專利名稱：腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，和所述化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是帕金森氏病中的應(yīng)用，以及包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備5-氨基-2-(取代的)吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(用于制備本發(fā)明化合物的中間體)的方法。
背景技術(shù)：
腺苷已知是許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)的水平上，腺苷是強血管擴張劑和心臟抑制劑。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷具有誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇效果。對呼吸系統(tǒng)，腺苷可以誘導(dǎo)支氣管收縮。在腎臟水平，它起一種雙相作用，包括低濃度時的血管收縮和高劑量時的血管擴張。腺苷對脂肪細胞起到脂肪水解抑制劑的作用而對血小板起到抗凝聚的作用。
腺苷的作用借助于與不同膜特異性受體之間的相互作用而進行，這些受體屬于與G蛋白質(zhì)偶合在一起的受體家族。生物化學(xué)和藥理學(xué)研究連同分子生物學(xué)方面的進展，已可以識別至少4個亞類的腺苷受體A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高度親和性的，抑制酶腺苷酸鹽環(huán)化酶的活性；而A2a和A2b是低親和性的，激發(fā)該酶的活性。作為拮抗劑能與A1、A2a、A2b和A3受體相互作用的腺苷類似物也已查明。
由于副作用小，所以對A2a受體有選擇性的拮抗劑具有藥理學(xué)意義。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2a拮抗劑具有抗抑郁劑性質(zhì)并能激發(fā)認知功能。另外，數(shù)據(jù)顯示，A2a受體以高密度存在于基底結(jié)中，已知對控制運動方面有重要作用。這里，A2a拮抗劑可改善因諸如帕金森氏病、老年癡呆如Alzheimer’s病以及器質(zhì)性精神病之類的神經(jīng)退變疾病所引起的運動原損傷。
某些與黃嘌呤有關(guān)的化合物據(jù)發(fā)現(xiàn)是A1受體的選擇性拮抗劑，并且有些黃嘌呤和非黃嘌呤化合物據(jù)發(fā)現(xiàn)在不同程度上具有相對于A1而言與A2a的高A2a親和性。此前已經(jīng)公開在7-位具有不同取代基的三唑并-嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，例如在WO95/01356、US5,565,460、WO97/05138和WO98/52568中。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥物可接受鹽，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；X是C2～C6亞烷基或-C(O)CH2-；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或 以及Z是R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、R5-雜芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-、R7-N(R8)-C(S)-、 、苯基-CH(OH)-、或苯基-C(＝NOR2)-；或者當(dāng)Q是 時，Z也可以是苯基氨基或吡啶基氨基；或者Z與Y一起是 R1是1～3個取代基，獨立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺?；?；R2與R3獨立地選自氫和C1～C6烷基；m和n獨立地是2～3； 或 Q是R4是1～2個取代基，獨立地選自氫和C1～C6烷基或在同一碳原子上的兩個R4取代基可形成＝O；R5是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6-烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?NO2、羥基(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基、二-((C1～C6)-烷氧基)(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基-(C1～C6)-烷氧基、羧基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基(C1～C6)烷氧基、(C3～C6)環(huán)烷基(C1～C6)烷氧基、二((C1～C6)-烷基)氨基(C1～C6)烷氧基、嗎啉基、(C1～C6)烷基-SO2-、(C1～C6)烷基-SO-(C1～C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C1～C6)烷基羰基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基、(C1～C6)烷基羰基氧基(C1～C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 或相鄰的R5取代基合在一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-以及與它們所連接的碳原子構(gòu)成一個環(huán)；R6是(C1～C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3～C6)-環(huán)烷基、(C1～C6)烷基-OC(O)-NH-(C1～C6)烷基-、二-((C1～C6)烷基)氨甲基或(C1-C6)烷基 R7是(C1～C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1～C6)烷基；R8是氫或C1～C6烷基；或者R7與R8一起是-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q獨立地是2或3，A是化學(xué)鍵、-CH2-、-S-或-O-以及與它們所連接的氮原子構(gòu)成一個環(huán)；R9是1～2個基團，獨立地選自氫、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、鹵素、-CF3和(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基；R10是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R11是氫、C1～C6烷基、苯基、芐基、C2～C6鏈烯基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、二-((C1～C6)烷基)氨基(C1～C6)烷基、吡咯烷基(C1～C6)烷基或哌啶子基(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-。
優(yōu)選的通式I化合物是那些，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基的，更優(yōu)選R1-呋喃基。R1優(yōu)選是氫或鹵素。另一類優(yōu)選的化合物是，其中X是亞烷基，優(yōu)選是亞乙基的那些。Y優(yōu)選是 其中Q是 或 ，其中Q優(yōu)選是氮。優(yōu)選的是，m和n每個都是2，R4是氫。Z的優(yōu)選定義是R5-苯基、R5-雜芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。R5優(yōu)選是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6優(yōu)選是R5-苯基。
本發(fā)明另一方面是一種藥物組合物，它包含在藥物可接受載體中的治療有效量的通式I化合物。
本發(fā)明又一個方面是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁、認知疾病和神經(jīng)退變疾病如帕金森氏疾病、器質(zhì)性老年癡呆或精神病，以及中風(fēng)的方法，包括給需要此種治療的哺乳動物服用通式I的化合物。特別是，本發(fā)明涉及治療帕金森氏疾病的方法，包括給需要此種治療的哺乳動物服用通式I的化合物。
本發(fā)明另一個方面是制備通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的方法，該化合物是制備通式I化合物的有用中間體。通式II的化合物是 其中R按上面規(guī)定，其制備方法包括(1)在二甲基甲酰胺(DMF)中用POCl3處理2-氨基-4，6-二羥基嘧啶 以獲得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛 (2)用通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼處理醛VII，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得
(3)通式VIII的中間體以水合肼處理生成吡唑并環(huán)，從而獲得通式IX的中間體 以及(4)通過脫水重排生成所要求的通式II化合物。
該方法的一個優(yōu)選方面是通式IX的中間體脫水重排以獲得通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶。該方法的優(yōu)選實施方案在步驟2中采用2-糠酸酰肼或2-噻吩酰肼，從而制成其中R是2-呋喃基或2-噻吩基的通式II化合物。
本發(fā)明另一個方面是制備通式IIIa的7-溴烷基-5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶，它是制備通式I化合物的有用中間體。制備通式IIIa化合物 其中R按上面規(guī)定，其方法包括，(1)通式VIII的氯化物 以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羥烷基肼進行處理，其中r是2～6，結(jié)果獲得
(2)通式X的中間體通過脫水重排而環(huán)化，結(jié)果獲得通式XI的三環(huán)中間體 (3)將通式XI的羥基化合物轉(zhuǎn)化為通式IIIa的溴化物。
本發(fā)明再一個方面是用通式I的化合物與一種或多種已知對治療帕金森氏疾病有用的藥劑配合起來治療帕金森氏疾病的方法，其中配合使用的藥物例如是多巴胺；多巴胺促效藥；單胺氧化酶抑制劑，B型(MAO-B)；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。還公開一種藥物組合物，它包含，在藥物可接受載體中，通式I化合物以及一種或多種已知對治療帕金森氏疾病有用的藥劑。
發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈。亞烷基，指的是二價烷基基團，類似地也涵蓋直鏈或支鏈。亞環(huán)烷基是指二價環(huán)烷基基團。環(huán)烯基是指包含一個雙鍵的C4～C6環(huán)烷環(huán)。
雜環(huán)是指某種5～10個原子的單環(huán)、雙環(huán)或苯并稠合的雜芳基基團，由2～9個碳原子和1～4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成，條件是該環(huán)不包含相鄰氧和/或硫原子。環(huán)氮類的N-氧化物也包括在內(nèi)。單環(huán)雜芳基的例子是吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。雙環(huán)雜環(huán)基團的例子是二氮雜萘基(例如，1，5或1，7)、咪唑吡啶基、哌啶并[2，3]咪唑基、哌啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合的雜芳基基團的例子是吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋喃氮烷基。所有的位置異構(gòu)體均在考慮之列，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R5-取代的雜芳基指的是這樣的基團，其中可取代的環(huán)碳原子具有如上面規(guī)定的取代基。
本發(fā)明的某些化合物可以不同立體異構(gòu)形式(例如，對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)對映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體，既包括純的也包括混合物，包括外消旋混合物。
某些化合物將具有酸性本質(zhì)，例如，具有羧基或酚羥基基團的那些化合物。這些化合物可形成藥物可接受鹽。此種鹽的例子可包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還考慮到與藥物可接受胺如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺之類形成的鹽。
某些堿性化合物也可形成藥物可接受鹽，例如，酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可與強酸生成鹽，而具有諸如氨基基團之類的堿性取代基的化合物還可與弱酸生成鹽。適合用于生成鹽的酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機和羧酸。鹽可以傳統(tǒng)方式通過其游離堿形式與足量要求的酸進行接觸而生成。通過以適當(dāng)稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉處理該鹽可再生游離堿形式。游離堿形式在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度上有些不同于其各自的鹽形式，但在其他方面這些酸和堿性鹽，就本發(fā)明目的而言則等價于其各自的游離堿形式。
所有這些酸和堿性鹽都應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受鹽中；并且所有酸和堿性鹽就本發(fā)明目的而言都看作等價于相應(yīng)化合物的游離形式。
通式I的化合物可按已知方法從起始原料制備，這種原料在本領(lǐng)域是已知的或者可以由本領(lǐng)域已知的方法制備；例如參見，WO95/01356和《J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)》39(1996)1164～1171。
優(yōu)選的是，通式I的化合物按照下列反應(yīng)路線中所示方法制備。在路線1中，通式I I的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的烷基化被用來制備通式I化合物路線1 通式II的原料可與二(甲苯磺酸)烷基的二醇酯和諸如NaH之類的堿，在諸如二甲基甲酰胺(DMF)之類惰性溶劑中進行反應(yīng)，或者與氯-、溴-或二溴-烷基化合物在類似條件下起反應(yīng)，獲得通式III的烷基取代的中間體。隨后，通式III的化合物與通式Z-Y-H的胺在諸如DMF之類惰性溶劑中、提高的溫度下起反應(yīng)生成通式Ia的化合物，即，其中的X是亞烷基的通式I化合物。
替代地，通式II的原料可與通式Z-Y-X-Cl的化合物和諸如NaH之類堿在諸如DMF之類惰性溶劑中起反應(yīng)生成由7-取代的通式I化合物與對應(yīng)8-取代的化合物組成的混合物。
要制備所含Y是哌嗪基且Z是R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-或R7-N(R8)-C(S)-的通式I化合物，可由含Z-Y是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基的通式I化合物脫保護而成，例如通過與諸如鹽酸之類的酸起反應(yīng)。生成的游離哌嗪基化合物IV，按照技術(shù)上熟知的程序處理，結(jié)果獲得所要求的化合物。下面的路線2概括了此種程序
路線2 另一種制備通式I化合物的方法表示在路線3中路線3 在該程序中，氯吡唑并-嘧啶V與通式為Z-Y-X-Cl的化合物按照類似于路線1的烷基化程序的方式進行反應(yīng)，生成的中間體與通式H2N-NH-C(O)-R(或與水合肼，隨后與通式C1-C(O)-R的化合物)進行反應(yīng)。生成的酰肼進行脫水重排，例如，借助N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或者BSA與六甲基二硅氮烷(HMDS)的組合，在升溫下處理。
原料是已知的或可按本領(lǐng)域已知的方法制備。然而，通式II的化合物優(yōu)選采用上面描述的并且下面將更詳細描述的新方法來制備。
在該方法的第一步中，如《Helv.Chim.Acta(瑞士化學(xué)學(xué)報)》69(1986)，1602～1603中描述的那樣，在DMF中用POCl3或SOCl2處理2-氨基-4，6-二羥基嘧啶(VI)。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約100℃，進行約2～8h，優(yōu)選約5h。
在第二步中，用通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼處理2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(VII)，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得通式VIII的化合物；通式VII的化合物與酰肼按大致1∶1的摩爾比使用，優(yōu)選酰肼稍微過量。反應(yīng)在室溫或最高約80℃在諸如CH3CN或DMF之類的溶劑中進行。反應(yīng)時間為約16h(例如，過夜)。
在第三步中，通式VIII的化合物與1～5當(dāng)量水合肼在諸如CH3CN或DMF之類的溶劑中、60～100℃加熱1～24h，結(jié)果獲得通式IX的化合物。
在最后的步驟中，通式IX的化合物通過用HMDS與BSA的混合物或者只用BSA處理而發(fā)生脫水重排。該反應(yīng)在提高的溫度下，優(yōu)選約120℃進行約16h(例如，過夜)。
該方法的每個步驟后，粗物料采用傳統(tǒng)方法，例如萃取和/或重結(jié)晶進行提純。
與以往公開的制備通式II中間體的方法相比，該方法需要的步驟少，在較溫和反應(yīng)條件下進行，并且收率高得多。
通式V和VII的化合物是已知的(《Helv.Chim.acta》69(1986)，1602～1603)。
另一種制備通式I化合物的方法表示在下面的路線4中。路線4 氯化物VIII以羥烷基肼在諸如乙醇之類的惰性溶劑中和室溫到100℃的溫度下進行處理，結(jié)果生成衍生物X。該衍生物類似于IX那樣進行脫水環(huán)化，例如以BSA處理，結(jié)果獲得三環(huán)類XI。三環(huán)XI隨后以PBr3在80℃～150℃的提高溫度下處理1～24h，從而轉(zhuǎn)化為溴化物IIIa。中間體XI也可通過以甲苯磺酰氯和堿處理，類似于IIIa地轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯。溴化物IIIa如上面對III所描述的那樣被轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
另一種制備通式I的化合物的方法表示在下面的路線5中
路線5 按照類似于路線1那樣，氯化物V轉(zhuǎn)化為烷基化的化合物XII，后者進一步與肼基甲酸酯XIV起反應(yīng)，其中R’優(yōu)選是叔丁基或芐基，結(jié)果獲得衍生物XIII。諸如DMF之類的溶劑可在60～120℃的溫度下使用。該物料隨后如同在路線1那樣反應(yīng)，結(jié)果獲得XV。接著，去除R’基團，例如以HCl或TFA脫除叔丁基團，結(jié)果獲得肼XVI。XVI經(jīng)?；兂蒟VII，后者如同上面描述的那樣脫水環(huán)化，結(jié)果獲得所要求的Ia。替代地，XII可與酰肼XVIII進行反應(yīng)獲得XIX，后者按類似于XV的制備轉(zhuǎn)化為XVII。
采用以上程序，制備了下列化合物。
制備1 步驟1在滴加DMF(17.8mL，0.23mol)的同時，POCl3(84mL，0.9mol)攪拌并冷卻至5～10℃。讓混合物暖至室溫(RT)，并分數(shù)份加入2-氨基-4，6-二羥基嘧啶VI(14g，0.11mol)。在100℃加熱5h。在真空下蒸去多余POCl3，將殘余物倒入冰水中，并攪拌過夜。過濾收集固體并從過濾過的乙酸乙酯(EtOAc)溶液中重結(jié)晶出該干燥物料，結(jié)果獲得該醛VII，熔點230℃。質(zhì)譜M+＝192，PMR(DMSO)δ8.6(δ，2H)；δ10.1(s，1H)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物混合物(0.38g，2mmol)和2-糠酸酰肼(0.31g，2.5mmol)在含有N，N-二異丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)的CH3CN(50mL)中、RT下攪拌過夜。從反應(yīng)混合物中蒸去溶劑，并將殘余物分配在乙酸乙酯與水層之間。有機層用硫酸鎂干燥除去溶劑，殘余物從CH3CN中重結(jié)晶，結(jié)果生成所要求的化合物VIII。質(zhì)譜MH+＝282。
步驟3水合肼(75mg，1.5mmol)加入到步驟2產(chǎn)物(0.14g，0.5mmol)的CH3CN熱溶液中?；亓?h。冷卻至室溫并收集黃色產(chǎn)物IX。質(zhì)譜MH+＝260。
步驟4步驟3的產(chǎn)物(5.4g，0.021mol)在六甲基二硅氮烷(100mL)與N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(35mL)的混合物中在120℃加熱過夜。在真空下除去揮發(fā)性成分，殘余物在熱水中配成淤漿，結(jié)果獲得固體沉淀。從80％乙酸水溶液中重結(jié)晶后產(chǎn)生目標(biāo)化合物。熔點＞300℃。質(zhì)譜MH+＝242。
制備2 制備1的產(chǎn)物(6.0g，25mmol)、乙二醇的二(甲苯磺酸酯)(11.1g，30mmol)和NaH(60％在油中，1.19g，30mmol)在無水DMF(30mL)中合并。在N2下攪拌24h，過濾后獲得奶油色固體目標(biāo)化合物(PMR在DMSO中δ4.47+4.51三重線，8.03s)。濾液經(jīng)色譜術(shù)處理分離出附加的物料。
制備3 按照類似于制備1的方式，但采用2-噻吩酰肼，制備黃色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜MH+＝258。
制備4 按照類似于制備2的方式，但采用制備3的產(chǎn)物，制備黃色固體目標(biāo)化合物，PMR(DMSO)δ4.49+4.49+4.54三重線，8.05s。
制備5芳基哌嗪
1-(2，4-二氟苯基)哌嗪由2，4-二氟溴苯制備。在該溴化物(8.0g，41.4mmol)、哌嗪(21.4g，249mmol)、叔丁醇鈉(5.6g，58mmol)和BINAP(1.55g，2.5mmol)在甲苯(20mL)的體系中，加入Pd2(dba)3(0.477g，0.83mmol)?；旌衔镌诘獨夥障隆?10℃加熱20h。待其冷卻，并以1N HCl萃取。萃取物以氫氧化鈉堿化至pH＝10，然后以CH2Cl2萃取，干燥并濃縮后獲得褐色油狀目標(biāo)化合物。
按照類似的方式，制備下列芳基哌嗪(Me是甲基) 1-(5-乙基-2-嘧啶基)哌嗪由2-氯-5-乙基嘧啶制備。該氯化物(2.0g，14mmol)和哌嗪(3.0g，35mmol)在乙醇(70mL)中、90℃、密閉容器中加熱2h。濃縮并在CH2Cl2與2N氫氧化鈉之間分配。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜提純(CH2Cl2-CH3OH)，結(jié)果獲得黃色油狀哌嗪。
按照類似方式，由適當(dāng)氯化物制備下列哌嗪 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪，由3，4-二氟芐腈制備。該腈(2.0g，14.4mmol)、哌嗪(6.2g，72mmol)和碳酸鉀(2.4g，17mmol)在甲苯中加熱回流22h。待其冷卻，并以1N鹽酸萃取。以氫氧化鈉堿化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得白色固體哌嗪。
按類似的方式，由適當(dāng)氟化物制備下列哌嗪(Et是乙基) 1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪，由4-(4-羥基-苯基)-1-乙酰哌嗪制備。向溶有NaN(60％在礦物油中，0.79g，20mmol)的DMF(25mL)中，加入苯酚(3.0g，13.6mmol)，隨后加入2-溴乙基甲基醚(2.27g，16.3mmol)。在室溫攪拌18h，濃縮并在乙酸乙酯與5％檸檬酸之間分配。有機相以1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得白色固體狀烷基化產(chǎn)物。該物料(2.2g，7.9mmol)在6N鹽酸(30mL)中加熱回流1h。待其冷卻并以氫氧化鈉堿化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗滌，再用鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果產(chǎn)出黃色油狀哌嗪。
按類似方式(除對環(huán)丙基甲基醚采用堿性水解外)制備下列哌嗪 4-(2-甲氨基乙氧基)氟苯由4-(2-溴-乙氧基)-氟苯制備。在密閉容器中，溴化物(1.0g，4.6mmol)在CH3OH(5mL)中與CH3NH2在CH3OH中(2M，46mL，92mmol)合并。在60℃加熱18h，濃縮并在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機相以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得黃色油狀胺。
N-甲基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)乙胺分兩個步驟制備。4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(1.68g，10.0mmol)、1，2-二溴甲烷(16.9g，90mmol)和碳酸鉀(2.76g，20mmol)在CH3CN(20mL)和DMF(10mL)中合并。加熱回流22h，待其冷卻，過濾，并在乙醚(Et2O)與1N氫氧化鈉之間分配。以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得米黃色固體溴甲醚。該固體(0.97g，3.5mmol)與2M CH3NH2/CH3OH(35mL)合并。在密閉試管中加熱(65℃，18h)，濃縮并在乙醚與1N碳酸氫鈉之間分配。以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得橙色油狀胺。
1-苯基-2-哌嗪酮由4-芐氧基羰基-1-苯基-2-哌嗪酮制備。該原料(1.61g，5.2mmol)與10％Pd/C(0.4g)在乙醇(50mL)和1N鹽酸(6N)中合并。在45psi下氫化2h并過濾。殘余物在硅膠上(以CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH為洗脫液)色譜提純，結(jié)果獲得奶油色固體哌嗪酮。
制備6 步驟1制備1中步驟2的產(chǎn)物(0.56g，2.0mmol)溶解在熱CH3CN(200mL)中。加入2-羥乙基肼(0.51g，6.0mmol)。在回流下加熱2h并濃縮。以25mL水處理并攪拌，結(jié)果獲得一種固體。收集并干燥，得到醇，MSm/e＝304(M+1)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.10g，0.33mmol)在BSA(10mL)中、115℃下加熱4h。在真空中濃縮，并以含水甲醇洗滌。收集并干燥后獲得結(jié)晶產(chǎn)物，MSm/e＝286(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.285g，1.0mmol)與PBr3(2.0mL，21mmol)合并。在145℃加熱2h，冷卻，倒到冰上。過濾并干燥該固體。從甲醇中重結(jié)晶，結(jié)果獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝348+350(M+1)。
制備7 5-溴-2-糠酸(0.50g，2.6mmol)和碳酸氫鈉(0.44g，5.2mmol)在己烷(6mL)和水(5.2mL)中合并。加入Selectfluor(0.98g，2.8mmol)并攪拌2h。分離出己烷層并用硫酸鎂干燥，結(jié)果獲得2-溴-5-氟代呋喃的溶液。以THF(6mL)稀釋并冷卻至-78℃。加入2.5M正丁基鋰/己烷(4.2mL，11mmol)。攪拌10min，加入過量干冰，再攪拌1h。以1N鹽酸處理，以CH2Cl2萃取，并用硫酸鎂干燥。濃縮并干燥，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，PMR(CDCl3)δ6.70+7.28。
實施例1 制備2的甲苯磺酸酯(0.55g，1.25mmol)與1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.50g，2.5mmol)在DMF(7mL)中合并，在80℃加熱20h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)處理(CH2Cl2，CH3OH+NH3)結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝466(M+H)。
按類似方式，制備下列化合物 實施例2 步驟1 制備1的產(chǎn)物(0.60g，2.5mmol)、1，3-二溴丙烷(0.60g，3.0mmol)和NaH(60％在油中，0.119g，3.0mmol)在干燥DMF(9mL)中合并。在氮氣氛下攪拌2h，濃縮并經(jīng)過閃蒸色譜術(shù)，獲得固體目標(biāo)化合物(PMR，CDCl3+CD3ODδ2.43，3.38+4.51，三重線，8.09s)，以及8-取代的異構(gòu)體。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.050g，0.14mmol)和1-苯基哌嗪(0.045g，0.28mmol)在DMF(2mL)中合并，并在80℃加熱4h。濃縮并借助閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝443(M+H)。
類似地，制備下列化合物 實施例3實施例1～2的化合物又采用下列程序制備制備1的產(chǎn)物(0.15g，0.62mmol)、1-苯基-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.17g，0.75mmol)和NaH(60％在油中，0.035g，0.87mmol)在干燥DMF(7mL)中合并。在氮氣氛下攪拌48h，加入附加的氯化物(0.03g)和NaH(0.005g)，然后再攪拌72h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝429(M+H)。
類似地，制備實施例1～3的化合物，如下列化合物 實施例4 步驟1 1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(1.5g，7.6mmol)、2-溴丙酸乙酯(1.65g，9.1mmol)和DIPEA(1.1g，8.3mmol)在DMF(8mL)中合并。攪拌4h，濃縮并在乙醚與水之間分配。用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)和濃縮，結(jié)果獲得黃色油狀酯，NMR(CDCl3)穩(wěn)定。
步驟2 在步驟1的產(chǎn)物(2.15g，7.2mmol)在THF(10mL)的溶液中，滴加LiAlH4(1.0M在THF中，4.4mL，4.4mmol)。在60℃加熱1h，加水(0.16mL)，15％氫氧化鈉(0.16mL)，然后加水(0.49mL)。過濾并濃縮，獲得黃色油狀醇，NMR(CDCl3)穩(wěn)定。
步驟3 向在5℃CH2Cl2(10mL)中的步驟2產(chǎn)物(0.90g，3.5mmol)中，加入SOCl2(0.38mL，5.3mmol)。待其變暖并攪拌16h。濃縮并在CH2Cl2與1N氫氧化鈉之間分配，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，結(jié)果獲得黃色油狀粗產(chǎn)物。
步驟4制備1的產(chǎn)物(0.20g，0.83mmol)、步驟3的產(chǎn)物(0.34g，1.2mmol)和NaH(60％在油中，0.040g，1.0mmol)在干燥DMF(5mL)中合并。在60℃加熱24h，加入附加的氯化物(0.15g)和NaH(0.02g)，然后再加熱4h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得黃色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝479(M+H)。
類似地，制備下列化合物 實施例5采用實施例1的程序，用制備4的甲苯磺酸酯替代制備2的甲苯磺酸酯，制備下列化合物 實施例6 步驟1向?qū)嵤├?-1的產(chǎn)物(4.17g，9.2mmol)在CH2Cl2(500mL)的溶液中，加入無水氯化氫(120mL4.0M二噁烷溶液)并攪拌2h。在真空下濃縮至干燥并將殘余物溶解在水中。以氫氧化鈉水溶液堿化并收集沉淀的脫保護產(chǎn)物。質(zhì)譜MH+＝354。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(71mg，0.2mmol)與4-甲氧基苯甲酰氯(51mg，0.3mmol)的混合物，在含N，N-二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol)的干燥DMF(10mL)中、室溫下攪拌6h。將溶液倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝488。
按類似方式，制備下列化合物 實施例7 在室溫下向?qū)嵤├?，步驟1的產(chǎn)物(53mg，0.15mmol)在NMP(10mL)的溶液中，加入4-氯苯基異氰酸酯(25.3mg，0.165mmol)。攪拌過夜，加入附加的25.3mg異氰酸酯，再攪拌1h直至所有原料完全轉(zhuǎn)化。倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝507。
按類似方式，由適當(dāng)異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酰氯制備下列化合物 實施例8 將實施例6，步驟1的產(chǎn)物(53mg，0.15mmol)在含三乙胺(77mg，0.76mmol)的干燥DMF(20mL)中制成淤漿；加入2，4-二氟苯磺酰氯(37μl，0.225mmol)。在室溫攪拌2日。倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜M+＝529。
按類似方式，制備下列化合物 實施例9 將氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg，0.3mmol)加入到實施例6，步驟1的產(chǎn)物(71mg，0.2mmol)在含三乙胺(101mg，1.0mmol)的暖DMF(25mL)的淤漿中。混合物在室溫攪拌過夜。溶液濃縮至其原來體積的1/3，然后倒入水中。收集沉淀，用水洗滌，并在真空中干燥。從CH3OH/CH2Cl2中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝504。
實施例10 步驟11-溴-2，4-二氟苯(1.00g，5.18mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(2.74g，31.1mmol)、NaO-叔丁基(0.70g，7.2mmol)、Pd(dba)2(0.060g，0.10mmol)和(±)-BINAP(0.19g，0.31mmol)在甲苯(10mL)中合并。在110℃加熱18h，待其冷卻，然后以1N鹽酸萃取。水溶液以氫氧化鈉堿化并以CH2Cl2萃取。干燥、濃縮并借助PLC提純，結(jié)果獲得N-(2，4-二氟苯基)-N，N’-二甲基乙二胺。
步驟2制備2的產(chǎn)物(0.100g，0.23mmol)與步驟1的產(chǎn)物(0.091g，0.46mmol)在DMF(2mL)中合并。在80℃加熱90h，待其冷卻，濃縮并利用柱色譜提純，結(jié)果獲得油狀目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝467。
實施例11實施例1-2的化合物由通過下列程序制備。
步驟1 向制備1，步驟1的產(chǎn)物(768mg，4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.88mL，5mmol)，再加入水合肼(0.2mL，4.1mmol)。待溶液變暖，然后固體沉淀逐漸在1h內(nèi)溶解。攪拌3h后，溶液在真空下濃縮至其體積的約1/3，并倒入水中。收集沉淀，并在CH3OH中重結(jié)晶，結(jié)果獲得氯吡唑并嘧啶。質(zhì)譜MH+＝170。步驟2 在5～10℃，向1-苯基哌嗪(6.5g，40mmol)和50％含水氯乙醛(6.4mL，48mmol)在CH2Cl2(125mL)的溶液中，分數(shù)份加入Na(OAc)3BH(12.72g，60mmol)。當(dāng)冒泡停止后，讓混合物暖至室溫，并攪拌3h。以CH2Cl2(100mL)稀釋，并與1N氫氧化鈉水溶液一起搖動直至pH高于8。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并除去溶劑。在硅膠上并以1％CH3OH/CH2Cl2洗脫進行色譜提純，結(jié)果獲得目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝225。步驟3 在冰浴的溫度，向60％NaH(0.14g，3.5mmol)在DMF(30mL)的淤漿中，分數(shù)份加入步驟1的產(chǎn)物(0.51g，3mmol)。當(dāng)氣體釋放結(jié)束后，加入步驟2的產(chǎn)物。獲得的混合物在室溫攪拌過夜。濾掉暗紅色不溶解物質(zhì)，在真空下將濾液濃縮至干燥。將該樹膠狀殘余物與CH3OH一起研磨，結(jié)果獲得淺黃色固體目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝358。
步驟3的產(chǎn)物如同制備1，步驟2和4中那樣處理，結(jié)果獲得實施例1～2的化合物。
實施例12 步驟1向NaH(60％在油中，142mg，3.5mmol)在DMF(15mL)中，加入實施例11，步驟1的氯化物(500mg，2.9mmol)。向該物料中加入1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪(846mg，3.5mmol)。在室溫攪拌90h并濃縮。色譜提純后獲得所要求的白色固體化合物。
PMR在DMSOδ2.57(4H，s)，2.76(2H，t)，2.85(4H，s)，4.30(2H，t)，7.0(2H，m)，7.15(1H，dxt)，7.26(2H，s)，7.97(1H，s)。
步驟2步驟1的氯化物(37mg，0.095mmol)在DMF(95mL)中以水合肼(9.2μL，0.19mmol)處理。4h后，濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得褐色油狀肼。質(zhì)譜MH+＝390。
步驟3步驟2的肼(18mg，0.047mmol)在DMF(2mL)中以噻吩-2-碳酰氯(5.2μL，0.047mmol)和DIPEA(12.2μL，0.07mmol)處理。4h后，濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得黃色油狀酰肼。質(zhì)譜MH+＝500。
步驟4步驟3的酰肼(13mg，0.026mmol)在N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1mL)中、100℃加熱2h。濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝482。
在該順序中所使用的1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪在兩個步驟中制備。在0℃，氯乙酰氯(1.76mL，22.1mmol)和N-甲基嗎啉(2.65mL，24.1mmol)加入到1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.98g，20.1mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。在室溫攪拌1h，濃縮，在乙酸乙酯-水之間分配，干燥并濃縮，結(jié)果獲得褐色油狀酰胺。向0℃的該產(chǎn)物(4.71g，17.1mmol)在THF(25mL)的溶液中，滴加BH3·CH3S/THF(2M，12.8mL，25.6mmol)。在室溫攪拌過夜，以甲醇急冷，濃縮并在CH2Cl2-水之間分配。有機層干燥并濃縮。粗產(chǎn)物以BH3·CH3S/THF第二次處理并如上所述進行后處理，結(jié)果提供褐色油狀氯乙基哌嗪。
實施例13 步驟1向NaH(2.14g，60％在油中，53mmol)在DMF(20mL)中，加入實施例11，步驟1的產(chǎn)物(7.55g，45mmol)。加入1-溴-2-氯乙烷(14.8mL，178mmol)。攪拌1.5h，并濃縮。色譜提純后獲得白色固體二氯化物。
步驟2向步驟1的產(chǎn)物(3.7g，16mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入肼基甲酸叔丁酯(2.53g，19mmol)。在80℃加熱18h，并濃縮。色譜提純后獲得白色固體肼基甲酸酯。
步驟3向步驟2的產(chǎn)物(3.16g，9.6mmol)和KI(1.6g，9.6mmol)在DMF(25mL)中，加入1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.82g，19mmol)。在90℃加熱68h并濃縮。色譜提純后獲得褐色固體哌嗪。
步驟4步驟3的產(chǎn)物(3.38g，6.9mmol)溶解在1∶1CH3OH-CH2Cl2(50mL)中。加入4M氯化氫在二噁烷(20mL)中的溶液。攪拌16h并加氨水至pH11～12。濃縮并色譜提純，結(jié)果獲得黃色固體肼。
步驟5步驟4的產(chǎn)物(0.120g，0.31mmol)與5-溴-2-糠酸(0.071g，0.37mmol)和HOBt.H2O(0.050g，0.37mmol)在DMF(6mL)中合并。加入EDCl(0.071g，0.37mmol)并攪拌1h。濃縮并色譜提純后獲得黃色固體酰肼。
步驟6步驟5的產(chǎn)物(0.163g，0.28mmol)溶解在N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6mL)中。在120℃加熱16h，并倒入CH3OH中。濃縮并色譜提純后獲得灰白色固體目標(biāo)化合物MS m/e544+546(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定
實施例14 實施例13，步驟4的產(chǎn)物(0.080g，0.20mmol)以鹽酸煙酰氯(0.044g，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.086mL，0.49mmol)在DMF(4mL)中進行處理。攪拌2h，濃縮并色譜提純后獲得白色固體酰肼。
該物料以BSA處理，如同實施例13，步驟6，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物MS m/e477(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定 實施例15 步驟1向?qū)嵤├?3，步驟2的產(chǎn)物(3.54g，10.8mmol)和KI(1.79g，10.8mmol)在DMF(35mL)中，加入1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(5.1g，22mmol)。在90℃加熱90h并濃縮。色譜提純后獲得褐色固體哌嗪。
步驟2步驟1的產(chǎn)物以HCl，如同實施例13，步驟4那樣處理，結(jié)果獲得黃色固體肼。
步驟3步驟2的產(chǎn)物以5-氯-2-糠酸，如實施例13，步驟5那樣處理，結(jié)果獲得黃色固體酰肼。
步驟4步驟3的產(chǎn)物以BSA，如同實施例13，步驟6那樣處理。色譜提純后獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS m/e538+540(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定 實施例16 實施例1-83的產(chǎn)物(0.080g，0.16mmol)與乙醚(0.028mL，0.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.004g，0.03mmol)在D)MF(5mL)中合并。攪拌4h，濃縮并色譜提純，獲得白色固體乙酸酯，MSm/e＝532(M+1)。
實施例17
實施例1-21的產(chǎn)物(0.100g，0.21mmol)與H2NHOH.HCl(0.029g，0.42mmol)在95％乙醇(9mL)中合并。加入10滴濃鹽酸，回流加熱5h，加入DMF(1.5mL)，加熱18h，待其冷卻，過濾后獲得白色固體肟，MSm/e＝487(M+1)。母液經(jīng)色譜提純獲得附加的產(chǎn)物。
類似地制備其甲基肟，白色固體，MSm/e＝501(M+1) 實施例18 步驟1向4-溴苯乙醇(0.600g，2.98mmol)和3-吡啶基硼酸(0.734g，5.97mmol)在甲苯(35mL)和乙醇(9mL)的溶液中，加入碳酸鉀(0.8826g，5.97mmol)在水(16mL)中的溶液和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.172g，0.149mmol)。在密閉試管中、120℃加熱18h，然后冷卻。以乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。硅膠色譜純化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到二芳基醇。
步驟2在0℃，向步驟1的產(chǎn)物(0.540g，2.71mmol)在CH2Cl2(15mL)中，加入甲磺酰氯(0.35mL，3.52mmol)和Et3N(0.57mL，4.00mmol)。攪拌2.5h并以CH2Cl2萃取。干燥(硫酸鈉)并濃縮，獲得甲磺酸酯。
制備3制備4的產(chǎn)物(0.347g，1.44mmol)加入到步驟2的甲磺酸酯(0.480g，1.73mmol)在DMF(4.5mL)中，隨后加入NaH(60％，在油中，0.082g，4.04mmol)。攪拌18h并以乙酸乙酯萃取。用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。利用PTLC(5％CH3OH/CH2Cl2，二次處理)提純，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS423(M+1)。
采用上述方法，制備下列化合物(實施例18-8，以市售聯(lián)苯乙醇為原料) 實施例19 步驟14-溴苯乙醇(3.00g，14.9mmol)、三乙胺(2.68g，19.2mmol)、二甲氨基吡啶(0.180g，1.47mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基化氯(2.45g，16.3mmol)在CH2Cl2(75mL)中合并。攪拌1h，用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。在硅膠(己烷)上色譜提純，獲得甲硅烷基醚。
步驟2向步驟1的化合物(0.300g，0.95mmol)在干燥甲苯(15mL)中，加入2-(三丁基錫)吡啶(1.05g，2.86mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0.11g，0.095mmol)。用氮氣吹洗，在120℃加熱。冷卻，經(jīng)塞里塑料過濾，用氯化銨、鹽水然后用水洗滌。干燥(碳酸鉀)并濃縮。在硅膠(3～5％乙酸乙酯-己烷)上色譜提純，獲得二芳基物，MS314(M+1)。
步驟3步驟2的二芳基物質(zhì)(0.180g，0.57mmol)與TBAF(1.0M在THF中，1.7mL)在THF(5.7mL)中合并。攪拌2h，用飽和氯化銨洗滌，并以乙酸乙酯萃取。用水洗滌數(shù)遍，干燥(碳酸鉀)并濃縮，獲得醇。
步驟4和5如實施例18，步驟2和3那樣進行，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS423(M+1)。
類似地制備下列化合物 實施例20 在-78℃，向?qū)嵤├?8的產(chǎn)物(0.055g，0.13mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中加入間-CPBA(0.050g，0.29mmol)。待其變暖，攪拌5h，并相繼以飽和硫代硫酸鈉、5％碳酸鉀和水洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮。采用PTLC(10％CH3OH/CH2Cl2)提純，獲得目標(biāo)化合物，MS439(M+1)。
類似地，實施例18-2的產(chǎn)物在0℃或室溫氧化生成亞砜，MS484(M+1)，或砜，MS500(M+1)。 實施例20-2 實施例20-3實施例21 制備6的產(chǎn)物(0.104g，0.30mmol)、4-甲基-苯硫醇(0.075g，0.60mmol)和碳酸鉀(0.091g，0.66mmol)在DMF(20mL)中合并。在80℃加熱5h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。從CH3OH中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝392(M+1)。
類似地制備下列化合物
實施例22 制備6的產(chǎn)物(0.11g，0.25mmol)、3，4-二甲氧基苯酚(0.154g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.138g，1.0mmol)在DMF(5mL)中合并。在90℃加熱48h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上(1.5％CH3OH/CH2Cl2)色譜提純，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝422(M+1)。
類似地制備下列化合物，MSm/e＝454(M+1)。 實施例23 步驟1在5℃，向NaH(60％在油中，1.32g，33mmol)在DMF(25mL)中在攪拌下滴加3，4-二甲氧基苯酚(4.77g，30mmol)。0.5h后，加入1.5-二溴戊烷(20.7g，90mmol)。攪拌2h并濃縮。在硅膠上(CH2Cl2)色譜提純，獲得一溴化物，MSm/e＝303(M+1)。
步驟2在5℃，向NaH(60％在油中，0.044g，1.1mmol)在DMF(25mL)中，加入制備1的產(chǎn)物(0.241g，1.1mmol)。05h后，加入步驟1的化合物。待其變暖，攪拌18h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上(2％CH3OH/CH2Cl2)色譜提純并從CH3CN中重結(jié)晶出適當(dāng)比例，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝464M+1)。
實施例24 步驟11，4-二氧雜-8-氮雜螺(4，5)癸烷(0.48mL，3.8mmol)與制備2的產(chǎn)物(0.66g，1.5mmol)在DMF(10mL)中合并。在90℃加熱16h，待其冷卻，過濾并以CH3OH洗滌，獲得灰白色固體，MSm/e411(M+1)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.476g，1.16mmol)在丙酮(10mL)和5％鹽酸(10mL)中在100℃加熱16h。冷卻，用飽和碳酸氫鈉中和并以10％CH3OH在CH2Cl2中萃取。干燥(硫酸鎂)，濃縮并在采用CH3OH-CH2Cl2作為洗脫體系的硅膠上色譜提純，獲得白色粉末狀酮，MSm/e367(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.050g，0.13mmol)與鄰-甲基羥基胺鹽酸化物(0.033g，0.39mmol)在吡啶(3mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在碳酸氫鈉(飽和)與5％甲醇在二氯甲烷中的溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)，濃縮并在采用5％甲醇-二氯甲烷作為洗脫體系的硅膠上色譜提純，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e396(M+1)。
類似地制備下列化合物

實施例25

步驟14-氧代-1-哌啶羧酸芐酯(1.0g，4.3mmol)與H2NOH.HCl(0.89g，13mmol)在吡啶(5mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在碳酸氫鈉(飽和)與乙酸乙酯之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮，產(chǎn)出肟。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.44g，1.8mmol)與2-溴乙基甲基醚(0.20mL，2.2mmol)與NaH(0.10g，2.7mmol)在DMF(8mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在氯化銨(飽和)與醚之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物在硅膠上以乙酸乙酯-己烷洗脫進行色譜提純，獲得烷基化肟。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.45g，1.47mmol)在5％Pd/C(0.045g)上，乙酸乙酯(25mL)中，在氫氣氛下攪拌6h。過濾并濃縮，獲得胺。
步驟4用制備2的產(chǎn)物處理步驟3的胺，如同實施例24，步驟1，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e440(M+1)。
實施例26 三乙酰氧基氫硼化鈉(0.083g，0.39mmol)加入到實施例24，步驟2的產(chǎn)物(0.050g，0.13mmol)、苯胺(0.035mL，0.39mmol)與AcOH(0.045mL，0.78mmol)在二氯乙烷(3mL)中的混合物中。攪拌16h并在碳酸氫鈉(飽和)與5％甲醇在CH2Cl2中的溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)并濃縮。色譜提純(5％CH3OH-CH2Cl2)，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e444(M+1)。
按類似方式，制備下列化合物，MSm/e445(M+1)。 實施例27 步驟14-溴苯酚(3.46g，20.0mmol)與2-溴乙基甲基醚(2.82g，30,0mmol)和碳酸鉀(8.30g，60.0mmol)在丙酮(50mL)中合并?；亓骷訜?6h，冷卻，過濾并濃縮。在硅膠上以5％乙酸乙酯/己烷洗脫的色譜提純，產(chǎn)出澄清油狀物的醚。在-78℃，向該醚(2.73g，11.8mmol)在干燥THF(50mL)中加入正丁基鋰(1.6M己烷中的溶液，7.4mL，11.8mmol)。攪拌10min，然后加入4-氧代-1-哌啶羧酸芐酯(2.5g，10.7mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液。攪拌2h并待其變暖。在飽和氯化銨與乙酸乙酯之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮。在硅膠上以乙酸乙酯/己烷(20∶80，隨后40∶60)洗脫進行色譜提純，獲得醇。
步驟2在-78℃，向步驟1的產(chǎn)物(0.386g，1.0mmol)和三乙基硅烷(0.80mL，5.0mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(0.38mL，5.0mmol)。待其在2h內(nèi)變暖，然后在飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷之間分配。干燥(硫酸鎂)并濃縮。在硅膠上以20％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜提純，獲得還原產(chǎn)物，MSm/e370(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.300g，0.758mmol)在5％Pd/C(0.030g)上在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中、氫氣氛下攪拌2h。過濾并濃縮，獲得胺。
步驟4步驟3的胺以制備2的產(chǎn)物，如在實施例24，步驟1所述進行處理，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e503(M+1)。
實施例28 實施例1-145的產(chǎn)物(0.020g，0.044mmol)在乙醇(0.5mL)中，0℃，以氫硼化鈉(0.005g，0.13mmol)處理，并在0.75h后以同樣數(shù)量再次處理。又過0.75h后，在二氯甲烷與飽和氯化銨之間分配。干燥(硫酸鈉)并濃縮。利用PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)提純，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS459(M+1)。
實施例29 實施例1-145的產(chǎn)物(0.020g，0.044mmol)在吡啶(0.5mL)中，以鹽酸甲氧基胺(0.011g，0.13mmol)處理。攪拌16h并濃縮。在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。干燥(硫酸鈉)并濃縮。利用PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)提純，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS486(M+1)。
類似地，制備兩種分開的幾何異構(gòu)體形式的肟29-2，每種均為白色固體，MS472(M+1)。 由于具有腺苷A2a受體拮抗劑活性，本發(fā)明化合物可用于治療抑郁、認知功能疾病和神經(jīng)退變疾病，例如，帕金森氏疾病、如同在Alzheimer病中的老年癡呆，以及器質(zhì)性精神病。特別是，本發(fā)明化合物可改善因諸如帕金森氏疾病之類神經(jīng)退變疾病所致的運動原受損。
可與通式I化合物配合服用的其他已知用于治療帕金森氏疾病的藥劑包括L-DOPA；多巴胺促效藥，例如，喹吡羅、羅吡尼洛、pramipexole、培高利特和溴麥角環(huán)肽；MAO-B抑制劑，例如，司立吉林和優(yōu)麥克斯；DOPA脫羧酶抑制劑，如卡比多巴和芐絲肼；以及COMT抑制劑，如，tolcapone和entacapone。允許將1～3種其他藥劑與通式I化合物配合使用，優(yōu)選一種。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性借助體外和體內(nèi)試驗所測定的A2a受體活性而得到確定。
人體腺苷A2a和A1受體競爭結(jié)合試驗?zāi)碓碅2a人體A2a腺苷受體膜，目錄號#RB-HA2a，Receptor Biology(beltsville，MD)。在膜稀釋緩沖液(參見下文)中稀釋到17μg/100μL。
化驗緩沖液膜稀釋緩沖液Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液(Gibco/BRL)+10mM氯化鎂。
化合物稀釋緩沖液Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液(Gibco/BRL)+10mM氯化鎂，并補加1.6mg/ml甲基纖維素和16％DMSO。每天重新配制。
配體A2a[3H]-SCH58261，常規(guī)合成，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新澤西)。貯液是在膜稀釋緩沖液中按1nM制備的。最終化驗用濃度是0.5nM。
A1[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新澤西)。貯液是在膜稀釋緩沖液中按2nM制備的。最終化驗用濃度是0.5nM。
A2a為測定非特異結(jié)合，加入100nM CGS15923(RBI，Natick，MA)。工作貯液是在化合物稀釋緩沖液中按400nM制備的。
A1為測定非特異結(jié)合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。工作貯液是在化合物稀釋緩沖液中按400μM制備的。
在100％DMSO中制備1mM化合物貯液。在化合物稀釋緩沖液中進行稀釋。試驗在3μM～30pM范圍內(nèi)的10種濃度進行。在化合物稀釋緩沖液中制備4倍于最終濃度的工作溶液。
化驗程序化驗在深孔式96孔板上進行?？傇囼烍w積是200μL。加入50μL化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50μL CGS15923工作溶液(A2a非特異結(jié)合)或50μL NECA工作溶液(A1非特異結(jié)合)或50μL藥劑工作溶液。加入50μL配體貯液([3H]-SCH58261，對于A2a；[3H]-DPCPX，對于A1)。加入100μL含適當(dāng)受體的稀釋的膜。混合物在室溫孵育90min。采用Brandel細胞收獲器將溶液收集到Packard GF/B過濾板上。加入45μL Microscint20(Packard)并采用Packard TopCountMicroscintillation計數(shù)器計數(shù)。通過采用迭代曲線擬合程序(Excel)來擬合位移曲線確定IC50值。Ki值是采用Cheng-Prusoff方程確定的。
氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵住癥(大鼠)采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，重175～200g。僵住狀態(tài)是通過皮下給藥多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1mg/kg，sc)誘導(dǎo)的，90min后將該動物放在垂直隔柵上試驗。在該試驗中，大鼠被放在25×43有機玻璃籠子的金屬網(wǎng)蓋子上，籠子擺成與試驗臺成約70度角。將大鼠放在隔柵上后，四條腿外展并伸直(“蛙位”)。采用此種非自然姿態(tài)對于該僵住癥試驗的特異性很關(guān)鍵。從爪放好到第一個爪完全挪開所經(jīng)過的時間(降低的潛伏態(tài))據(jù)測量最大是120秒。
接受評估的選擇性A2a腺苷拮抗劑以0.03～3mg/kg范圍的劑量口服，并1和4小時后給動物打分。
在分開的實驗中，測定了對照化合物L(fēng)-DOPA(25、50和100gm/kg，ip)的抗強直的效應(yīng)。
大鼠中前腦束的6-OHDA損傷成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，體重270～300g，被用于所有實驗中。這些大鼠每個籠子養(yǎng)4個作為一組，自由進食和飲水，在控制溫度下以及處于12h光照/黑暗周期。手術(shù)前一天，大鼠被捆綁過夜，但可自由飲水。
實施了中前腦束的6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)損傷，方法按照Ungerstedt等人的描述(Brian Research，1971，6-OHDA andCathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101～127)，并做了稍許修改。簡單地說，6-OHDA注射之前，動物以水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并以地昔帕明(10mpk，ip)處理30min，以便阻斷通過去甲腎上腺素能的神經(jīng)末端攝取毒素。然后，將動物放在立體定位的框架中。將頭蓋骨上的皮膚反折并按照Pellegrino等人的圖集(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.，AStereotaxic Altas of the Rat Brain，1979，紐約；Plenum出版社)量取立體定位坐標(biāo)(-2.2從前顱到后部(AP)，+1.5從前顱到側(cè)面(ML)，7.8從硬腦膜到腹部(DV))。然后，把鉆孔器的孔放在頭蓋骨中該損傷部位上方并將裝在Hamilton針筒上的針下降到左MFB中。隨后，將8μg6-OHDA-HCl溶解在4μL鹽水中，其中含0.05％抗壞血酸作為抗氧化劑，然后利用灌注泵以1μL/1min的恒定流率注入。又過5min后，拔出針，并縫合手術(shù)傷口，并讓動物恢復(fù)2周。
損傷后2周，給大鼠服用L-DOPA(50mg/kg，ip)加上芐絲肼(25mg/kg，ip)，并根據(jù)在2h試驗期間用自動旋轉(zhuǎn)計測定所完成的完整對側(cè)翻滾的轉(zhuǎn)數(shù)(起動試驗)來挑選大鼠。凡未顯示至少200個完整圈數(shù)/2h的大鼠一律不包括在研究內(nèi)。
起動試驗(最大多巴胺受體過敏性)后，選擇的大鼠接受試驗藥物3天。新A2a受體拮抗劑以0.1～3mg/kg范圍的劑量水平在不同時刻(即，1、6、12h)口服，然后注射閾下劑量的L-DOPA(4-mpk，ip)加上芐絲肼(4mpk，ip)，然后評估翻滾行為。
利用上述試驗程序，對本發(fā)明優(yōu)選的和/或代表性的化合物獲得如下結(jié)果。
有關(guān)本發(fā)明化合物的結(jié)合試驗結(jié)果表明，A2a的Ki值等于0.3～57nM，其中優(yōu)選的化合物顯示0.3～5.0nM的Ki值。
選擇性通過A1受體的Ki除以A2a受體的Ki來確定。本發(fā)明的優(yōu)選化合物的選擇性介于約100～約2000。
當(dāng)大鼠以1mg/kg口服試驗抗僵住癥活性時，優(yōu)選的化合物顯示大鼠的潛伏態(tài)下降50-75％。
在6-OHDA損傷試驗中，口服1mg/kg劑量優(yōu)選化合物的大鼠在2-小時試驗期間完成了170～440轉(zhuǎn)。
在氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵住癥試驗中，通式1化合物閾下劑量與L-DOPA閾下劑量的組合表現(xiàn)出對僵住癥明顯的抑制，顯示某種協(xié)同效應(yīng)。在6-OHDA損傷試驗中，服用通式1化合物與L-DOPA閾下量的組合的試驗動物顯示明顯較高的對側(cè)翻滾能力。
為了由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、藥包和栓劑。粉末和片劑可由約5～約70％有效成分組成。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、粉末、藥包和膠囊可做成適合口服的固體劑量形式使用。
為制備栓劑，首先將低熔點蠟，如脂肪酸的甘油酯或椰子脂熔融，然后在攪拌下將有效成分均勻分散到其中。熔融的均一混合物隨后倒入便于使用大小的模具中，待其冷卻從而固化。
液態(tài)形式的制劑包括溶液、懸浮體和乳液。如不經(jīng)腸胃注射用的水或水-丙二醇溶液。
液態(tài)形式制劑還包括鼻內(nèi)服用的溶液。
適合吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥物可接受載體，如惰性壓縮空氣組合起來。
還包括，打算在使用前短時間內(nèi)轉(zhuǎn)化為口服或不經(jīng)腸胃給藥的液態(tài)形式制劑的固體形式制劑。此種液態(tài)形式包括溶液、懸浮體和乳液。
本發(fā)明化合物還可經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、化妝水、氣溶膠和/或乳劑形式，且可包括在基質(zhì)或儲液型經(jīng)皮膏藥中，正如本領(lǐng)域為此目的習(xí)慣上所做的那樣。
優(yōu)選的是，該化合物口服給藥。
優(yōu)選的是，該藥物制劑做成單位劑量形式。以此種形式，制劑被細分為包含適當(dāng)量有效成分，例如，為達到要求的目的的有效量活性成分的單位劑量。
單位劑量制劑中通式I活性化合物的數(shù)量可介于約0.1mg～1000mg，更優(yōu)選約1mg～300mg，根據(jù)具體用途而定。
實際采用的劑量依患者的要求和治療病情的嚴重性而有所不同。針對具體情況的恰當(dāng)劑量的確定屬于一般技術(shù)范圍內(nèi)的內(nèi)容。通常，治療從低于化合物的最佳劑量的劑量開始。隨后，劑量以小增量逐漸增加，直至達到在具體情況下的最佳效果。為方便計，若要求的話，總?cè)談┝靠稍谝惶靸?nèi)分數(shù)份給藥。
本發(fā)明化合物及其藥物可接受鹽的給藥數(shù)量和頻率將根據(jù)看護的臨床醫(yī)生考慮到諸如患者年齡、狀態(tài)和體重以及處理癥狀的嚴重程度所做的判斷來調(diào)節(jié)。通式I化合物的典型建議劑量是，口服10mg～2000mg/日，優(yōu)選地10～1000mg/日，分2～4次服用，以利于諸如帕金森氏疾病之類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的緩解。當(dāng)在該劑量范圍內(nèi)服用時，該化合物為非毒性的。
治療帕金森氏疾病的其他藥劑的劑量和劑量服法由臨床醫(yī)生確定，例如，考慮在全套內(nèi)插入物中批準(zhǔn)的劑量和劑量服法，考慮患者年齡、性別和狀態(tài)以及疾病嚴重程度。預(yù)計，當(dāng)通式I化合物與其他藥劑組合服用時，與單一療法的服用成分的劑量相比，較低劑量的成分就將起到療效。
下面是包含本發(fā)明化合物的藥物劑量形式的例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得，這些劑量形式可做修改，以便包含通式I化合物和另一種藥劑。本發(fā)明就其藥物組合物而言的范圍不限于所給出的例子。
藥物劑量形式的例子實施例A-片劑

制造方法編號1與2的組分在適當(dāng)混合機中混合10～15min。將混合物與編號3的組分一起造粒。必要的話，該顆粒趁濕碾碎過粗篩(例如，1/4英寸，0.63cm)。濕粒料干燥。干燥顆粒過篩，需要的話，然后與編號4的組分混合并混合10～15min。加入編號5的組分，再混合1～3min。將混合物放在適當(dāng)壓片機上壓成適當(dāng)大小和重量。
實施例B-膠囊

制造方法編號1、2和3的組分在適當(dāng)混合機中混合10～15min。加入編號4的組分并混合1～3min。在適當(dāng)包膠機上，將混合物灌注到適當(dāng)兩件式硬明膠膠囊中。
雖然，已就上面給出的具體實施方案對本發(fā)明做了描述，但其修改和變化方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。所有這些替代、修改和變換方案均屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或其藥物可接受鹽，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；X是C2～C6亞烷基或-C(O)CH2-；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或 以及Z是R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、R5-雜芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-、R7-N(R8)-C(S)-、 、苯基-CH(OH)-或苯基-C(＝NOR2)-；或者當(dāng)Q是 時，Z也可以是苯基氨基或吡啶基氨基；或者Z與Y一起是 R1是1～3個取代基，獨立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺?；?；R2與R3獨立地選自氫和C1～C6烷基；m和n獨立地是2～3； 或 Q是R4是1～2個取代基，獨立地選自氫和C1～C6烷基或兩個在同一碳原子上的R4取代基可形成＝O；R5是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6-烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-NO2、羥基(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基、二-((C1～C6)-烷氧基)(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基-(C1～C6)烷氧基-(C1～C6)-烷氧基、羧基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基(C1～C6)烷氧基、(C3～C6)環(huán)烷基(C1～C6)烷氧基、二((C1～C6)-烷基)氨基(C1～C6)烷氧基、嗎啉基、(C1～C6)烷基-SO2-、(C1～C6)烷基-SO-(C1～C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C1～C6)烷基羰基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基、(C1～C6)烷基羰基氧基(C1～C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 或相鄰的R5取代基合在一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-以及與它們所連接的碳原子構(gòu)成一個環(huán)；R6是(C1～C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3～C6)-環(huán)烷基、(C1～C6)烷基-OC(O)-NH-(C1～C6)烷基-、二-((C1～C6)烷基)氨甲基或(C1-C6)烷基 R7是(C1～C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1～C6)烷基；R8是氫或C1～C6烷基；或者R7與R8一起是-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q獨立地是2或3，A是化學(xué)鍵、-CH2-、-S-或-O-以及與它們所連接的氮原子構(gòu)成一個環(huán)；R9是1～2個基團，獨立地選自氫、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、鹵素、-CF3和(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基；R10是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R11是氫、C1～C6烷基、苯基、芐基、C2～C6鏈烯基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、二-((C1～C6)烷基)氨基(C1～C6)烷基、吡咯烷基(C1～C6)烷基或哌啶子基(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是R1-呋喃基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是C2～C6亞烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是 或 ，m和n各自是2，且R4是H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是R5-苯基、R5-雜芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R5是H、鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基(C1～C6)烷氧基或(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基，且R6是R5-苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物， 其中R和Z-Y按下表規(guī)定
9.在藥物可接受載體中包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療抑郁、認知疾病、神經(jīng)退變疾病或中風(fēng)的藥物的應(yīng)用。
11.一種制備通式II的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個取代基，獨立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺酰基；R10是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括(1)2-氨基-4，6-二羥基嘧啶 以POCl3在二甲基甲酰胺中進行處理，結(jié)果獲得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛 (2)醛VII以通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼進行處理，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得 (3)通式VIII的中間體以水合肼處理生成吡唑并環(huán)，從而獲得通式IX的中間體 (4)通過脫水重排生成所要求的通式II化合物。
12.一種制備通式II的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個取代基，獨立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺酰基和C1～C6烷基磺?；?；R10是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括將通式IX的化合物 通過脫水重排轉(zhuǎn)化為所要求的通式II化合物。
13.一種制備通式IIIa的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個取代基，獨立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺酰基和C1～C6烷基磺?；籖10是1～5個取代基，獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括(1)通式VIII的氯化物 以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羥烷基肼進行處理，其中r是2～6，結(jié)果獲得 (2)通式X的中間體通過脫水重排而環(huán)化，結(jié)果獲得通式XI的三環(huán)中間體 以及(3)將通式XI的羥基化合物轉(zhuǎn)化為通式IIIa的溴化物。
14.一種藥物組合物，在藥物可接受載體中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與1～3種其他用于治療帕金森氏疾病的藥劑的組合。
15.權(quán)利要求1的化合物與1～3種其他用于治療帕金森氏疾病的藥劑組合起來制備治療帕金森氏疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
公開一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥物可接受鹽，其中R是任選取代的苯基、環(huán)烯基或雜芳基；X是亞烷基或－C(O)CH
文檔編號C07D487/14GK1451007SQ01813449
公開日2003年10月22日 申請日期2001年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者B·R·紐斯塔德特, N·A·林多, W·J·格林李, D·圖爾施安, L·S·西爾弗曼, 夏巖, C·D·博伊爾, S·查卡拉曼尼爾 申請人:先靈公司