專利名稱：制備(r)－2－烷基－3－苯基－1－丙醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備(R)-2-烷基-3-苯基-1-丙醇的立體選擇方法和在所述工藝步驟中獲得的新中間體產(chǎn)物。
在EP-A-0 678 503中，描述了具有血管緊張肽原酶抑制特性并可在藥物制造中用作抗高血壓藥劑的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基烷酰胺(alkanecarboxamide)。所述生產(chǎn)方法在工藝步驟數(shù)和收率方面并不令人滿意并且不適用于工業(yè)生產(chǎn)。這些方法的一項(xiàng)缺點(diǎn)也是可獲得的純非對(duì)映異構(gòu)體的總收率太小。
在一種新方法中，人們以2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺(octenoylamide)為原料，其雙鍵在內(nèi)酯化作用下同時(shí)在5-位鹵化和在4-位羥基化，然后鹵素被疊氮基取代，然后酰胺化的內(nèi)酯和氮化物轉(zhuǎn)變成胺基。所需的烷酰胺可用新方法以高的總收率和高純度獲得，并可制備選擇性純的非對(duì)映異構(gòu)體。處理步驟a)的鹵內(nèi)酯化、處理步驟b)的疊氮化和處理步驟d)的氮化物還原由P.Herold描述于Journal ofOrganic Chemistry，54卷(1989)，1178-1185頁。
所述2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺可例如相當(dāng)于式A， 特別是相當(dāng)于式A1， 其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R6為C1-C6烷基；R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R5和R6一起為四亞甲基、五亞甲基、3-氧雜-1，5-亞戊基或-CH2CH2O-C(O)-，如果需要它們可被C1-C4烷基、苯基或芐基取代。
在堿金屬或堿土金屬的存在下，通過使外消旋體或?qū)τ丑w形式的式B化合物 與外消旋體或?qū)τ丑w形式的式C化合物 反應(yīng)，可獲得式A和A1的化合物，其中R1到R4、R5和R6如上面所述，Y為Cl、Br或I，Z為Cl、Br或I。Y和Z優(yōu)選為Br，特別是Cl。
式B的化合物可從EP-A-0678503獲知。式C的化合物可從相應(yīng)的碳酸酯、酰胺或鹵化物的酰胺化制備。在三烷基鋁或二烷基鋁鹵化物的存在下，例如使用三甲基鋁或二甲基氯化鋁從碳酸酯和胺形成酰胺由S.M.Weinreb描述于Org.Synthesis，VI，49頁(1988)。所述碳酸酯通過反-1，3-二鹵丙烯(例如反-1，3-二氯丙烯)與相應(yīng)的碳酸酯在強(qiáng)堿如堿金屬酰胺的存在下反應(yīng)來獲得。
迄今沒有發(fā)現(xiàn)令人滿意的立體選擇性制備式B化合物的解決方法，特別是工業(yè)用方法。出乎意料的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2-烷基-3-苯基丙酸可只用三個(gè)處理步驟以高收率立體有擇制備。當(dāng)適當(dāng)取代的苯甲醛與碳酸酯縮合形成2-烷基-3-羥基-3-苯基丙酸酯時(shí)，所需的非對(duì)映異構(gòu)體可大多數(shù)以易于分離的結(jié)晶化合物的形式以出乎意料的高收率獲得。在羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，通過用強(qiáng)堿以出乎意料的高區(qū)域選擇性消除而形成2-烷基肉桂酸酯。氫化后獲得的丙烯醇可再在某些催化劑的存在下氫化形成實(shí)際上純對(duì)映體的(enantiomer-pure)2-烷基-3-苯基-1-丙醇。然后這些醇可以本身為人們熟悉的方式通過鹵化轉(zhuǎn)變成式B的化合物。
本發(fā)明的目標(biāo)是一種制備式I化合物的方法， 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，該方法包括a)式II化合物 (式中R1和R2與上面的定義相同)與式III化合物 (其中R3與上面的定義相同)反應(yīng)形成式IV的化合物 (式中R7為C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基)；b)式IV的結(jié)晶化合物的分離，OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)變，和在強(qiáng)堿存在下含離去基團(tuán)的化合物形成式V化合物的反應(yīng) c)式V的碳酸酯還原形成式VI的醇 d)在氫氣和催化量的非對(duì)稱氫化催化劑形式的金屬絡(luò)合物存在下，式VI的醇?xì)浠纬墒絀的化合物，所述金屬絡(luò)合物包括選自釕、銠和銥的金屬，手性雙齒配體與所述金屬相結(jié)合。
R1和R2可以是線性或分支的烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。
R1和R2可以是線性或分支的鹵代烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子，特別優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
R1和R2可以是線性或分支的烷氧基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1和R2可以是線性或分支的烷氧基烷基。烷氧基優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子，烷基優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是線性或分支的C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。所述烷氧基優(yōu)選包含1到4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子，所述烷氧基團(tuán)優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。相當(dāng)特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1為1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2為甲氧基。
R3可以是線性或分支的烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物中的R3為異丙基。
特別優(yōu)選的是其中R1為甲氧基正丙氧基、R2為甲氧基并且R3為異丙基的式I化合物。
R7優(yōu)選為C1-C6烷基，特別優(yōu)選為C1-C4烷基；其一些例子為甲基、乙基、正丙基和正丁基。
用于處理步驟a)的式II和III的原料化合物為人們所熟悉或可以用類似于已知方法的方式制備。式II的化合物描述于EP-A0678503。該反應(yīng)在至少等量的強(qiáng)堿存在下在低溫如0-40℃下進(jìn)行較為有利。該反應(yīng)還適合于在溶劑中進(jìn)行，特別適合的溶劑有醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷。適合的強(qiáng)堿具體有堿金屬醇化物和仲酰胺諸如二異丙基氨基化鋰。
所需的式IV的非對(duì)映體令人驚異地形成最高達(dá)約75％。式IV的化合物令人驚異地為結(jié)晶并因此可借助于萃取和結(jié)晶在基本上沒有損失的情況下分離。
反應(yīng)步驟b)中OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)化本身為人們所熟悉。與羧酸或磺酸或它們的酸酐的反應(yīng)(?；?尤其適合。一些羧酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。已經(jīng)證明使用乙酸酐特別成功。所述消除適合在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，堿金屬醇化物諸如叔丁醇鉀特別適合。也適合存在溶劑諸如醚。所述反應(yīng)在低溫如0-40℃下進(jìn)行較為有利。直接在用于?；姆磻?yīng)混合物中進(jìn)行消除反應(yīng)是有利的。所述消除反應(yīng)以令人驚異的高區(qū)域選擇性形成所需的Z異構(gòu)體。這些異構(gòu)體為結(jié)晶并且因此可通過萃取和結(jié)晶在基本上沒有損失的情況下容易地分離。收率在80％以上。
處理步驟d)優(yōu)選在低溫如-40℃到0℃的溫度下進(jìn)行，并且在溶劑中進(jìn)行較為有利。適當(dāng)?shù)娜軇┯欣鐭N(戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯)。對(duì)于氫化來說，金屬氫化物有利地以至少等摩爾量使用，例如LiH、NaH、NaBH4、LiAlH4和烷基金屬氫化物諸如甲基、乙基或異丙基二氫化鋁或三氫化錫，二甲基、二乙基、三異丙基或三異丁基氫化鋁或二氫化錫，和三丁基氫化錫。所述化合物可通過萃取分離并通過蒸餾純化。收率大于90％。
α，β-不飽和羧酸與均相非對(duì)稱氫化催化劑在處理步驟d)中的不對(duì)稱氫化本身為人們熟悉并且例如由John M.Brown描述于E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(編輯)，Comprehensive AsymmetricCatalysis I-III，Springer Verlag，1999，121-182頁。特別有效的是釕和銠催化劑。經(jīng)常使用其1，2、1，3或1，4位的膦基與C2-C4碳鏈結(jié)合的手性二叔二膦作為配位體。手性二叔二膦的骨架結(jié)構(gòu)可以為無環(huán)、單環(huán)或多環(huán)。膦基可以由相同或不同(優(yōu)選相同)的選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基和C6-C12芳基-C1-C4烷基的取代基取代。環(huán)烷基和芳基可以是未取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C-C12仲氨基取代。適合的膦基還有膦烷基(phosphanyl)，優(yōu)選五元膦烷基，如果需要，所述膦烷基可在一個(gè)或兩個(gè)α-位被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
手性二叔二膦的一些例子有(R”2P為例如二苯基膦基或二環(huán)己基膦基，如果需要可被取代)1，2-二-R”2P-丙烷、2，3-二-R”2P-丁烷、1，2-二-R”2P-降冰片烷或-降冰片二烯、1，2-二-R”2P-環(huán)戊烷、1，2-二-R”2P-N-甲基吡咯烷、2，2’-二-R”2P-聯(lián)苯或-聯(lián)萘、2，2’-二-R”2P-6-甲基或-6，6’-二甲基聯(lián)苯、2，2’-二-R”2P-6-甲氧基或-6，6’-二甲氧基-聯(lián)苯和1-(α-R”2P-乙基)-2-R”2P-二茂鐵。
使用式VII或VIIa的金屬絡(luò)合物獲得了良好的光學(xué)產(chǎn)量，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me為銠；Y代表兩個(gè)烯烴或一個(gè)二烯；Z為Cl、Br或I；E-為含氧酸或配酸的陰離子；并且L為來自二叔二膦的手性配體，其中膦基與二膦主鏈的C2-C4鏈結(jié)合，并且二膦與銠原子一起形成了五到七元環(huán)。
當(dāng)Y代表兩個(gè)烯烴時(shí)，它們可以是C2-C12烯烴，優(yōu)選C2-C6烯烴，特別優(yōu)選C2-C4烯烴。例子有丙烯、丁-1-烯，特別是乙烯。所述二烯可包含5到12個(gè)，優(yōu)選5到8個(gè)碳原子，可以是無環(huán)、環(huán)狀或多環(huán)二烯。優(yōu)選二烯的兩個(gè)烯烴基通過一個(gè)或兩個(gè)CH2基連接。例子有1，3-戊二烯、環(huán)戊二烯、1，5-己二烯、1，4-環(huán)己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-環(huán)庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選代表兩個(gè)乙烯或1，5-己二烯、1，5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯。
在式VII中，Z優(yōu)選為Cl或Br。E1的例子有ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
發(fā)現(xiàn)具有聯(lián)苯骨架的配體特別適合于式VI化合物的不對(duì)稱氫化。在式VII和VIIa的金屬絡(luò)合物中用這些配體，可獲得至少95％ee的光學(xué)產(chǎn)量，這代表對(duì)于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)來說大量的資金節(jié)約。因此，在處理步驟d)中，優(yōu)選使用式VII和VIIa的金屬絡(luò)合物，其中L代表式VIII的配體， 其中m和n各均為0或1-4的整數(shù)，R8和R9為氫或者相同或不同的選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；并且X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基。
取代基優(yōu)選在6位或6，6’位結(jié)合。
作為烷基，優(yōu)選R8和R9可包含1到2個(gè)碳原子。優(yōu)選線性烷基。作為烷基的R8和R9的例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
作為烷氧基，優(yōu)選R8和R9可包含1到2個(gè)碳原子。優(yōu)選線性烷氧基。作為烷氧基的R8和R9的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
X1和X2基團(tuán)可以不同，或者優(yōu)選相同，并與式PR10R11對(duì)應(yīng)，其中R10和R11可相同或不同，代表分支的C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，或未取代或被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
對(duì)于式VIII的配體來說，特別優(yōu)選其中X1和X2為PR10R11基團(tuán)，其中R10和R11均為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或被1或2個(gè)甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
用作催化劑的金屬絡(luò)合物可作為單獨(dú)制備的分離化合物加入，或者在反應(yīng)前就地制備并然后與待氫化物質(zhì)混合。在使用分離的金屬絡(luò)合物的反應(yīng)中加入另外的配體或者在就地制備中使用過剩的配體是有利的?；谟糜谥苽涞慕饘俳j(luò)合物，多出的部分可例如最多為10摩爾，優(yōu)選0.001-5摩爾。
處理步驟d)可在低溫或高溫下進(jìn)行，例如在-20-150℃的、優(yōu)選-10-100℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在10-80℃的溫度下進(jìn)行。低溫下的光學(xué)產(chǎn)量通常高于高溫下的光學(xué)產(chǎn)量。
本發(fā)明的方法可在常壓或優(yōu)選正壓下進(jìn)行。所述壓力可例如從105到2×107Pa(帕斯卡)。
催化劑的用量?jī)?yōu)選為待氫化化合物的0.0001-10％(摩爾)，尤其優(yōu)選0.001-10％(摩爾)，并特別優(yōu)選0.01-5％(摩爾)。
催化劑的制備以及處理步驟d)和其他處理步驟可在存在或不存在惰性溶劑的情況下進(jìn)行，其中可使用一種溶劑或溶劑混合物。適合的溶劑有例如脂族、環(huán)脂族和芳族烴(戊烷、己烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苯甲腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇單甲基或單乙基醚)、酮(丙酮、甲基異丁酮)、碳酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯)、N-取代內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、酰胺(二甲酰胺、二甲基甲酰胺)、無環(huán)脲(二甲基咪唑啉)、亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲基砜、四亞甲基亞砜、四亞甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、二甘醇單甲基醚)以及水。所述溶劑可單獨(dú)使用或者至少兩種溶劑組合使用。
所述反應(yīng)可在助催化劑如季銨鹵化物(四丁基碘化銨)的存在下和/或在質(zhì)子酸如無機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
使用本發(fā)明的區(qū)域選擇性和對(duì)映體選擇性方法，可經(jīng)所有處理步驟以至少50％(重量)(基于式II的化合物)的收率制備式(B)的中間體產(chǎn)物。其高的總收率使該方法適合于工業(yè)規(guī)模。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及式VI的化合物(中間體) 式中R1、R2和R3與前面的定義相同。
本發(fā)明的再一目標(biāo)涉及式IV的化合物(中間體) 式中R1、R2、R3和R7與前面的定義相同。
上述實(shí)施方案和優(yōu)選情況適用于R1、R2、R3和R7。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
A)(R)-3-[4’-CH3O-3’-(CH3O(CH2)3O)苯-1-基]-2-異丙基丙-1-醇(A4)的制備實(shí)施例A1A1的制備 將436ml二異丙胺和2.6l四氫呋喃的溶液冷卻到-20℃，并用15分鐘時(shí)間滴加1.234l正己基鋰(2.5M/己烷)。用15分鐘時(shí)間在-20℃下滴加368g異戊酸乙酯在1.7l四氫呋喃中的溶液。再過10分鐘后，逐滴加入584g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(EP 0678503)在1.7l四氫呋喃中的溶液并在-20℃攪拌40分鐘。然后滴加2.15l飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯(2×8l)萃取。將有機(jī)相順序用0.5N鹽酸(1×4.3l)、水(1×4.4l)和鹽水(1×4.4l)洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉(1.6kg)干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑。通過從乙酸乙酯(1l)和己烷(11l)中結(jié)晶，從殘?jiān)@得白色固體物形式的標(biāo)題化合物A1(656g，72％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)0.90-1.04(m，9H)，1.97(m，2H)，2.32(m，1H)，2.58(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.82(q，2H，3.98(m，2H)，4.57(m，1H)，5.30(d，1H)，6.75-6.90(m，3H)ppm。
實(shí)施例A2A2的制備 將20g A1和0.4g 4-二甲基氨基吡啶在100ml四氫呋喃中的溶液冷卻到0℃，滴加6.3ml乙酸酐，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用30分鐘在-2℃到0℃逐滴加入19.0g叔丁醇鉀在140ml四氫呋喃中的溶液，然后在0℃攪拌2小時(shí)。然后將250ml叔丁基甲基醚和250ml冰水加入到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)相并再用250ml叔丁基甲基醚提取水相。然后將有機(jī)相連續(xù)用250ml水和250ml鹽水洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂(50g)干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過快速層析(SiO260F/乙酸乙酯/己烷1∶4)從殘?jiān)@得無色油狀的純標(biāo)題化合物A2(17.45g，92.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.26(d，6H)，1.35(m，3H)，2.15(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(s，3H)，3.60(m，2H)，3.90(s，3H)，4.17(m，2H)，4.28(m，2H)，6.85-7.0(m，3H)，7.49(s，1H)ppm。
實(shí)施例A3A3的制備 將37.0g A2在410ml甲苯中的溶液冷卻到-20℃，用20分鐘時(shí)間加入229ml二異丁基氫化鋁溶液(1.2M甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢加入220ml甲醇。然后將1.5l 1N HCl加入到混合物中，然后將其用叔丁基甲基醚(3×1l)萃取。有機(jī)相連續(xù)用1.2l水和1.2l鹽水洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。通過分子蒸餾，從殘?jiān)@得無色油狀的標(biāo)題化合物A3(29.7g，91.8％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)108(d，6H)，1.93(m，2H)，3.02(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.85(s，3H)，4.02(m，2H)，4.10(d，2H)，4.77(bs，1H)，6.39(s，1H)，6.78(m，2H)，6.93(m，1H)ppm。
實(shí)施例A4A4的制備 在具有磁性攪拌器的燒瓶中，將1.2mg(0.0026mmol)[Rh(降冰片二烯)Cl]2和3.83mg(0.0054mmol)(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)二(二苯膦)在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入。然后加入10ml脫氣甲苯并攪拌15分鐘，然后將3.75g(0.01275mol)A3和20ml脫氣甲苯導(dǎo)入一個(gè)配有活栓的50ml燒瓶中并用氬氣沖洗。在和緩加熱下，連續(xù)攪拌直到形成均勻溶液。加壓迫使催化劑和反應(yīng)物溶液經(jīng)鋼毛細(xì)管進(jìn)入氬氣覆蓋下的50ml鋼制壓熱器中。在3次清洗循環(huán)(氬氣20巴/氫氣20巴)中，氫氣壓力最終升到1000巴。將壓熱器加熱到30℃并通過打開攪拌器開始?xì)浠?。反?yīng)通過氫氣消耗(氫氣儲(chǔ)罐壓力的下降)進(jìn)行。在反應(yīng)18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，并獲得淡黃色油形式的粗制標(biāo)題化合物(3.75g，定量)產(chǎn)物的對(duì)映體純度(通過HPLC測(cè)量柱Chiralcel ODH 0.46×25cm；己烷/異丙醇95/5；溫度20℃；流速0.6ml/min；S-產(chǎn)物22.9min；R-產(chǎn)物25.3min；離析物27.8min；UV210nm)，相當(dāng)于＞95％ee(R)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.96(m，6H)，1.2(m，1H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.12(m，2H)，2.48(m，1H)，2.68(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(m，4H)，3.89(s，3H)，4.12(m，2H)，6.70-6.85(m，3H)ppm。
實(shí)施例A5A4的制備本方法類似于實(shí)施例1中所述的方法。但是使用配體((R)-(6，6’-二甲氧基聯(lián)苯-2，2’-二基)-二(二環(huán)丁基基膦))作為催化劑。反應(yīng)在18小時(shí)后停止。轉(zhuǎn)化率達(dá)100％，對(duì)映體純度為96.3％(R)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，該方法包括a)式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)形成式IV的化合物， 式中R1和R2與上面的定義相同， 其中R3與上面的定義相同， 式中R7為C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基；b)式IV的結(jié)晶化合物的分離，OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)變，以及含離去基團(tuán)的化合物在強(qiáng)堿存在下形成式V化合物的反應(yīng) c)式V的碳酸酯形成式VI的醇的還原 d)在氫氣和催化量的非對(duì)稱氫化催化劑形式的金屬絡(luò)合物的存在下，式VI的醇?xì)浠纬墒絀的化合物，所述金屬絡(luò)合物包括選自釕、銠和銥的金屬，手性雙齒配體與所述金屬相結(jié)合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2為甲氧基或乙氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1為1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2為甲氧基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R3為線性或分支的C1-C4烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R3為異丙基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1為1-甲氧基正丙基氧基，R2為甲氧基，R3為異丙基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的處理在低溫、仲氨基化鋰存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1的方法，包括在步驟b)中羥基首先?；?，然后在低溫、堿金屬醇化物存在下，在?；幚淼姆磻?yīng)混合物中消除。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)在低溫、作為還原劑的金屬氰化物存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在作為氫化催化劑的式VII或VIIa金屬絡(luò)合物的存在下進(jìn)行，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me為銠；Y代表兩個(gè)烯烴或一個(gè)二烯；Z為Cl、Br或I；E-為含氧酸或配酸的陰離子；并且L為來自二叔二膦基團(tuán)的手性配體，其中膦基與二膦主鏈的C2-C4鏈結(jié)合，并且二膦與銠原子一起形成了五到七元環(huán)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中L為式VIII， 其中m和n各均為0或1-4的整數(shù)，R8和R9為氫或者相同或不同的選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；并且X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中取代基在6位或6，6’位結(jié)合。
13.權(quán)利要求11和12的方法，其中R8和R9為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中X1和X2基團(tuán)相同或不同，對(duì)應(yīng)于式-PR10R11，其中R10和R11相同或不同，為分支的C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或者未取代苯基或被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
15.權(quán)利要求11的方法，其中在式VIII中，n為0并且X1和X2為PR10R11基團(tuán)，其中R10和R11均為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或被1或2個(gè)甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
16.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在-20℃到150℃的溫度下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在正壓下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求1的方法，其中壓力條件為105到2×107Pa(帕斯卡)。
19.式VI的化合物， 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧，R2為甲氧基或乙氧基，R3為C1-C4烷基。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為1-甲氧基正丙氧基，R2為甲氧基，R3為異丙基。
22.式IV的化合物， 其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，并且R7為C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基。
23.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2為甲氧基或乙氧基，R3為C1-C4烷基，R7為C1-C4烷基。
24.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為1-甲氧基正丙氧基，R2為甲氧基，R3為異丙基，R7為甲基或乙基。
全文摘要
可以高收率獲得式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)C07C43/00GK1440374SQ01812233
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月3日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·斯圖茨, F·斯平德勒, T·斯特姆, W·威森斯坦納 申請(qǐng)人:斯皮德爾藥品公司