專利名稱：海綿內(nèi)酯和其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及海綿內(nèi)酯(DISCODERMOLIDE)和其類似物的制備方法，在該方法中采用的新化合物以及由該方法制備的新化合物。
由于缺乏化合物的可靠天然來源和可行的合成路線，從而阻礙了海綿內(nèi)酯或結(jié)構(gòu)相關(guān)類似物的開發(fā)前景。天然存在的海綿內(nèi)酯非常稀少，故收獲產(chǎn)生該化合物的生物存在邏輯上的問題。因此，日益需要改善的合成方法，以便能夠制備商業(yè)上可接受數(shù)量的海綿內(nèi)酯和結(jié)構(gòu)相關(guān)類似物。
關(guān)于各步驟，步驟1涉及式I的酮化合物與式II的醛化合物通過羥醛反應(yīng)進(jìn)行偶合而獲得式III的β-羥基酮化合物。相對于式II的醛化合物，該偶合反應(yīng)可方便地以1至20，優(yōu)選5至15當(dāng)量的式I酮化合物進(jìn)行反應(yīng)。偶合反應(yīng)在下述試劑存在下進(jìn)行1)鹵化二烷基硼或三氟甲磺酸二烷基硼，優(yōu)選手性氯化硼或三氟甲磺酸硼，更優(yōu)選β-氯二異松莰烯基硼烷；2)堿，優(yōu)選胺，更優(yōu)選三乙胺；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚，更優(yōu)選乙醚，反應(yīng)溫度為-100℃至20℃，優(yōu)選-78℃至-20℃，反應(yīng)時間為2至72小時，優(yōu)選16小時。
步驟2涉及式III的β-羥基酮化合物的還原反應(yīng)，更具體地說是對該類化合物共同的酮基進(jìn)行還原而獲得式IV的1，3-二醇化合物。該還原反應(yīng)在下述試劑存在下進(jìn)行1)酮還原劑，優(yōu)選硼氫化物，如三乙酰氧基硼氫化四甲基銨；2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙腈；和3)質(zhì)子溶劑，優(yōu)選羧酸，如乙酸，反應(yīng)溫度為-78℃至20℃，優(yōu)選-40℃至-10℃，反應(yīng)時間為2至72小時，優(yōu)選16小時。
步驟3涉及式IV化合物的內(nèi)酯化和酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)以獲得式V化合物。內(nèi)酯化和脫保護(hù)反應(yīng)在下述試劑存在下進(jìn)行1)質(zhì)子酸(protic acid)，優(yōu)選含水質(zhì)子酸溶液，優(yōu)選鹵化氫的水溶液，如氯化氫水溶液；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選多種極性有機(jī)溶劑的混合物，更優(yōu)選脂族醇與醚的混合物，如甲醇和四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-20℃至40℃，優(yōu)選20℃至25℃，反應(yīng)時間為8小時至7天，優(yōu)選16至72小時，更優(yōu)選24至48小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及新的式I酮化合物 其中，R1為(C1-6)烷基、芐基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R2為(C1-6)烷基或芐基；R3為氫、(C1-6)烷基、芐基、C(O)(C1-12)烷基、C(O)Ph、C(O)O(C1-12)烷基、C(O)OPh、C(O)NH(C1-12)烷基、C(O)NHPh或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R4為氫或甲基；且X為O、NH、NCH3、S或CH2。
優(yōu)選的化合物為下式Ia的化合物 其中，R1′和R2′均為(C1-6)烷基；
X為O或CH2；且R3和R4如前定義。
更優(yōu)選的化合物為式Ib的化合物 其中，R3′為(C1-6)烷基、C(O)(C1-12)烷基、芐基、C(O)O(C1-12)烷基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；和R1′和R2′如前定義。
甚至更優(yōu)選的化合物為式Ic的化合物 其中，R3″為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基。
在上述定義中，本文中使用的術(shù)語“(C1-6)烷基”是指僅由碳和氫組成的并含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，而本文中使用的術(shù)語“(C1-12)烷基”是指僅由碳和氫組成的并含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)?！巴榛被鶊F(tuán)的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、3-甲基戊基等。
本文中使用的術(shù)語“酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基”是指在暴露于酸后會被除去的任何氧結(jié)合基團(tuán)。這類基團(tuán)的眾多實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可參看下述文獻(xiàn)Greene和Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第2版，John Wiley&Sons，New York，1991。其具體實例包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲氧基甲基和四氫吡喃基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I新化合物的制備方法。更具體地說，式I化合物可按照下述步驟制備步驟A 步驟B 其中R1、R2、R3、R4和X如前定義。
關(guān)于各步驟，步驟A涉及甲基或乙基基團(tuán)與式VI的醛化合物的加成以獲得式VII的醇化合物。加成反應(yīng)在下述試劑存在下進(jìn)行1)有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選烷基鋰或烷基鎂鹵化物，如溴化甲基鎂；和2)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚，如乙醚，反應(yīng)溫度為-78℃至40℃，優(yōu)選-78℃至0℃，更優(yōu)選約-40℃，反應(yīng)時間為5分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至2小時，更優(yōu)選約1小時。
步驟B涉及式VII醇化合物的氧化反應(yīng)，獲得所需的式I酮化合物。該氧化反應(yīng)在下述試劑存在下進(jìn)行1)氧化劑，優(yōu)選二甲亞砜與活化劑的組合，更優(yōu)選二甲亞砜和三氧化硫與吡啶的配合物的組合；2)堿，優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選三烷基胺，如三乙胺；和3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯代烴，如二氯甲烷。該氧化反應(yīng)適宜在-78℃至40℃，優(yōu)選5℃至20℃下進(jìn)行，反應(yīng)時間為5分鐘至24小時，優(yōu)選1至12小時，更優(yōu)選4至6小時。
式II和VI的醛化合物或者是公知的，或者可采用與文獻(xiàn)中提出的用于其它結(jié)構(gòu)類似的醛類化合物的方法相類似的方法制備。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及新的式IIIβ-羥基酮化合物和新的式IV 1，3-二醇化合物。
盡管，如果需要的話，上述每一反應(yīng)中的產(chǎn)物均可采用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行純化，如采用色譜法或重結(jié)晶法(如果為固體的話)純化，但有利的是可以將一個反應(yīng)的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化就用于下一反應(yīng)中。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員很明顯的是，式I和III-V化合物均包含不對稱碳原子，因而，可以理解，各立體異構(gòu)體均被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下述實施例僅用于舉例說明目的，并不旨在以任何方式對本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
實施例1(2R，3S，4R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-5-氧代-己酰胺 在0℃下，向步驟1.1制備的13.1g(39.5mmol)非對映體混合物在包含150mL二氯甲烷，50mL二甲亞砜和25mL三乙胺的混合物中的溶液中經(jīng)加料漏斗滴加在150mL二甲亞砜中的19.0g(120mmol)三氧化硫吡啶配合物。將形成的溶液在0℃下攪拌一個半小時，此后，反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在＜10℃的冰浴中濃縮。然后，溶液用200mL乙醚稀釋，再依次用200mL的1M硫酸氫鈉溶液和200mL鹽水萃取。然后有機(jī)層用硫酸鈉干爆，粗混合產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，初始用己烷作為洗脫劑，然后用5％乙酸乙酯的己烷溶液混合物作為洗脫劑，得到所需的化合物，為一種澄清油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝7.5，4.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.01(s，3H)，2.92(m，2H)，2.64(m，2H)，2.08(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)。
步驟1.1(2R，3S，4S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5-羥基-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-己酰胺在-40℃下，向6.9g(21.8mmol)(2R，3S，4R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-5-氧代-戊酰胺在50mL乙醚中的溶液中滴加入10.2mL(30.5mmol)3M溴化甲基鎂的乙醚溶液，此后，將混合物在-20℃下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物用200mL乙醚稀釋，0℃下向反應(yīng)混合物中加入20g的碎冰使反應(yīng)停止。然后，混合物用100mL1M硫酸氫鈉溶液洗滌，用兩份150mL的乙醚進(jìn)行分配。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。將粗混合產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理，初始采用20％乙酸乙酯的己烷溶液混合物作為洗脫劑，再用40％乙酸乙酯的己烷溶液混合物作為洗脫劑，得到兩種非對映體，為淺黃色油狀物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
非對映體11H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.08(dd，J＝9.8，6.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.54(d，J＝2.6Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.00(m，2H)，1.48(m，2H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.76(d，J＝7.2Hz，2H)，0.01(d，J＝3.8Hz，6H)。
非對映體21H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.19(dd，J＝12.1，6.0Hz，2H)，3.86(dd，J＝9.0，1.51Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.18(m，2H)，3.01(s，3H)，1.28(m，2H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，6.4Hz，3H)，0.88(d，7.2Hz，3H)，0.78(s，9H)，0.01(d，1.3Hz，6H)。
實施例2(2R，3S，4R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21E)-19-[(氨羰基)氧基]-3，11，17-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羥基-N-甲氧基-N，2，4，10，12，14，16，18，20-九甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酰胺 在0℃下，向攪拌中的2.18g(6.79mmol，10當(dāng)量)(+)-β-氯二異松莰烯基硼烷的4mL乙醚溶液中加入1.04mL(11當(dāng)量，用氫化鈣蒸餾)的三乙胺，然后加入2.25g(6.79mmol，10當(dāng)量)實施例1化合物的3mL乙醚溶液。在0℃下攪拌2小時后，將混合物冷卻至-78℃，此后，經(jīng)套管加入預(yù)冷卻(-78℃)的450mg(0.679mmol)(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15E)-13-[(氨基-羰基)氧基]-5，11-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4，6，8，10，12，14-六甲基-2，7，15，17-十八碳四烯醛的4mL乙醚溶液。將所得混合物在-78℃下維持3小時后，將其轉(zhuǎn)移至冰庫(-27℃)中16小時。然后，在0℃下用8mL甲醇(其pH值用12mL的緩沖液調(diào)節(jié)至7)和4mL的50％過氧化氫溶液使反應(yīng)停止。在25℃下攪拌2小時后，分離有機(jī)層。然后水層用25mL一份的二氯甲烷萃取五次。合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并進(jìn)行色譜處理(Biotage，硅膠，10-30％梯度乙酸乙酯/己烷)，得到所需化合物，為無色高粘稠性油狀物。D+12.56°(c＝1.0，CH2Cl2)；IR(CH2Cl2)3547(m，OH)，3359(m，CONH2)，2958(Vs )，2990(Vs)，1729(vs，C＝O)，1664(m)，1462(s)，1385(s)，1254(s)，1037(s)，1037(s)，1004(s)，835(Vs)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.61(1H，ddd，J＝17.1，10.5，10.5Hz，H23)，6.03(1H，dd，J＝11.0，11.0Hz，H22)，5.50(1H，dd，J＝10.6，10.6Hz，H9)，5.37(1H，dd，J＝10.6，10.5Hz，H21)，5.35(1H，dd，J＝10.8，8.5Hz，H8)，5.23(1H，dd，J＝15.3，2.1Hz，H24A)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz，H24B)，5.05(1H，d，J＝10.0Hz，H13)，4.79(1H，t，J＝8.0Hz，H7)，4.72(1H，t，J＝5.9Hz，H19)，4.60-4.50(2H，br，CONH2)，4.33(1H，dd，J＝6.9，4.3Hz，H3)，3.74(3H，s，NOCH3)，3.43(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz，H17)，3.31(1H，dd，J＝5.2，5.1Hz，H11)，3.13(3H，s，NCH3)，3.08(1H，br，OH)，3.00(1H，m，H20)，2.78-2.69(2H，m，H4+H6A)，2.70-2.62(1H，m，H10)，2.66-2.54(2H，m，H2+H6B)，2.49-2.45(1H，m，H12)，2.12(1H，dd，J＝12.4，12.3Hz，H15A)，1.93-1.86(2H，m，H16+H18)，1.76-1.65(1H，m，H15B)，1.62(3H，s，Me14)，1.14(3H，d，J＝7.0Hz，Me2)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz，Me4)，1.00(3H，d，J＝3.1Hz，Me20)，0.99(3H，d，J＝3.3Hz，Me10)，0.96-0.90(21H，m，Me18+2xSiC(CH3)3)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz，Me12)，0.83(9H，s，SiC(CH3)3)，0.73(3H，d，J＝6.7Hz，Me16)，0.10&0.08&0.04&0.03&0.03&0.01(6x3H，3xSi(CH3)2)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ212.9，175.9，156.9，136.0，133.7，132.1，131.9，131.3，129.8，129.6，117.9，80.6，78.7，76.8，73.6，64.9，62.1，61.3，54.7，53.1，51.7，49.0，45.1，44.9，37.9，37.1，36.2，35.9，35.0，34.4，30.0，29.1，26.26，26.24，25.97，23.0，18.51，18.5，18.43，18.14，17.43，16.44，13.5，10.99，10.1，-3.29，-3.4，-3.5，-3.9，-4.1，-4.4；m/z(ESI+)1017(100(MNa+))。
實施例3(2R，3S，4S，5S，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18RR，19S，20S，21E)-19-[(氨羰基)氧基]-3，11，17-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羥基-N-甲氧基-N，2，4，10，12，14，16，18，20-九甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酰胺 向1.02g(3.9mmol)三乙酰氧基硼氫化四甲基銨的2.2mL無水乙腈溶液中加入2.2mL無水乙酸，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。再將混合物冷卻至-29℃，向冷卻后的混合物中加入450mg(0.453mmol)實施例2化合物的1mL無水乙腈溶液。將形成的混合物再于-29℃下攪拌18小時，此后，用2mL0.5N的酒石酸鉀鈉水溶液使反應(yīng)停止。再將混合物緩慢升溫至室溫，此后，用二氯甲烷對其稀釋，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。之后，水層用二氯甲烷萃取四次。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將形成的殘余物用快速色譜(Biotage，硅膠，10-30％梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需的化合物，為白色固體。+29.75度(c＝0.87，CH2Cl2)；1H NMR(499.87MHz，CDCl3)δ6.60(1H，ddd，J＝16.8，10.5，10.5Hz，H23)，6.02(1H，t，J＝11.0，H22)，5.48(1H，dd，J＝10.0，9.8Hz，H9)，5.37(1H，dd，J＝10.6，11.2Hz，H21)，5.35(1H，dd，J＝10.8，8.5Hz，H8)，5.22(1H，d，J＝15.8Hz，H24A)，5.12(1H，d，J＝10.2Hz，H24B)，4.98(1H，d，J＝10.1Hz，H13)，4.79(1H，t，J＝6.3Hz，H7)，4.65(1H，t，J＝5.9Hz，H19)，4.60-4.50(2H，br，CONH2)，4.20(1H，dd，J＝7.7，2.3Hz，H3)，3.92，(1H，m，H5)，3.73(3H，s，NOCH3)，3.45(1H，br，OH-5)，3.41(1H，dd，J＝10.9，4.7Hz，H17)，3.31(1H，dd，J＝5.2，5.1Hz，H11)，3.18(3H，s，NCH3)，3.08(1H，br，OH)，2.99(1H，m，H20)，267(1H，m，H10)，2.43-2.41(2H，m)，2.11(1H，t，J＝12.3Hz)，1.90-1.87(2H，m)，1.76-1.58(10H，m)，1.25(3H，t，Me)，1.17(3H，d，J＝7.1Hz，Me)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz，Me)，0.97(3H，d，J＝6.5Hz，Me)，0.93-0.83(30H，m，Me+3xSiC(CH3)3)，0.71(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，0.10&0.08&0.04&0.03&0.03&0.01(6x3H，3xSi(CH3)2)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ156.88，140.02，134.19，133.66，132.10，131.88，131.40，131.30，131.11，130.06，129.79，117.91，115.44，80.79，80.69，78.61，78.32，74.31，70.68，65.55，61.66，45.69，40.38，38.36，37.92，37.83，37.29，36.29，35.07，34.91，34.45，32.36，29.68，26.21，26.12，26.03，25.95，22.95，18.52，18.43，18.12，17.41，17.07，16.57，13.44，12.29，10.32，10.14，-3.20，-3.43，-3.96，-4.16，-4.48.m/z(ESI+)1019(100(MNa+))。
實施例4制備(+)-海綿內(nèi)酯向450mg(0.452mmol)實施例3化合物的56mL四氫呋喃溶液中加入56mL 4N鹽酸水溶液。將形成的溶液在室溫下攪拌24小時，再加入10mL的甲醇，然后將溶液于室溫下再攪拌24小時。向溶液中加入50mL的乙酸乙酯，之后0℃下加入碳酸氫鈉至pH值8。然后用鹽水洗滌有機(jī)溶液。水層用30mL一份的乙酸乙酯萃取三次，合并后的萃取液用硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后用快速色譜處理，初始采用50％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液混合物作為洗脫劑，再用100％的乙酸乙酯洗脫，得到(+)-海綿內(nèi)酯。+22.0°(c＝1.41，MeOH)；mp122-124℃；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ176.8，160.33，134.17.133.92，133.88，133.59，133.28，131.59，131.00，118.80，80.66，80.22，78.48，76.48，73.66，63.70，44.56，42.60，38.79，37.71，36.92，36.77，36.69，34.97，34.62，23.45，19.73，18.25，18.11，16.05，15.84，13.27，9.44.m/z(ESI+)594(100(M+1+))。
權(quán)利要求
1.式V化合物的制備方法 該方法包括，第一步，使式I的酮化合物 與式II的醛化合物 在鹵化二烷基硼或三氟甲磺酸二烷基硼、胺堿和極性有機(jī)溶劑存在下偶合，獲得式III的β-羥基酮 第二步，在極性有機(jī)溶劑和質(zhì)子溶劑中用硼氫化物試劑對第一步中獲得的酮化合物進(jìn)行還原，獲得式IV的1，3-二醇 和第三步，用溶解于極性溶劑或多種溶劑的混合物中的鹵化氫處理第二步中獲得的1，3-二醇進(jìn)行內(nèi)酯化和酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基的脫保護(hù)，獲得所需的式V化合物，其中R1為(C1-6)烷基、芐基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R2為(C1-6)烷基或芐基；R3為氫、(C1-6)烷基、芐基、C(O)(C1-12)烷基、C(O)Ph、C(O)O(C1-12)烷基、C(O)OPh、C(O)NH(C1-12)烷基、C(O)NHPh或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R3″為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R4為氫或甲基；且X為O、NH、NCH3、S或CH2，條件是，當(dāng)式I化合物中X為O且R3為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基時，式V化合物中的“-X-R3″部分為-OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，偶合步驟在-78℃至-20℃下，在β-氯二異松莰烯基硼烷、三乙胺和乙醚存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，還原步驟在-40℃至-10℃下，在三乙酰氧基硼氫化四甲基銨、乙腈和乙酸存在下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中內(nèi)酯化和酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基的脫保護(hù)步驟在-20℃至40℃下，在含水氯化氫、甲醇和四氫呋喃存在下進(jìn)行。
5.式I的化合物 其中R1為(C1-6)烷基、芐基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R2為(C1-6)烷基或芐基；R3為氫、(C1-6)烷基、芐基、C(O)(C1-12)烷基、C(O)Ph、C(O)O(C1-12)烷基、C(O)OPh、C(O)NH(C1-12)烷基、C(O)NHPh或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R4為氫或甲基；且X為O、NH、NCH3、S或CH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式Ia的化合物 其中，R1′和R2′均為(C1-6)烷基；X′為O或CH2；且R3和R4如權(quán)利要求5中的定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式Ib的化合物 其中，R3′為(C1-6)烷基、C(O)(C1-12)烷基、芐基、C(O)O(C1-12)烷基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；且R1′和R2′如權(quán)利要求6中的定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式Ic的化合物 其中，R3″為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其為(2R，3S，4R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-5-氧代-己酰胺，具有下式
10.根據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物的制備方法，該方法包括，第一步，在極性有機(jī)溶劑存在下使甲基或乙基有機(jī)金屬試劑與式VI的醛 進(jìn)行加成反應(yīng)，獲得式VII的醇 以及，第二步，在極性有機(jī)溶劑中用氧化劑和堿處理第一步中制備的醇化合物進(jìn)行氧化，獲得所需的式I化合物，其中，R1、R2、R3、R4和X如權(quán)利要求5中的定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，加成步驟在-78℃至40℃下，在溴化甲基鎂和乙醚存在下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，氧化步驟在-78℃至40℃下，在三氧化硫-吡啶配合物、三乙胺和二氯甲烷存在下進(jìn)行。
13.式III的化合物 其中，R1為(C1-6)烷基、芐基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R2為(C1-6)烷基或芐基；R3為氫、(C1-6)烷基、芐基、C(O)(C1-12)烷基、C(O)Ph、C(O)O(C1-12)烷基、C(O)OPh、C(O)NH(C1-12)烷基、C(O)NHPh或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R4為氫或甲基；X為O、NH、NCH3、S或CH2；且每一個R3″都為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其為(2R，3S，4R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21E)-19-[(氨羰基)氧基]-3，11，17-三[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羥基-N-甲氧基-N，2，4，10，12，14，16，18，20-九甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酰胺，其具有下式
15.式IV的化合物 其中，R1為(C1-6)烷基、芐基或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R2為(C1-6)烷基或芐基；R3為氫、(C1-6)烷基、芐基、C(O)(C1-12)烷基、C(O)Ph、C(O)O(C1-12)烷基、C(O)OPh、C(O)NH(C1-12)烷基、C(O)NHPh或酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基；R4為氫或甲基；X為O、NH、NCH3、S或CH2；且每一個R3″均為酸不穩(wěn)定性羥基保護(hù)基。
16.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其為(2R，3S，4S，5S，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21E)-19-[(氨羰基)氧基]-3，11，17-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羥基-N-甲氧基-N，2，4，10，12，14，16，18，20-九甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酰胺，其具有下式
全文摘要
本發(fā)明提供了更為實用的海綿內(nèi)酯和結(jié)構(gòu)相關(guān)類似物的合成制備方法，用于該方法的新化合物，以及由該方法制備的新化合物。
文檔編號C07F7/18GK1446208SQ01813767
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月7日
發(fā)明者F·R·欣德 申請人:諾瓦提斯公司