專利名稱：制備哌嗪衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備下面結(jié)構(gòu)式(I)表示的哌嗪衍生物(即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(后文可簡稱為“化合物I”)的新方法 這種化合物具有藥理活性，諸如對速激肽的拮抗作用，特別是對P物質(zhì)的拮抗作用、對神經(jīng)激肽A的拮抗作用、對神經(jīng)激肽B的拮抗作用等。
背景技術(shù)：
正如在WO97/22597A1、WO98/57954A1和WO00/35915A1中所述，人們已知幾種具有藥理活性如對速激肽的拮抗作用等的哌嗪衍生物。
本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供一種有用的哌嗪衍生物(即化合物I)的制備方法，這種化合物具有藥理活性，諸如對速激肽的拮抗作用，特別是對P物質(zhì)的拮抗作用、對神經(jīng)激肽A的拮抗作用、對神經(jīng)激肽B的拮抗作用等。
本發(fā)明的公開經(jīng)過對上述問題深入廣泛的研究，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種在亞胺基和酚羥基共同存在時(shí)通過選擇性烷基化亞胺基而將一側(cè)鏈導(dǎo)入到化合物I制備方法中的一種中間體即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪中的亞胺基上的方法。按照本方法，制備步驟得以縮短，操作被簡化并且收率得到提高(常規(guī)方法收率為41.5％，本方法收率為76.7％)，其省略了向酚羥基導(dǎo)入保護(hù)基團(tuán)的步驟(如WO00/35915A1中所述)和在該發(fā)明中在逐步脫芐基和進(jìn)一步使(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉或其鹽反應(yīng)后脫除上述保護(hù)基團(tuán)的步驟。
因此，本發(fā)明提供了一種制備(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)將(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪(一種下面式(II)所示的化合物)通過還原脫芐基化形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪(一種下面式(III)所示的化合物)的步驟；(2)隨后讓(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪在一種堿的存在下與(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉或其鹽(一種下面所示式(IV)的化合物)反應(yīng)形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪(一種下面式(Ia)所示的化合物)的步驟，和(3)隨后將(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽。本發(fā)明可由下面的化學(xué)反應(yīng)式所示 優(yōu)選的(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉的鹽是常用的無毒和藥學(xué)上可接受的鹽，包括酸加成鹽如有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)，無機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)；或與氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽；或堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)；銨鹽；有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基1，2-乙二胺鹽等)等；其中優(yōu)選鹽酸鹽。
在對本發(fā)明的說明中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的優(yōu)選例子和具體例子詳細(xì)說明如下。
除非具體指明，“低級”是指1到6并優(yōu)選1到4的碳原子數(shù)。
優(yōu)選的“(低級)烷基”包括直鏈或支鏈烷基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等；其中優(yōu)選異丙基。
按照本發(fā)明制備化合物I的方法的實(shí)施方案詳細(xì)描述如下步驟(1)脫芐基的還原通過常用方法諸如化學(xué)還原、催化還原等來進(jìn)行。
用于化學(xué)還原的優(yōu)選還原劑可包括氫化物(例如碘化氫、硫化氫、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)，或金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機(jī)酸或無機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等)的組合。
用于催化還原的優(yōu)選催化劑可包括常用的催化劑諸如鉑催化劑(例如鉑板、鉑棉、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑線等)，鈀催化劑(例如鈀棉、鈀黑、氧化鈀、鈀炭、載于碳上的氫氧化鈀、膠體鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀等)，鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)，鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)，鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)鐵、Ullmann鐵等)等。
所述反應(yīng)通常在常用的溶液諸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等、或不對反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的其它有機(jī)溶劑、或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
此外，當(dāng)用于化學(xué)還原的上述酸為液體時(shí)，它們也可用作溶劑。還有，除了氫外，甲酸鹽(如甲酸銨)也可用于催化還原。
還原的溫度并沒有具體限定，但是所述反應(yīng)通常在冷卻至加熱(優(yōu)選在40-60℃，更優(yōu)選在50-55℃)下進(jìn)行。
步驟(2)所述反應(yīng)通常在并不對所述反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的常用溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些常用溶劑可與水混合使用。
所述反應(yīng)在一種無機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)-烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基乙基胺(例如N，N-二異丙基乙基胺等)、N，N-二(低級)-烷基芐基胺等的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并無具體限定，但是所述反應(yīng)通常在冷卻到加熱(優(yōu)選40-60℃，更優(yōu)選50-55℃)下進(jìn)行。
步驟(3)所述反應(yīng)通常在常用的溶液諸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、丙酮、2-丁酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或不對反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的其它有機(jī)溶劑、或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并無具體限制，但是反應(yīng)通常在冷卻、室溫或加熱下進(jìn)行。
在各個反應(yīng)完成后，通過常用方法從反應(yīng)混合物收集各個步驟中的所需化合物。例如，在存在不溶物時(shí)，可根據(jù)需要過濾澄清和分離不溶物獲得所需化合物，然后將水加入到反應(yīng)混合物(如需要在濃縮后)中、用與水不混溶的溶劑諸如乙酸乙酯萃取、濃縮并干燥萃取物并蒸發(fā)溶劑；也可以在下一個步驟使用通過濃縮上述萃取物獲得的濃縮物。或者，可通過加入不良溶劑(例如水等)從上述澄清和過濾的反應(yīng)混合物中結(jié)晶收集所需的化合物。此外，在步驟(3)中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽是一個結(jié)晶的例子，所需的化合物可按需要通過加冷卻結(jié)晶步驟來收集。
以這種方式收集的所需化合物通過常規(guī)方法干燥，干燥后，按需要通過常規(guī)方法進(jìn)行水分調(diào)節(jié)而調(diào)節(jié)到所需的水分含量。
另外，按照本發(fā)明的制備方法，在一種實(shí)施方案中可如下面所述的實(shí)施例1的(2)下的(a)到(c)中所述，獲得倍半水合(理論水分含量3.85％)晶體穩(wěn)定形式的化合物I，即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽。
實(shí)施例下面通過制備實(shí)施例和實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
制備實(shí)施例1在室溫下，向(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(4.71g)和三乙胺(4.11ml)在甲醇(110ml)中的混合溶液中加入5.8M環(huán)氧乙烷(22ml)在甲苯中的溶液。在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物2天后，減壓蒸發(fā)溶劑。使用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合溶劑通過硅膠柱層析將殘?jiān)兓Ｊ占杌衔锏牧鞣植p壓蒸發(fā)溶劑而獲得油性物質(zhì)形式的2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基]乙醇(4.67g)。
IR(純品)3433，2860，1454，1119，1055cm-1NMR(CDCl3，δ)2.38-3.05(5H，m)，3.33(3H，s)，3.40-3.80(8H，m)質(zhì)譜分析(APCI)176(M+H)+制備實(shí)施例2使用(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽作為原料，以與制備實(shí)施例1相同的方式獲得下面的化合物。
2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉基]乙醇IR(純品)3435，1456，1354，1302cm-1NMR(CDCl3，δ)2.06(1H，t，J＝10.7Hz)，2.27(1H，td，J＝10.7和3.3Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，3.38(3H，s)，3.38-3.44(2H，m)，3.61-3.75(4H，m)，3.89-3.98(1H，m)質(zhì)譜分析(API-ES)176(M+H)+，198(M+Na)+制備實(shí)施例3在氮?dú)鈿夥蘸驮?℃或更低溫度下，向2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基]乙醇(505mg)在甲苯(2.5ml)的冰冷溶液滴加亞硫酰氯(429mg)在甲苯(1.5ml)的溶液。在70℃下攪拌混合物1.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯并減壓蒸發(fā)掉所產(chǎn)生的懸浮液中的溶劑。將二異丙醚加入到殘?jiān)?。在室溫下攪拌混合?5分鐘后，過濾產(chǎn)生的沉淀物、用二異丙醚洗滌并在40℃減壓干燥，得到淡黃色粉末形式的(3R)-4-(2-氯乙基)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(620mg)。
mp162-163℃IR(KBr)2945，1140，1109，1084cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.31(3H，s)，3.10-4.10(13H，m)質(zhì)譜分析(APCI)194(M+H)+(游離形式化合物)
制備實(shí)施例4使用2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉基]乙醇作為原料，以與制備實(shí)施例3相同的方式獲得下面的化合物。
(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)3.00(2H，m)，3.27(3H，s)，3.47(4H，m)，3.75-4.12(7H，m)，11.91(1H，m)質(zhì)譜分析(APCI)194(M+H)+(游離形式化合物)制備實(shí)施例5在水(36.5ml)和1N氫氧化鈉溶液(29ml)的混合物中溶解N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-DL-苯丙氨酸(7.28g)。將氯化鈷(II)六水合物(36.5mg)和酰基轉(zhuǎn)移酶(Acylase Amano 36.5mg)加入到溶液中，并將混合物在37℃攪拌15.5小時(shí)，同時(shí)用1N氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到7.5。通過過濾除去不溶物并用6N鹽酸將濾液的pH調(diào)節(jié)到3。用乙酸乙酯萃取后，萃取物用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑而得到粗制N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(3.17g)。將粗制產(chǎn)物再進(jìn)行酰基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)(15.2mg氯化鈷(II)六水合物，152mg?；D(zhuǎn)移酶，37℃，pH7.5，20小時(shí))而得到粘油物質(zhì)形式的純的N-乙?；?3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(2.70g)。
26.8D-36.16°(C＝0.424，MeOH)IR(純品)3350，1740，1725cm-1NMR(CDCl3，δ)1.99(3H，s)，2.17(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.78(3H，s)，4.75-4.90(1H，m)，6.00-7.10(3H，m)，6.36(2H，brs)質(zhì)譜分析(APCI)252(M+H)+制備實(shí)施例6在回流下攪拌N-乙?；?3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(2.55g)在6N鹽酸(25.5ml)與甲苯(18ml混合物中的混合物4小時(shí)。冷卻到室溫后，分離水層并用水(10ml)洗滌有機(jī)層兩次。合并水層和洗滌液并減壓蒸發(fā)掉溶劑。通過過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶并用冰水洗滌，得到無色晶體狀的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸鹽酸鹽(1.35g)。減壓蒸發(fā)掉濾液的溶劑而得到粗制的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸鹽酸鹽(0.6g)。
mp207-211℃[α]27.2D+20.2°(c＝0.5，H2O)IR(KBr)1735，1610，1508cm-1NMR(D2O，δ)2.18(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝7.6和14.6Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.0和14.6Hz)，3.85(3H，s)，4.27(1H，dd，J＝6.0和7.0Hz)，6.85(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)質(zhì)譜分析(APCI)210(M+H)+(游離形式化合物)制備實(shí)施例7在室溫下用10分鐘向3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸鹽酸鹽(1.75g)在甲醇(8ml)中的溶液滴加亞硫酰氯(0.7ml)。在40-50℃攪拌該混合物2小時(shí)并再加入亞硫酰氯(0.7ml)。再將混合物攪拌1小時(shí)并減壓蒸發(fā)掉溶劑。將產(chǎn)生的固體物質(zhì)用二異丙醚研磨并通過過濾收集而得到無色結(jié)晶形式的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(1.70g)。
mp196-197℃[α]30D-4.60℃(c＝0.5，MeOH)IR(Nujol)3400，1741，S83，1465，1446，1249cm-1NMR(D2O，δ)2.19(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝7.4和14.5Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.0和14.5Hz)，3.85(6H，s)，4.43(1H，dd，J＝6.0和7.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.4和7.6Hz)，6.87(1H，d，J＝1.4Hz)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)質(zhì)譜分析(APCI)224(M+H)+(游離形式化合物)，207，164制備實(shí)施例8在冰浴冷卻下，分?jǐn)?shù)小份向3-甲氧基-4-甲基-D-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.60g)在二氯甲烷(7ml)和水(9ml)的混和溶劑中加入碳酸鉀(1.70g)。于5℃或5℃以下、用15分鐘向該混合物中加入氯代乙酰氯(0.66ml)，然后將混合物攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到(2R)-2-[N-(氯代乙?；?氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯，為油狀物質(zhì)。
IR(純品)3305，1737，1643，1583cm-1制備實(shí)施例9在20℃向(2R)-2-[N-(氯乙?；?氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯(1.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液依次加入芐胺(1.65g)和碳酸鉀(1.28g)。在35℃攪拌1.5小時(shí)后，將混合物傾入冰水(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在攪拌下用稀鹽酸水溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)到9后，分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)而得到油狀物質(zhì)形式的(2R)-2-[N-(芐氨基乙?；?氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯。將通過上述方法獲得的(2R)-2-[N-(芐氨基乙?；?-氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯和乙酸(0.18ml)在異丙醇(10ml)中的溶液回流攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，將異丙醚加入到混合物中。通過過濾收集產(chǎn)生的沉積物并用異丙醚洗滌而得到無色晶體形式的(3R)-1-芐基-3-(3-甲氧基-4-甲基芐基)哌嗪-2，5-二酮(1.45g)。
mp205-209℃[α]30D+11.12°(c＝0.4，DMF)IR(KBr)3237，1677，1656，1465，1446，1442cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.08(3H，s)，2.76(1H，d，J＝17.2Hz)，2.87(1H，dd，J＝4.8和13.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.8和13.4Hz)，3.46(1H，d，J＝17.2Hz)，3.69(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20-4.30(1H，m)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.4和7.4Hz)，6.69(1H，d，J＝1.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.24-7.30(3H，m)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)質(zhì)譜分析(APCI)339(M+H)+制備實(shí)施例10在5℃或以下的溫度和氮?dú)鈿夥障?，?3R)-1-芐基-3-(3-甲氧基-4-甲基芐基)哌嗪-2，5-二酮(1.35g)在四氫呋喃(22ml)的冰冷懸浮液加入氫化鋁鋰(0.378g)。在回流下攪拌混合物3小時(shí)。將混合物冷卻到5℃或以下后，向混合物加入2N氫氧化鈉。將混合物攪拌30分鐘后，通過過濾收集不溶物并用四氫呋喃洗滌。合并濾液和洗滌液并減壓蒸發(fā)掉溶劑而得到油狀物質(zhì)形式的(3R)-1-芐基-3-(3-甲氧基-4-甲基芐基)哌嗪。在5℃或以下用5分鐘向通過上述方法獲得的(3R)-1-芐基-3-(3-甲氧基-4-甲基芐基)哌嗪和三乙胺(0.84ml)在二氯甲烷(10ml)的冰冷溶液滴加3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.80ml)在二氯甲烷(1ml)的溶液。在相同溫度攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用氯化鈉水溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑作為洗脫劑通過硅膠柱層析純化殘?jiān)Ｊ占杌旌衔锏牧鞣植p壓蒸發(fā)掉溶劑而得到油狀物質(zhì)形式的(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-哌嗪(1.92g)。
IR(純品)2950，2850，1640，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.16(3H，s)，2.00-5.20(14H，m)，6.25-6.32(1H，m)，6.70-6.90(2H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.80(1H，brs)質(zhì)譜分析(APCI)551(M+H)+，573(M+Na)+制備實(shí)施例11用20分鐘向(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-哌嗪(0.68g)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液滴加三溴化硼在二氯甲烷(1M溶液，3.7ml)的溶液。在相同溫度攪拌2小時(shí)后，將混合物在室溫下再攪拌12小時(shí)并傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)掉溶劑。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑作為洗脫劑通過硅膠柱層析純化殘?jiān)?。收集含所需化合物的流分并減壓蒸發(fā)掉溶劑而得到紅色泡沫物質(zhì)形式的(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪(0.56g)。
IR(純品)1630，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)2.00-5.20(14H，m)，5.61(1H，brs)，6.20-6.25(1H，m)，6.60-7.70(2H，m)，7.20-7.60(7H，m)，7.80-7.85(1H，m)
質(zhì)譜分析(API-ES)519(M-H2O+H)+，537(M+H)+，559(M+Na)+實(shí)施例1(1)脫芐基向甲醇(270l)和水(30l)的混合溶液中加入(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪(30.0kg)、甲酸銨(8.8kg)和10％鈀炭(濕度條件50％，1.5kg)。讓它們在50-55℃的內(nèi)部溫度反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，澄清并過濾并用甲醇(90l)洗滌。將水(480l)滴加到合并的濾液中并在室溫下洗滌并在冰冷卻下結(jié)晶8小時(shí)。通過過濾收集晶體、用水(90l)洗滌并減壓干燥而得到白色結(jié)晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪(23.7kg，收率94.8％)。
IR(KBr)3500-2500，3300，1633，1329，1192，1124cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.07(3H，s)，2.5-3.6(9H，m)，6.1-9.2(6H，m)(2)N-烷基化和轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(a)向N，N-二甲基甲酰胺(33.5ml)中加入(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪(6.7g)、碘化鉀(8.0g)、(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(4.3g)和N，N-二異丙基乙基胺(4.8g)。將溫度升到50-55℃并讓其反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫。加入乙酸乙酯(33.5ml)和水(33.5ml)并混合。完成混合后，分層。有機(jī)層用水(33.5ml)洗滌，分離各層并將有機(jī)層濃縮。向獲得的油狀的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪中加入乙酸乙酯(33.5ml)而使其溶解，然后濃縮。將獲得的濃縮物用丙酮(100ml)稀釋，澄清并過濾，并用丙酮(34ml)洗滌。在室溫下將濃鹽酸(3.9g)滴加到合并的濾液和洗滌液中，然后在冰冷卻下結(jié)晶8小時(shí)。通過過濾收集結(jié)晶、用丙酮(33.5ml)洗滌、減壓干燥并潤濕而得到白色結(jié)晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物(8.1g，收率76.7％)。
水含量(卡爾費(fèi)休法)4.09％(倍半水合物的理論值3.85％)Cl-含量(離子色譜法)10.21％(二鹽酸鹽的理論值10.08％)粉末X-射線衍射圖譜如

圖1中所示，在粉末X-射線衍射值(2θ)下觀察到在約4.8，9.6，14.4，16.5，19.0和22.4(°)有特定峰。
紅外吸收光譜(KBr法)如圖2中所示，觀察到在約2927，2544，1636，1279，1135和682(cm-1)有特定峰。
(b)除了使用異丙醇作為稀釋溶劑并代替丙酮進(jìn)行洗滌外，以與前述部分(a)相同的方式獲得白色結(jié)晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物(收率82.9％)。
由粉末X-射線衍射圖譜和紅外吸收光譜證實(shí)形成了與前面部分(a)相同結(jié)晶形式的二鹽酸鹽倍半水合物。
(c)除了使用乙酸乙酯作為稀釋溶劑并代替丙酮進(jìn)行洗滌外，以與前述部分(a)相同的方式獲得白色結(jié)晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物(收率81.7％)。
由粉末X-射線衍射圖譜和紅外吸收光譜證實(shí)形成了與前面部分(a)相同結(jié)晶形式的二鹽酸鹽倍半水合物。
附圖的簡要說明圖1顯示了(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物的粉末X-射線衍射圖譜。
圖2顯示了(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物的紅外吸收光譜。
工業(yè)應(yīng)用按照本發(fā)明，以高收率和良好效率制備(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽倍半水合物變得可能。
權(quán)利要求
1.一種制備(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)-哌嗪二鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)將(2R)-4-芐基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪通過還原脫芐基化形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪的步驟；(2)隨后使(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪在一種堿的存在下與(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉或其鹽反應(yīng)形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪的步驟，和(3)隨后將(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]-2-(3-羥基-4-甲基芐基)哌嗪轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
2.按照權(quán)利要求1的制備方法，其中步驟(1)的還原是在鈀催化劑和氫氣或一種甲酸鹽的組合存在下的催化還原，并且步驟(2)中的堿是N，N-二(低級)烷基乙基胺。
全文摘要
通過(2R)－4－芐基－1－[3，5－二(三氟甲基)苯甲?；鵠－2－(3－羥基－4－甲基芐基)哌嗪的脫芐基、然后N－烷基化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽獲得(2R)－1－[3，5－二(三氟甲基)苯甲?；鵠－4－[2－[(2S)－2－(甲氧基甲基)嗎啉代]乙基]－2－(3－羥基－4－甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽。
文檔編號C07D413/06GK1451003SQ01813809
公開日2003年10月22日 申請日期2001年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月13日
發(fā)明者古賀敬一, 織井亮毅, 藤井洋介, 五島俊介, 平林敏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社