專利名稱：芳基哌嗪衍生物及其作為精神藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及芳基哌嗪衍生物及其制備以及作為精神藥物的用途。
本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物及其鹽和溶劑化物如通式I所示 其中A 為包括1或2個氮原子的稠合雜芳族環(huán)或雜脂族環(huán)，B 為-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R1和R2彼此獨立地為H、烷基、C1-C6或鹵素Ar 為未取代的或被鹵素、NO2或CN單取代或多取代的苯基或噻吩，和n 為1、2、3或4。
精神病包括精神分裂癥類型的疾病可歸因于邊緣多巴胺系統(tǒng)活動過度(Snyder等，Science 1841243-1253，1974)。已將安定劑(neuroleptic)的抗精神病作用歸于其D2-拮抗特性(關于受體命名法基礎神經化學(Basic Neurochemistry)，編輯G.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Raven出版公司，紐約，美國，12-13章；其它專業(yè)出版物包括Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14759-767，1990)。因此，根據安定劑與D2受體的結合，形成了關于精神分裂癥的典型多巴胺假說。由于其錐體束外的副作用，典型D2拮抗劑的使用嚴格受限，特別是在長期施用的情況下。錐體束外副作用包括，例如，震顫、運動不能、張力障礙和靜坐不能(Cavallaro&Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。僅有少數抗精神病藥僅表現出明顯低的錐體束外副作用或根本不產生錐體束外副作用，他們被稱為“非典型的安定劑”(kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型安定劑氯氮平具有非常低的錐體束外副作用，但是會引起其他嚴重的并發(fā)癥，例如有時是致命的粒細胞缺乏癥(Alvir等，New EngI.J.Med.329162-167，1993)。
由于5-HT1A激動劑能加強傳統(tǒng)多巴胺D2拮抗劑對動物的安定特性(Wadenberg&Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)，并可防止多巴胺D2拮抗劑導致的強直性僵硬癥(Costall等，Neuropharmacology14859-868，1975)，因此5-HT1A-拮抗特性是有益的。已在精神分裂癥患者中證實了丁螺環(huán)酮(一種具有5-HT1A-拮抗和多巴胺D2-拮抗特性的藥品)的效力(Goff等，J.Clin.Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了對5-HT1A受體有明顯親和力的各種多巴胺自身受體激動劑(例如U-86170F，Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)，PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和羅克吲哚(roxindole)(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)之外，僅開發(fā)少數對5-HT1A受體也具有親和力的多巴胺D2拮抗劑，例如馬扎哌汀(mazapertine)(Reiz等，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齊拉西酮(ziprasidone)(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。這些已知的化合物在親和力或特異性方面均有缺點。馬扎哌汀對α1受體也表現出親和力。S16924還具有5-HT2A/C-拮抗特性，齊拉西酮還可與5-HT1D/2A/2C-受體結合。
本發(fā)明目的是制備有效的藥物，特別是精神藥物。本發(fā)明的另一目的是制備能與多巴胺D2受體和5-HT1A受體兩者結合的有效化合物。
通過式I化合物及其可耐受鹽和溶劑化物(如上所示)達到了該目的。
業(yè)已發(fā)現，式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學特性和良好的可耐受性。它們特別可作用于中樞神經系統(tǒng)。具體地說，它們對5-HTIA型和/或多巴胺D2型受體具有高親和力。
特別優(yōu)選的是，式I化合物同時表現為5-HT1A受體激動劑和D2受體拮抗劑。未觀察到其與另外的5-HT1D/2A/2C受體結合。
采用已知的5-HT1A(5-羥色胺)結合實驗和多巴胺結合實驗，可測定式I化合物的結合特性。(5-HT1A(5-羥色胺)結合實驗Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特別是1156頁，并參見Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺結合實驗Bttcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026(1992)，并參見J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
式I化合物不同于上述非典型的安定劑。
本發(fā)明化合物能用于治療與5-羥色胺(serotinin)和多巴胺神經遞質體系有關的疾病，所述體系中包含高親和力的5-羥色胺受體(5-HT1A受體)和/或多巴胺D2受體。施用通式I化合物的最重要適應癥可以是任何類型的精神病，特別是精神分裂癥類型的精神障礙。此外，化合物也可用于減少認知功能失調，即改善學習和記憶能力。通式I化合物也適于控制Alzheimer病癥狀。本發(fā)明通式I物質還適于預防和控制腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風和大腦局部缺血。該物質也適于治療紊亂病癥，例如兒童和青少年的病理學焦慮狀態(tài)、過度興奮、活動過度和注意力障礙，深層(deep-seated)發(fā)育障礙，伴有智力低下的社會行為障礙，憂郁癥，狹義(OCD)和廣義(OCSD)強迫性障礙，某些性功能障礙，睡眠障礙和進食障礙，以及老年癡呆和Alzheimer類型癡呆的精神病學癥狀，即最廣義的中樞神經系統(tǒng)疾病。
通式I化合物和及其可耐受鹽和溶劑化物可用作藥物的活性成分，例如抗焦慮藥、抗抑郁劑、安定劑和/或抗高血壓藥。Ar 優(yōu)選苯基，任選被一或多個鹵素、-NO2或-CN單-、二-、三-、四-或五取代。Ar還可代表任選被一或多個鹵素、NO2或-CN單-或二取代的硫代苯基。Ar特別為氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。特別優(yōu)選地，Ar代表3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4氟苯基，特別是4-氟苯基。B 優(yōu)選地代表-CO-或-C(Ar)(OH)-，特別-C(4-氟苯基)(OH)-R1和R2彼此獨立地優(yōu)選為H或C1-C6-烷基，其中1-7氫原子任選被氟代替。R1和/或R2可以是支鏈或非支鏈，優(yōu)選地為甲基，乙基，丙基、異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特別優(yōu)選地，R1和/或R2為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
也特別優(yōu)選其中R1和R2同時為H的式I化合物，并且其中R1代表烷基和R2代表H的式I化合物。
優(yōu)選地，其中基團 具有代表以下結構 特別優(yōu)選含義為 鹵素為F、CI、Br或I，其中優(yōu)選F和Cl，特別優(yōu)選F，n 優(yōu)選為1、2或3，其中特別優(yōu)選n等于3。
取代基R1、R2、A、B和Ar彼此獨立地代表其各自上述定義。更優(yōu)選地，取代基的優(yōu)選含義越多，通式I化合物具有更廣泛的定義。選自以下化合物1a-1h及其鹽和溶劑化物的化合物是特別優(yōu)選的 如果通式I化合物具有光學活性，則在任何可能的組合物中的式I化合物包括任何分離的光學對映體和任選相應的外消旋混合物。
采用酸可將通式I化合物轉化成其相應的鹽(即酸加成鹽)。適用于該反應的酸應提供可耐受(即生物相容性和適當生物利用度)的鹽。因此，可由于制備相應酸加成鹽的無機酸包括硫酸或氫鹵酸例如鹽酸，溴酸或磷酸例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，脂族、脂環(huán)族、芳基脂肪族、芳香或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸衍生物，例如甲酸，醋酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯基丙酸，枸櫞酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘單磺酸和萘二磺酸以及硫酸十二烷基酯。
如有需要，可通過用強堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀對其鹽進行處理，使通式I化合物釋出相應的游離堿，條件是分子上沒有其它酸性基團。在上述情況中，也可用強堿處理帶有游離酸性基團的通式I化合物而形成鹽。適宜的堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，或者伯、仲或叔胺形式的有機堿。
通式I化合物的溶劑化物可理解為化學“惰性”溶劑分子與式I化合物因相互吸引而形成的加合物。例如，溶劑化物是一-和二水合物或與醇例如甲醇或乙醇形成的加成化合物。
已知藥物可經合成轉化成衍生物(例如，轉化成烷基或酰基衍生物，轉化成糖或寡肽衍生物等)，可在人體代謝中經胞外或胞內酶代謝再轉化成通式I的活性化合物。本發(fā)明即涉及通式I化合物的“前藥衍生物”。
本發(fā)明的更進一步主題是利用通式I化合物或其可耐受鹽或溶劑化物制備藥物，所述藥物適用于治療人或動物病癥，特別是中樞神經系統(tǒng)紊亂，例如病理學的緊張狀態(tài)、抑郁癥和/或精神??；用來減少高血壓治療(例如用甲基多巴治療)過程中的副作用；治療內分泌和/或婦科疾病，例如，治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經閉、經期后(post-menstrual)綜合征和青春期不期望的泌乳；并以與特異性麥角生物堿相似的方式用于預防和治療大腦功能障礙(例如偏頭痛)，特別是對老年人；和用于控制和預防腦梗塞(腦中風)，例如腦中風和大腦局部缺血。此外，含有通式I化合物的藥物制劑和藥物適用于改善認知功能能力和用于治療Alzheimer病癥狀。具體地說，該藥物適于治療精神分裂癥類型的精神障礙，并可用于控制精神病性焦慮狀態(tài)。在本發(fā)明上下文中，術語“治療”包括對人或動物疾病的預防和治療。
通常，可采用類似于已知的、市售藥物制劑(例如，溴隱亭和二氫麥角科爾寧制劑)的方式施用通式I物質，優(yōu)選劑量為0.2-500mg、特別為0.2-15mg/劑量單位。每日劑量單位為0.001-10mg/kg體重。低劑量(0.2-1mg/劑量單位，0.001-0.005mg/kg體重)是特別適于治療偏頭痛的藥物制劑。其他適應癥優(yōu)選采用10-50mg/劑量單位的劑量。然而，所施用的劑量取決于許多因素，例如相應成分的效力、患者年齡和體重以及全身狀況。
本發(fā)明還涉及如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物用作藥物活性化合物。
本發(fā)明還涉及如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物用作D2受體拮抗劑和5HT1A激動劑。
本發(fā)明還涉及如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物用于控制疾病。
本發(fā)明另一目的是制備藥物制劑的方法，該方法包括采用適宜載體將通式I化合物或其可耐受鹽或溶劑化物之一制成適宜的劑型。通式I化合物可與至少一種載體或賦形劑一起制成適宜劑型，如果適宜，也可與其它活性成分適當地組合。
適宜的載體是適于腸內(例如口服)或非腸道或局部給藥的有機或無機物質，它們不應與本發(fā)明通式I物質起反應。這類載體的示例包括水、植物油、苯甲醇、醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物例如乳糖和淀粉，硬脂酸鎂，滑石和粗礦脂。片劑、包衣片、膠囊劑、糖漿劑、糖汁(juices)、滴劑或栓劑特別適于腸內給藥。溶液劑優(yōu)選為油性或水性溶液，例如混懸劑、乳劑或者植入劑適于非腸道給藥。軟膏劑、乳膏或粉劑可供外用。通式I化合物也可凍干，所得凍干物經重構得到可注射制劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種通式I化合物或至少一種其可耐受鹽或溶劑化物的藥物，如果適當，還包含例如載體、賦形劑等成分。這些制劑可用作治療人或動物疾病的藥物。
可對上述藥物進行滅菌，也可與賦形劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、滲透活性物質、緩沖劑、著色劑或芳香劑一起配制，得到其它藥物制劑。
本發(fā)明的另一主題是用于制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于(a)式II化合物 其中R1、R2和A的定義如上，與式III化合物反應 其中Ar、B和n的定義如上，并且L為離去基團，特別為Cl、甲苯磺酸酯或Br，并且如果B代表-CO-，則基團B任選被氫化、烷基化或芳化，并且如果適當，式I的堿性或酸性化合物經酸或堿處理可轉化成其一種鹽或溶劑化物。進行烷基化和芳基化時優(yōu)選采用Grignard試劑或有機鋰試劑，優(yōu)選采用絡合氫化物進行氫化。
也可采用已知方法制備式I化合物和起始物，例如文獻(例如，標準操作例如Houben-Weyl法，有機化學方法[Methoden derorganischen Chemie]，Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特)描述的方法，即在已知且適于所述反應的反應條件進行。也可采用已知方法的改良形式，在此不一一贅述。
如有需要，也可就地形成起始物，這樣就不必再從反應混合物中分離出來，而立即進一步反應得到式I化合物。
優(yōu)選地，按以下反應路線制備式I芳基哌嗪衍生物反應路線1 其中A、R1和R2的定義如上。
通過以下實施例對本發(fā)明加以描述。
借助于電子噴霧電離質譜測定了分子量(M+H+)。由HPLC/MS(HPLC與電子噴霧電離質譜儀聯用)測得質譜數據。如同此方法中的慣例，該方法中的數值不是未修飾(unmodified)化合物的分子量，而是質子化的化合物的分子量(即[M+H+])。方法參見以下文獻的描述M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。實施例14-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮三氯化物二水合物 6g 1-(喹啉-8-基)哌嗪1和2.8g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2于120°(浴溫)加熱1小時。冷卻混合物，處理用水并用乙酸乙酯萃取。經碳酸鉀干燥之后，蒸餾出乙酸乙酯，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到3。
為了形成酸加成鹽，將700mg3溶于20ml乙酸乙酯中，并用乙醇性鹽酸酸化。經抽吸濾出結晶的鹽酸鹽，然后用乙酸乙酯洗滌(mp.119-120°，[M+H]+378)。實施例24-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇富馬酸鹽 將1.3g 4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮3溶于25ml甲醇中，攪拌和冷卻下分批加入264mg氫硼化鈉?；旌衔镉谑覝叵略贁嚢?小時，然后于真空中蒸餾出甲醇。殘渣用水處理，用32％的NaOH堿化，然后用二氯甲烷萃取。經碳酸鉀干燥之后，蒸餾出二氯甲烷并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到4。將殘渣加熱溶于含337mg富馬酸的20ml乙醇中，所得溶液于真空中蒸發(fā)。殘渣用乙酸乙酯處理，經抽吸濾出結晶的富馬酸鹽，用乙酸乙酯洗滌(mp.145-146°，[M+H]+380)。實施例31，1-雙-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基)-1-丁醇富馬酸鹽 于室溫下，向在30ml無水四氫呋喃中的鎂屑(423mg)與1-溴-4-氟苯(3.05g)的Grignard溶液中，滴加在20ml無水四氫呋喃中的2.2g1-(4-氟苯基)-4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮3?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后在冷卻下滴加10％氯化銨溶液(25ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。經碳酸鉀干燥之后，蒸餾出乙酸乙酯，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到5。將殘渣加熱溶于含290mg富馬酸的30ml乙醇中。冷卻溶液，經抽吸濾出結晶的富馬酸鹽，用乙醇和乙酸乙酯洗滌(mp.219-220°，M+473)。實施例41-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮半富馬酸鹽 向在60ml乙腈中的4g 1-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪6、2.43g碳酸鉀和20mg碘化鉀中，加入3.53g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2，混合物于80°在加熱塊上攪拌87小時。然后真空中蒸餾出乙腈，殘渣用水處理并用二氯甲烷萃取。經碳酸鉀干燥之后，蒸餾出二氯甲烷，并將殘渣置于硅膠中進行色譜分析，得到7。
為了形成酸加成鹽，將1.2g7加熱溶于含有348mg富馬酸的15ml乙醇中。經抽吸濾出冷卻下結晶的富馬酸鹽，并用乙醇洗滌(mp.195-196°，[M+H]+392)。實施例54-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇倍半富馬酸鹽 類似于實施例2，采用1.3g(0.0033mol)4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮7，249mg(0.0066mol) 氫硼化鈉，和25ml甲醇，得到化合物8。
為了形成酸加成鹽，將830mg8加熱溶于含有244mg富馬酸的10ml乙醇中，溶液于真空中蒸發(fā)。殘渣用乙酸乙酯處理，所得晶體經抽吸濾出，用乙酸乙酯洗滌(mp.164-165°，[M+H]+394)。實施例61，1-雙(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)-1-丁醇半富馬酸鹽乙醇酸酯(ethanoate) 類似于實施例3，采用539mg 鎂屑，3.9g(0.022mol) 1-溴-4-氟苯，2.9g(0.007mol) 1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮7，和50ml無水四氫呋喃得到化合物9。
為了形成酸加成鹽，將2.3g9加熱溶于含有545mg富馬酸的20ml乙醇中。經抽吸濾出冷卻之后形成的富馬酸鹽結晶，結晶用乙酸乙酯洗滌(mp.129-130°，[M+H]+488)。實施例74-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮二鹽酸化物 類似于實施例4，采用4g(0.02mol)1-(吲哚-4-基)哌嗪104g(0.02mol)4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮2，2.8g(0.02mol) 碳酸鉀40mg 碘化鉀，和75ml 乙腈，得到化合物11。
為了形成酸加成鹽，將800mg堿加溫溶于10ml乙醇中，并用乙醇/HCl酸化。冷卻之后形成的鹽酸鹽結晶經抽吸濾出，并用乙醇和醚洗滌(mp.233-234°，[M+H]+366)。實施例84-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1-丁醇二鹽酸化物 類似于實施例2，采用1.2g(0.0033mol) 4-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮11250mg(0.0066mol)氫硼化鈉，和30ml甲醇與20ml二氯甲烷的混合物，得到化合物12。
為了形成酸加成鹽，將1.1g12加溫溶于乙醇中，并用乙醇性HCl酸化。冷卻之后形成的鹽酸鹽結晶經抽吸濾出，并用乙醇和醚洗滌(mp.227-228°，[M+H]+368)。
采用適當的前體，可類似地制備以下化合物及其酸加成鹽。實施例9-76 R1R2B Ar(9) HH-CO- p-C6H4CN(10)HH-CO- o-C6H4F(11)HH-CO- m-C6H4F(12)HH-CO- p-C6H4Cl(13)HH-CO- m-C6H4Cl(14)HH-CO- C6H5(15)HH-CO- 2-C4H3S(16)HH-CH(OH)- p-C6H4CN(17)HH-CH(OH)- o-C6H4F(18)HH-CH(OH)- m-C6H4F(19)HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(20)HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(21)HH-CH(OH)- C6H5(22)HH-CH(OH)- 2-C4H3S(23)HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CN(24)HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(25)HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(26)HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(27)HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(28)HH-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(29)HH-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(30)HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(31)HH-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(32)HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(33)HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(34)HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2B Ar(35)HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(36)HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(37)HCH3-CO- p-C6H4F(38)HCH3-CO- o-C6H4F(39)HCH3-CO- m-C6H4F(40)HCH3-CO- p-C6H4F(41)HCH3-CO- m-C6H4F(42)HCH3-CO- C6H5(43)HCH3-CO- 2-C4H3S(44)HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(45)HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(46)HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(47)HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(48)HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(49)HCH3-CH(OH)- C6H5(50)HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(51)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(52)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(53)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(54)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(55)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(56)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(57)HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(58)HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(59)HCH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(60)HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(61)HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(62)HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(63)HCH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(64)HCH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(65)CH3H -CO- p-C6H4CN(66)CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(67)CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CN(68)CH3H -CH(OH)-p-C6H4CN(69)HF -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(70)H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(71)H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(72)H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(73)F CH3-CO- p-C6H4F(74)F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(75)F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(76)ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例77-144 R1R2BAr(77)HCl-CO- p-C6H4F(78)HCl-CO- o-C6H4F(79)HCl-CO- m-C6H4F(80)HCl-CO- p-C6H4Cl(81)HCl-CO- m-C6H4Cl(82)HCl-CO- C6H5(83)HCl-CO- 2-C4H3S(84)HCl-CH(OH)- p-C6H4F(85)HCl-CH(OH)- o-C6H4F(86)HCl-CH(OH)- m-C6H4F(87)HCl-CH(OH)- p-C6H4Cl(88)HCl-CH(OH)- m-C6H4Cl(89)HCl-CH(OH)- C6H5(90)HCl-CH(OH)- 2-C4H3S(91)HCl-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(92) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(93) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(94) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(95) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(96) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(97) HCl -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(98) HCl -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(99) HF -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(100) HF -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(101) HF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(102) HF -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(103) HF -C(C6H5)(OH)- C6H5(104) HF -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(105) HCH3-CO- p-C6H4F(106) HCH3-CO- o-C6H4F(107) HCH3-CO- m-C6H4F(108) HCH3-CO- p-C6H4Cl(109) HCH3-CO- m-C6H4Cl(110) HCH3-CO- C6H5(111) HCH3-CO- 2-C4H3S(112) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(113) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(114) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(115) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(116) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(117) HCH3-CH(OH)- C6H5(118) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(119) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(120) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(121) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(122) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(123) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(124) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(125) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(126) HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(127) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(128) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(129) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(130) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(131) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(132) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(133) CH3Cl -CO- p-C6H4F(134) CH3Cl -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(135) CH3Cl -C(C6H4F)(OH)-p-C6H4F(136) CH3Cl -CH(OH)- p-C6H4F(137) H F -CO- p-C6H4F(138) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(139) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(140) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(141) F CH3-CO- p-C6H4F(142) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(143) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(144) ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例145-212 R1R2BAr(145) CH3H-CO- p-C6H4F(146) CH3H-CO- o-C6H4F(147) CH3H-CO- m-C6H4F(148) CH3H-CO- p-C6H4Cl(149) CH3H-CO- m-C6H4Cl(150) CH3H-CO- C6H5(151) CH3H-CO- 2-C4H3S(152) CH3H-CH(OH)- p-C6H4F(153) CH3H-CH(OH)- o-C6H4F(154) CH3H-CH(OH)- m-C6H4F(155) CH3H-CH(OH)- p-C6H4Cl(156) CH3H-CH(OH)- m-C6H4Cl(157) CH3H-CH(OH)- C6H5(158) CH3H-CH(OH)- 2-C4H3S(159) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(160) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(161) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(162) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(163) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(164) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(165) CH3H-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(166) CH3H-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(167) CH3H-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(168) CH3H-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(169) CH3H-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(170) CH3H-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2BAr(171) CH3H -C(C6H5)(OH)- C6H5(172) CH3H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(173) CH3CH3-CO- p-C6H4F(174) CH3CH3-CO- o-C6H4F(175) CH3CH3-CO- m-C6H4F(176) CH3CH3-CO- p-C6H4Cl(177) CH3CH3-CO- m-C6H4Cl(178) CH3CH3-CO- C6H5(179) CH3CH3-CO- 2-C4H3S(180) CH3CH3-CH(OH)- p-C6H4F(181) CH3CH3-CH(OH)- o-C5H4F(182) CH3CH3-CH(OH)- m-C6H4F(183) CH3CH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(184) CH3CH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(185) CH3CH3-CH(OH)- C6H5(186) CH3CH3-CH(OH)- 2-C4H3S(187) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(188) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(189) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(190) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(191) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(192) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(193) CH3CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(194) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(195) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(196) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(197) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(198) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(199) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(200) CH3CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(201) CH3H -CO- p-C6H4F(202) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(203) CH3H -C(C6H4)(OH)- p-C6H4F(204) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(205) Cl F -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(206) ClF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(207) F F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(208) F Cl -CH(OH)- p-C6H4F(209) F CH3-CO- p-C6H4F(210) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(211) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(212) ClCH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例213-280 R1R2BAr(213) HH-CO- p-C6H4F(214) HH-CO- o-C6H4F(215) HH-CO- m-C6H4F(216) HH-CO- p-C6H4Cl(217) HH-CO- m-C6H4Cl(218) HH-CO- C6H5(219) HH-CO- 2-C4H3S(220) HH-CH(OH)- p-C6H4F(221) HH-CH(OH)- o-C6H4F(222) HH-CH(OH)- m-C6H4F(223) HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(224) HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(225) HH-CH(OH)- C6H5(226) HH-CH(OH)- 2-C4H3S(227) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(228) HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(229) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
R1R2BAr(230) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(231) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(232) HH -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(233) HH -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(234) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(235) HH -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(236) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(237) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(238) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(239) HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(240) HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(241) HCH3-CO- p-C6H4F(242) HCH3-CO- o-C6H4F(243) HCH3-CO- m-C6H4F(244) HCH3-CO- p-C6H4Cl(245) HCH3-CO- m-C6H4Cl(246) HCH3-CO- C6H5(247) HCH3-CO- 2-C4H3S(248) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(249) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(250) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(251) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(252) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(253) HCH3-CH(OH)- C6H5(254) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(255) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(256) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(257) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(258) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(259) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(260) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(261) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(262) HCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(263) HCH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(264) HCH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
R1R2BAr(265) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(266) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(267) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(268) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(269) CH3H -CO- p-C6H4F(270) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(271) CH3H -C(C6H4)(OH)- p-C6H4CN(272) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(273) H F -CO- p-C6H4F(274) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(275) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(276) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(277) F CH3-CO- p-C6H4F(278) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(279) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(280) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例281-348 R1R2B Ar(281) HH-CO-p-C6H4CN(282) HH-CO-o-C6H4F(283) HH-CO-m-C6H4F(284) HH-CO-p-C6H4Cl(285) HH-CO-m-C6H4Cl(286) HH-CO-C6H5(287) HH-CO-2-C4H3S(288) HH-CH(OH)-p-C6H4CN
R1R2BAr(289) HH -CH(OH)- o-C6H4F(290) HH -CH(OH)- m-C6H4F(291) HH -CH(OH)- p-C6H4Cl(292) HH -CH(OH)- m-C6H4Cl(293) HH -CH(OH)- C6H5(294) HH -CH(OH)- 2-C4H3S(295) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(296) HH -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(297) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(298) HH -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(299) HH -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(300) HH -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(301) HH -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(302) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(3C3) HH -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(304) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(305) HH -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(306) HH -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(307) HH -C(C6H5)(OH)- C6H5(308) HH -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(309) HCH3-CO- p-C6H4F(310) HCH3-CO- o-C6H4F(311) HCH3-CO- m-C6H4F(312) HCH3-CO- p-C6H4Cl(313) HCH3-CO- m-C6H4Cl(314) HCH3-CO- C6H5(315) HCH3-CO- 2-C4H3S(316) HCH3-CH(OH)- p-C6H4F(317) HCH3-CH(OH)- o-C6H4F(318) HCH3-CH(OH)- m-C6H4F(319) HCH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(320) HCH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(321) HCH3-CH(OH)- C6H5(322) HCH3-CH(OH)- 2-C4H3S(323) HCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
R1R2BAr(324) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(325) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(326) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(327) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(328) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(329) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(330) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(331) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(332) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(333) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(334) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(335) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(336) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(337) CH3H -CO- p-C6H4F(338) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(339) CH3H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(340) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(341) H F -CO- p-C6H4F(342) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(343) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(344) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F(345) F CH3-CO- p-C6H4F(346) F CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(347) F CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(348) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例349-416 R1R2BAr(349) HH-CO- p-C6H4F(350) HH-CO- o-C6H4F(351) HH-CO- m-C6H4F(352) HH-CO- p-C6H4Cl(353) HH-CO- m-C6H4Cl(354) HH-CO- C6H5(355) HH-CO- 2-C4H3S(356) HH-CH(OH)- p-C6H4F(357) HH-CH(OH)- o-C6H4F(358) HH-CH(OH)- m-C6H4F(359) HH-CH(OH)- p-C6H4Cl(360) HH-CH(OH)- m-C6H4Cl(361) HH-CH(OH)- C6H5(362) HH-CH(OH)- 2-C4H3S(363) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(364) HH-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(365) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(366) HH-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(367) HH-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(368) HH-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(369) HH-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(370) HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(371) HH-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(372) HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(373) HH-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(374) HH-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1R2BAr(375) H H -C(C6H5)(OH)- C6H5(376) H H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(377) H CH3-CO- p-C6H4F(378) H CH3-CO- o-C6H4F(379) H CH3-CO- m-C6H4F(380) H CH3-CO- p-C6H4Cl(381) H CH3-CO- m-C6H4Cl(382) H CH3-CO- C6H5(383) H CH3-CO- 2-C4H3S(384) H CH3-CH(OH)- p-C6H4F(385) H CH3-CH(OH)- o-C6H4F(386) H CH3-CH(OH)- m-C6H4F(387) H CH3-CH(OH)- p-C6H4Cl(388) H CH3-CH(OH)- m-C6H4Cl(389) H CH3-CH(OH)- C6H5(390) H CH3-CH(OH)- 2-C4H3S(391) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(392) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F(393) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F(394) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl(395) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl(396) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- C6H5(397) H CH3-C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S(398) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(399) H CH3-C(C6H5)(OH)- o-C6H4F(400) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4F(40 1) H CH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl(402) H CH3-C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl(403) H CH3-C(C6H5)(OH)- C6H5(404) H CH3-C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S(405) CH3H -CO- p-C6H4F(406) CH3H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(407) CH3H -C(C6H5F)(OH)-p-C6H4F(408) CH3H -CH(OH)- p-C6H4F(409) H F -CO- p-C6H4F
R1R2BAr(410) HF -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(411) HF -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(412) HCl -CH(OH)- p-C6H4F(413) FCH3-CO- p-C6H4F(414) FCH3-C(C6H5)(OH)- p-C6H4F(415) FCH3-C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F(416) Cl CH3-CH(OH)- p-C6H4F實施例A注射用安瓿采用在3升雙蒸水中的2N鹽酸，將100g通式I化合物和5g磷酸氫二鈉的溶液調至pH6.5，無菌過濾后裝入注射用安瓿中，并凍干。所有操作應在無菌條件下進行。每一注射用安瓿含有5mg通式I活性成分。實施例B20g通式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂加溫混合，并將混合物傾入空心模(hollow)中。每個栓劑含有20mg活性成分。實施例C采用940ml雙蒸水，配制包含1g通式I化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯銨的溶液。溶液調至pH6.8，并用雙蒸水補至1升，然后進行輻射滅菌。該溶液可以滴眼劑形式用途。實施例D軟膏劑于無菌條件下，將500mg通式I化合物與99.5g粗礦脂混合制得。實施例E片劑按常規(guī)方式，將100g通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纖維素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸鎂混合并壓片，得到每片含有100mg活性成分的片劑。實施例F包衣片按實施例7制備片劑，然后用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑按已知方式包衣。實施例G膠囊劑采用已知方式，將通式I化合物填充到硬明膠膠囊中，制成含5mg活性成分的膠囊。實施例H吸入噴霧劑將14g通式I化合物溶于10升等滲鹽水溶液。將溶液裝入配有泵裝置的市售噴霧容器中。溶液可噴入口腔或鼻中。每噴(約0.1ml)的劑量相當于0.14mg通式I化合物。
權利要求
1.如式I的芳基哌嗪化合物及其鹽和溶劑化物， 其中A 為包括1或2個氮原子的稠合雜芳族環(huán)或雜脂族環(huán)，B 為-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R1和R2彼此獨立地為H、烷基、C1-C6或鹵素Ar 為未取代的或被鹵素、NO2或CN單取代或多取代的苯基或噻吩，和n 為1、2、3或4。
2.如前述權利要求的式I化合物，其特征在于其中基團 具有以下含義之一
3.選自下列化合物1a-1h的化合物及其鹽和溶劑化物
4.用作藥物活性化合物的如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物。
5.用作D2受體拮抗劑和/或5HT1A拮抗劑的如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物。
6.如權利要求1的式I化合物及其生理學可接受的鹽或溶劑化物用于控制疾病。
7.藥物制劑，其特征在于含有至少一種如權利要求1的式I化合物和/或一種其生理學可接受的鹽或溶劑化物。
8.如權利要求1的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途。
9.如權利要求1的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病、特別是精神分裂癥類型的精神障礙以及用于控制精神病性焦慮狀態(tài)的藥物中的用途。
10.制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R2和A的定義如上，與式III化合物反應 其中Ar、B和n的定義如上，并且L為離去基團，并且如果B代表-CO-，則基團B任選被氫化、烷基化或芳化，和如果適當，經酸或堿處理，式I的堿性或酸性化合物轉化成其一種鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的芳基哌嗪衍生物，其中R
文檔編號C07D215/40GK1452614SQ01815154
公開日2003年10月29日 申請日期2001年8月7日 優(yōu)先權日2000年9月5日
發(fā)明者R·格特施里克, D·多什, G·巴托茨克, J·哈廷, C·塞菲爾德, C·范阿姆斯特丹 申請人:默克專利股份有限公司