尿病患者中進(jìn)行的市售(西地那非)產(chǎn)品VIAGRATM(Pfizer)的控制研究的ReutersTM(路透社健康信息(Reuters Health Information)，2000年6月18日)的最新報(bào)告表示出用于勃起機(jī)能障礙治療中的西地那非在糖尿病患者中應(yīng)用的興趣。然而，不曾報(bào)告過關(guān)于cGMP PDE5抑制劑在糖尿病足部潰瘍治療中的興趣或關(guān)注。
顯然，此類抑制劑化合物的使用對患有糖尿病性足部潰瘍的患者是一種非常有效的治療。已知血管內(nèi)皮釋放NO并通過松弛血管平滑肌來調(diào)節(jié)局部血流。這種體系在糖尿病中被破壞，因此升高一氧化氮衍生cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度(參見例如西地那非)被認(rèn)為可以逆轉(zhuǎn)患有糖尿病性足部潰瘍患者的微血管病變，從而提高愈合速率。而本發(fā)明不受本發(fā)明的生理機(jī)制的這種理論局限，本發(fā)明人相信這樣的機(jī)理，就是本發(fā)明人的西地那非給藥可以增加潰瘍四肢的供血并由此提高糖尿病性足部潰瘍的愈合速率。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療患有糖尿病性潰瘍的患者的方法，其包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥物組合物治療該患者。
本發(fā)明的另一目的是為那些易感染糖尿病性潰瘍的患者提供一種預(yù)防方法，并由此挽救許多糖尿病患者免遭有害作用和通常由糖尿病性足部潰瘍導(dǎo)致的截肢的可能。
此外，cGMP PDE5抑制劑或其藥物組合物還可以與其它現(xiàn)在或者可能在將來用于上述病癥治療的治療劑或療法組合。
本發(fā)明還提供cGMP PDE5抑制劑在制備用于糖尿病性潰瘍治療的組合物中的用途。
本發(fā)明的概念內(nèi)還包括治療外周血管疾病，例如Raynaud現(xiàn)象，包括肢端硬皮綜合征；自身免疫疾病，例如全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕病和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明還將有益于外周和自主神經(jīng)病或者任何由微血管疾病和直接大血管疾病導(dǎo)致的其它疾病實(shí)體。
本發(fā)明的另一目的是指甲的甲癬(onychiomycosis)(真菌)感染的治療。
許多有效和選擇性cGMP PDE5抑制劑是已知的且其活性很容易按照公開方法通過對多種來源的cGMP PDE酶的體外篩選來鑒定。因此，例如，在EPO 0463756，EPO 0526004，WO93/12095，WO94/05661，WO94/00453，WO95/19978和WO98/49166中描述了多種吡唑并嘧啶酮類化合物是cGMP PDE5抑制劑，這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明可以使用的一些cGMP-PDE5抑制劑包括，例如，5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?；交?-1-甲基-3-正丙基-1-6-二氫-7H-20吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-嗎啉乙?；?2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1-，6-二氫-7H吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪基-磺?；鵠苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5[4-(2-羥乙基-1-哌嗪基-磺?；鵠苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基磺?；鵠-2-n-丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1-，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-[4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-吡啶基甲基)-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，和3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-嘧啶-7-酮。
本發(fā)明業(yè)已測定了下列優(yōu)選化合物5-[2-乙氧基-S-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，和其藥學(xué)可接受鹽；包括其檸檬酸鹽，被發(fā)現(xiàn)在與糖尿病有關(guān)的足部潰瘍治療中非常有效。
對于已被證明在糖尿病性足部潰瘍的治療中有效的3’，5’-環(huán)鳥苷酸V型(cGMP PDE5)抑制劑，包括化合物西地那非在內(nèi)，的其它用途也屬于本發(fā)明的治療其它外周血管疾病例如Raynaud現(xiàn)象(包括肢端硬皮綜合征在內(nèi))，自身免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕病和糖尿病性視網(wǎng)膜病的概念內(nèi)。本發(fā)明的治療方法還有益于外周和自主神經(jīng)病或任何其它由小血管疾病和直接大血管疾病導(dǎo)致的其它疾病實(shí)體。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)用西地那非治療時(shí)而不使用抗真菌藥可以完全治愈甲癬(指甲的真菌感染)，特別是下肢。這種情況的患者請求勃起機(jī)能障礙的治療，并且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這種意外有益效果。本發(fā)明人已經(jīng)在具有外周血管疾病或外周神經(jīng)病的常規(guī)要素的不同疾病中觀察到這種結(jié)果。該方法的有益效果被認(rèn)為是歸因于提高小血管的血流，這有助于機(jī)體本身愈合。
2號患者患有外周血管疾病和糖尿病的繼發(fā)性兩條下肢慢性病變。他患有糖尿病并且主訴有勃起機(jī)能障礙的麻煩，而一旦開始西地那非治療，不但其勃起機(jī)能障礙明顯改善，而且其外周血管疾病和糖尿病的繼發(fā)性兩條下肢的慢性病變也顯著改善或者完全消散。
3號患者患有動(dòng)脈硬化繼發(fā)的嚴(yán)重外周血管疾病。常規(guī)治療例如股骨膝后彎旁路手術(shù)、血栓預(yù)防支架(umbrella)的手術(shù)插入(格林費(fèi)爾德氏濾器)、肝素的給藥和芐丙酮香豆素鈉的給藥均無法減輕病癥。使用西地那非治療勃起機(jī)能障礙而患者在密切檢測下發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化病癥有所改善。
4號患者患有勃起機(jī)能障礙。他還患有甲癬(指甲的真菌感染)。他被指導(dǎo)根據(jù)需要接受西地那非治療攝取一丸50mg。通過該治療方案其勃起機(jī)能障礙得到改善并且意外地治愈真菌感染。
cGMP PDE5抑制劑適宜作為藥物組合物給藥。因此，所述的化合物可以以任何常規(guī)口服、非腸道、直腸或透皮劑型給藥，一般與藥學(xué)可接受載體或稀釋劑一起給藥。這些給藥方法是現(xiàn)有技術(shù)公知的并且公開在美國專利號5,520,534；5,346,901；5,719,283；5,272,147；5,426,107；5,482,941；5,591,742；5,734,053；6,025,494；5,859,006中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
藥物組合物的口服給藥可以是溶液、混懸劑、片劑、丸劑、散劑等形式。含有多種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與多種崩解劑，例如土豆淀粉或木薯淀粉，和某些復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠合用。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石常常用于壓片目的。相似類型的固體組合物也可以在軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑；有關(guān)的優(yōu)選材料還包括乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水混懸液和/或酏劑時(shí)，所述的化合物可以與多種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或助懸劑，以及吸收劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多種相似聯(lián)合形式組合。本發(fā)明的概念還包括給予與食品或飲料混合在一起的所述有效化合物。
出于非腸道給藥的目的，可以采用存在于油或水丙二醇中的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的滅菌水溶液。如果必要所述水溶液可以進(jìn)行適當(dāng)緩沖，并且液體稀釋劑首先用足夠的鹽水或葡萄糖調(diào)至等滲。這些水溶液尤其適合靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射目的。因此，所用的滅菌含水介質(zhì)均很容易得自標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，其對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。
出于透皮(例如局部)給藥的目的，制備稀釋滅菌、含水或部分含水的溶液(濃度一般為約0.1％-5％)，或者類似于上述非腸道溶液。在煙堿貼劑和預(yù)防暈車的情況中，治療目的的化合物的透皮給藥日益增多，成為一種常規(guī)實(shí)踐。最近，較大分子的透皮使用，例如含在抗原和佐劑的組合物中的那些較大分子，業(yè)已被證實(shí)有效，公開在美國專利5,910,306和美國專利5,980,898中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。透皮給藥可以通過直接在皮膚上使用來完成，與載體混合，例如油膏或霜?jiǎng)蛘吒采w或使用貼劑，將其置于患者的皮膚上。
具有一定量活性成分的不同藥物組合物的制備方法是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，或者可以參考文獻(xiàn)中的方法來確定，這是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以獲得的。
cGMP PDE5抑制劑給藥的精確劑量將根據(jù)醫(yī)囑的具體化合物、被治療的對象、該病癥的嚴(yán)重性、給藥方式和主治醫(yī)生的判斷來變化。因此，由于患者與患者之間存在著差異，劑量只是指導(dǎo)性的并且醫(yī)生可以調(diào)整化合物的劑量來獲得醫(yī)生認(rèn)為適合該患者的有效治療水平。鑒于預(yù)期治療程度，醫(yī)生必須平衡多種因素，例如患者的年齡和存在的其它疾病或癥狀(例如心血管疾病)。通常，cGMP PDE5抑制劑的給藥范圍是0.5-400mg/天，如美國專利號5,520,534；5,346,901；5,719,283；5,272,147；5,426,107；5,482,941；5,591,742；5,734,053；6,025,494；5,859,006所述，其全部內(nèi)容均在此引入作為參考。更加具體地，優(yōu)選的治療劑量是25-100mg/天，如WO98/49166所述，其全部內(nèi)容在此引入作為參考?；谏鲜鰧＠膬?nèi)容和醫(yī)師對具體患者健康狀況的個(gè)人認(rèn)識，醫(yī)生應(yīng)該熟知適合個(gè)體的安全和有效的劑量。
對于優(yōu)選化合物西地那非，有效劑量是5-125mg/天，更優(yōu)選10-110mg/天并首選25-100mg/天，其可以作為片劑或膠囊每天最多給藥3次。然而，精確劑量是由主治醫(yī)生決定并且應(yīng)根據(jù)患者的年齡和體重以及癥狀的嚴(yán)重程度來變化，如上所述。
本發(fā)明的化合物的有效劑量的給藥還可以提供一種有助于預(yù)防糖尿病患者的足部潰瘍的預(yù)防方法。有技能的醫(yī)生可以利用上述劑量并根據(jù)被治療患者的具體需要開出有效劑量的化合物。
權(quán)利要求
1.一種治療選自外周血管疾病、外周神經(jīng)病和自主神經(jīng)病類型疾病的方法，該方法包括施用有效量的含有cGMP PDE5抑制劑或其衍生物或鹽的藥物組合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病選自Raynaud現(xiàn)象、肢端硬皮綜合征、紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕病和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
3.一種治療甲癬的方法，該方法包括施用有效量的含有cGMP PDE5抑制劑或其衍生物或鹽的藥物組合物。
4.一種治療患有糖尿病性足部潰瘍的患者的方法，其包括采用有效量的含有cGMP PDE5抑制劑或其衍生物或鹽的藥物組合物對所述患者進(jìn)行治療。
5.一種預(yù)防糖尿病患者形成足部潰瘍的方法，該方法包括對所述患者施用有效量的含有cGMP PDE5抑制劑或其衍生物或鹽的藥物組合物。
6.一種制備糖尿病性足部潰瘍治療劑的方法，該方法包括提供選自cGMP PDE5抑制劑、其衍生物和其鹽的有效成分并且將該有效成分與一種適合對患者進(jìn)行給藥的載體混合。
7.權(quán)利要求4或5的方法，其中所述的cGMP PDE5抑制劑是西地那非。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過給予cGMP PDE5抑制劑例如西地那非治療外周血管疾病、外周神經(jīng)病或自主神經(jīng)病的方法。該方法特別適合于患有糖尿病性足部潰瘍、Raynaud現(xiàn)象、肢端硬皮綜合征、紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和甲癬的患者。根據(jù)本發(fā)明，cGMP PDE5抑制劑可以作為預(yù)防劑施用于易形成外周血管疾病、外周神經(jīng)病或自主神經(jīng)病的患者。
文檔編號C07D487/04GK1440287SQ01812103
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者R·E·伍德 申請人:輝瑞大藥廠