專利名稱：取代的聯(lián)苯衍生物、制備它們的方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的取代的聯(lián)苯化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
從文獻(xiàn)中已經(jīng)知道吲哚型聯(lián)苯化合物可用作金屬蛋白酶抑制劑(WO96/15096)或特異性5HT-1B與5HT-1D受體配體(WO 95/01334)。
而且，苯并咪唑型聯(lián)苯化合物在專利申請EP 468470中被描述為血管緊張素抑制劑。
由于它們新穎的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物是新的，并且它們表現(xiàn)出與褪黑激素能受體密切相關(guān)的藥理性質(zhì)。
在過去的十年里，大量研究表明褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)在大量生理病理現(xiàn)象中和在晝夜節(jié)律的控制中扮演著重要角色，但是由于它被迅速代謝，因此褪黑激素具有相當(dāng)短的半衰期。因此人們濃厚的興趣在于使褪黑激素類似物可供臨床醫(yī)師利用的可能性，這些類似物在代謝上更穩(wěn)定，具有激動劑或拮抗劑的特征，它們的治療效果可以預(yù)期優(yōu)于該激素本身。
除了它們在晝夜節(jié)律紊亂(J.Neurosurg.(神經(jīng)外科學(xué)雜志)，1985，第63期，第321-341頁)和睡眠障礙(Psychopharmacology(心理藥理學(xué))，1990，第100期，第222-226頁)方面的有益作用以外，褪黑激素能系統(tǒng)的配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面具有寶貴的藥理性質(zhì)，例如抗焦慮和抗精神病性質(zhì)(Neuropharmacology of Pineal Secretions(松果體分泌物的神經(jīng)藥理學(xué))，1990，8(3-4)，第264-272頁)和止痛性質(zhì)(Pharmacopsychiat.(藥理精神病學(xué))，1987，第20期，第222-223頁)，還用于治療帕金森氏病(J.Neurosurg.，1985，第63期，第321-341頁)和阿爾茨海默氏病(Brain Research(腦研究)，1990，第528頁，第170-174頁)。這類化合物在以下方面也表現(xiàn)出活性某些癌癥(Melatonin-Clinical Perspectives(《褪黑激素之臨床前景》)，牛津大學(xué)出版社，1988，第164-165頁)、排卵(Science(科學(xué))，1987，第227期，第714-720頁)、糖尿病(Clinical Endocrinology(臨床內(nèi)分泌學(xué))，1986，第24期，第359-364頁)和肥胖的治療(International Journal of EatingDisorders(國際飲食障礙雜志)，1996，20(4)，第443-446頁)。
各種這些效果是以特異性褪黑激素受體為媒介發(fā)揮的。分子生物學(xué)研究表明存在大量能夠結(jié)合該激素的受體亞型(Trends Pharmacol.Sci.(藥理科學(xué)趨勢)，1995，第16期，第50頁；WO 97.04094)。對于包括哺乳動物在內(nèi)的不同物種，已經(jīng)可以定位和鑒別這些受體中的一些。為了能夠更好地理解這些受體的生理功能，人們對獲得特異性配體具有濃厚的興趣。而且，這類化合物通過選擇性地相互作用于這些受體中的一種或另一種，可以成為優(yōu)異的藥物，供臨床醫(yī)師治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的病變，它們中的一些已經(jīng)在上文中提到過。
除了是新化合物以外，本發(fā)明的化合物對褪黑激素受體表現(xiàn)出非常強(qiáng)的親合性和/或?qū)ν屎诩に啬苁荏w亞型中的一種或另一種表現(xiàn)出選擇性。
更尤其地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中□B代表氫原子、COOR基團(tuán)、CONRR’基團(tuán)或被COOR、CONRR’或OR基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(其中R和R’可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的全鹵代-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，另外有可能的是R和R’與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基)，□G1代表-X’-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-鏈，其中◆X代表氧原子或硫原子，或CH2或NR基團(tuán)(其中R如上所定義)，◆X’和X”可以相同或不同，各自代表氧原子或硫原子或NR基團(tuán)(其中R如上所定義)，◆n和m可以相同或不同，各自代表0、1、2、3、4或5，應(yīng)理解的是不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度，□Cy代表式(II)基團(tuán) 其中D代表苯基或吡啶，W代表氧原子或硫原子，或CH2或NR基團(tuán)(其中R如上所定義)，R1代表鹵原子或R、OR或COOR基團(tuán)(其中R如上所定義)，符號 表示該鍵是單鍵或雙鍵，應(yīng)理解的是遵守原子的化合價，或式(III)基團(tuán) 其中R1和符號 如上所定義，□G2代表含有1至6個碳原子的鏈，它可選地被一個或多個選自R、OR、COR、COOR(其中R如上所定義)和鹵原子的基團(tuán)取代，□A代表基團(tuán)NRCOR’、NRCSR’、CONRR’、CSNRR’、NRCONR’R”或NRCSNR’R”(其中R和R’如上所定義，R”可以具有與R和R’相同的含義)，其中●“芳基”應(yīng)理解為指苯基或萘基，它是未取代的或者被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自R、OR、COR、COOR、NRR’(其中R和R’如上所定義)、硝基、氰基和鹵原子，●“雜芳基”應(yīng)理解為指任意單-或二環(huán)基團(tuán)，它具有5至10個環(huán)成員，并且可以含有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子，該基團(tuán)是未取代的或者被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自R、OR、COR、COOR、NRR’(其中R和R’如上所定義)、硝基、氰基和鹵原子，還涉及它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以以非限制性實(shí)例提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以以非限制性實(shí)例提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中B代表-COOR基團(tuán)，其中R優(yōu)選為氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，-或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它被COOR或OR基團(tuán)，更尤其被COOH、烷氧羰基、OH或烷氧基取代。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選G1基團(tuán)是基團(tuán)-O-(CH2)p-O-，其中p是整數(shù)，滿足0＜p＜6，例如-O-(CH2)4-O-。
本發(fā)明更尤其地涉及這樣的式(I)化合物，其中Cy代表萘、四氫化萘、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、茚或吖吲哚基團(tuán)。
G2優(yōu)選地代表-(CH2)2-或-(CH2)3-基團(tuán)。
A的優(yōu)選含義是基團(tuán)NRCOR’和CONRR’，更尤其為基團(tuán)NHCOR’和CONHR。
進(jìn)而更尤其地，本發(fā)明涉及下列式(I)化合物-4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯，-4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸，-N-{2-[7-(4-{[4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，-N-(2-{7-[4-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，-N-(2-{7-[4-([1，1’-聯(lián)苯]-3-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的對映體、非對映體以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽構(gòu)成該整個本發(fā)明。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于使用下式化合物作為原料MeO-Cy-G2-A (IV)其中A、G2和Cy如式(I)中所定義，利用常規(guī)試劑如HBr、AlCl3、AlBr3、BBr3或路易斯酸/親核試劑二元體系如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S將其進(jìn)行脫甲基化，例如得到式(V)化合物HO-Cy-G2-A(V)其中A、G2和Cy如上所定義，式(V)化合物再按照常規(guī)方式，-例如通過N，N-二甲基硫代氨基甲酸鈉的作用，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(VI)硫醇HS-Cy-G2-A(VI)其中A、G2和Cy如上所定義，-或者轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(VII)胺化合物RNH-Cy-G2-A (VII)其中A、G2、Cy和R如上所定義，式(V)、(VI)和(VII)化合物表示成式(VIII)化合物HX”-Cy-G2-A (VIII)其中Cy、G2、X”和A如上所定義，將式(VIII)化合物與式(IX)化合物縮合 其中Hal代表溴、氯或碘原子，X、n和m如式(I)中所定義(應(yīng)理解的是不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度)，得到式(X)化合物HO-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-Cy-G2-A (X)其中A、G2、Cy、X、X”、n和m如上所定義(應(yīng)理解的是在HO-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-鏈中不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度)，式(X)化合物的羥基官能團(tuán)按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或鹵代化合物，得到式(X’)化合物E-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-Cy-G2-A (X’)其中A、G2、Cy、X、X”、n和m如上所定義，E代表甲磺?；?、甲苯磺?；螓u原子，將式(X’)化合物在堿性介質(zhì)中與式(XI)化合物反應(yīng)B’-Ph-Ph-X’H (XI)其中X’如式(I)中所定義，B’可以具有與為式(I)所定義的B相同的含義，但基團(tuán)COOH和被COOH基團(tuán)取代的烷基除外，得到式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的特例B’-Ph-Ph-G1-Cy-G2-A (I/a)其中A、G2、G1、Cy和B’如上所定義，當(dāng)B’代表COOR1’基團(tuán)或被COOR1’基團(tuán)取代的烷基(其中R1’可以具有任意如上所定義的R的含義，但氫原子除外)時，將式(I/a)化合物進(jìn)行水解，得到式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的特例B”-Ph-Ph-G1-Cy-G2-A (I/b)其中A、G2、G1和Cy如上所定義，B”代表COOH基團(tuán)或被COOH基團(tuán)取代的烷基，全部化合物(I/a)和(I/b)構(gòu)成式(I)化合物，如果需要的話，它們可以通過常規(guī)純化技術(shù)純化，可選地按照常規(guī)分離技術(shù)分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
按照文獻(xiàn)所述方法，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可容易得到式(IV)化合物。
本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合物已證實(shí)可用于治療褪黑激素能系統(tǒng)的障礙。
本發(fā)明化合物的藥理研究事實(shí)上已表明它們是無毒的，對褪黑激素受體具有高親合性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微循環(huán)方面具有顯著的活性，因此能夠確立本發(fā)明的產(chǎn)物可用于治療精神緊張、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、由飛行時差反應(yīng)引起的失眠與疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、精神憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠、疼痛、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森氏病、老年性癡呆、與正?；虿±硇运ダ嫌嘘P(guān)的各種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。在活性的另一個領(lǐng)域，似乎本發(fā)明的產(chǎn)物可用于治療性功能障礙，它們具有排卵抑制性質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，以及它們能夠用于治療癌癥。
化合物將優(yōu)選地用于治療季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病變、由飛行時差反應(yīng)引起的失眠與疲勞、食欲紊亂和肥胖。
例如，化合物將用于治療季節(jié)性情感障礙和睡眠障礙。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含單獨(dú)的至少一種式(I)化合物或者與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更尤其地提到適合于口服、腸胃外、鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或糖錠劑、舌下片、袋裝藥、paquet、明膠膠囊劑、glossette、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑和可飲用或可注射的安瓿劑。
劑量因患者的性別、年齡與體重、給藥途徑、治療適應(yīng)癥的屬性或可能聯(lián)用的治療而異，從每24小時0.01mg至1g不等，分一次或多次給藥。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明，但是不以任何方式限制之。下列制備例得到本發(fā)明化合物或得到可用于本發(fā)明制備過程中的合成中間體。制備例1N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺在惰性氣氛下，將27.5mmol三溴化硼/二甲基硫配合物溶于100ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌15分鐘。加入13.7mmol N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的50ml二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物加熱回流30小時。冷卻后，小心地水解反應(yīng)混合物，蒸發(fā)除去二氯甲烷。然后用乙酸乙酯萃取混合物，合并有機(jī)相，用1M碳酸氫鉀水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。熔點(diǎn)125-126℃按制備例1進(jìn)行操作，使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物作為原料，得到制備例2至14制備例2N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺制備例3N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例4N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-糠酰胺制備例5N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]丁酰胺制備例6N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制備例7N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例8N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺制備例9N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例10N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺制備例112，2，2-三氟-N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例12N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-糠酰胺制備例13N-[2-(2-芐基-5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例14N-[2-(5-羥基-1H-茚-3-基)乙基]戊酰胺制備例15N-[2-(5-巰基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺在攪拌下，向氫氧化鉀(10mmol)的15ml水與16ml四氫呋喃的溶液中，加入制備例2所得產(chǎn)物(9mmol)。將溶液用冰/鹽浴冷卻，在攪拌下滴加二甲基硫代氨基甲酰氯(9mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。攪拌半小時，同時保持冷卻，將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于二苯醚(10ml)中，在氮?dú)夥障录訜峄亓饕恍r。在減壓下蒸發(fā)除去二苯醚，直至得到大約2ml溶液。將該2ml蒸餾物趁熱小心地倒入50ml己烷中，冷卻后，過濾得到固體。向氫氧化鉀(380mg)的水/甲醇(1ml/10ml)溶液中加入所得固體。將溶液加熱回流12小時，然后冷卻，在減壓下濃縮。將殘余物溶于20ml氯仿中，用水萃取3次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。制備例16N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺步驟AN-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺將三苯膦(10mmol)和乙腈(70ml)倒入150ml三頸燒瓶內(nèi)，該燒瓶配有滴液漏斗、冷凝器和機(jī)械攪拌器，冷凝器的頂部裝有充滿氯化鈣的試管。將溶液用冰浴冷卻，同時保持?jǐn)嚢?，加入?10mmol)。當(dāng)加入完畢時，除去冰浴，然后加入制備例2所得產(chǎn)物(8mmol)。將反應(yīng)混合物在60-70℃下攪拌，直至原料消失。在反應(yīng)結(jié)束時，過濾混合物，然后在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，再用飽和碳酸氫鉀溶液洗滌，再用水洗滌一次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟BN-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢瑢⒉襟EA所得產(chǎn)物(2mmol)、碘化鉀(30mmol)與碘化銅(I)(10mmol)在六甲基磷酰胺(6ml)中的混合物在150-160℃下加熱，直至達(dá)到90％的轉(zhuǎn)化率。然后依次加入稀鹽酸和乙醚，然后過濾混合物，除去不溶的銅(I)鹽。分離有機(jī)相，用亞硫酸鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到殘余物，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟CN-[2-(5-乙烯基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺在30ml N-甲基吡咯烷酮中，在攪拌下將15mmol步驟B所得產(chǎn)物、16mmol乙烯基三丁基錫和0.43mmol四(三苯膦)鈀在110℃下加熱3小時。蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物溶于20ml二氯甲烷中，用10％氟化鉀水溶液處理。萃取，在減壓下濃縮和硅膠色譜純化，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。步驟DN-[2-(5-甲?；?1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺在室溫下，向10mmol步驟C所得產(chǎn)物的50ml二噁烷與25ml水的溶液中，依次加入1.10g四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇溶液和8.70g高碘酸鈉。在室溫下攪拌一夜后，過濾該懸浮液，在減壓下濃縮濾液。將所得殘余物溶于二氯甲烷中。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟E3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸在室溫下，向6.88mmol步驟D所得產(chǎn)物的30ml丙酮溶液中加入2.7g高錳酸鉀的50ml丙酮/水(50/50)溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后過濾。在減壓下濃縮濾液，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟F3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰氯將5mmol步驟E所得產(chǎn)物溶于40ml亞硫酰氯中。在惰性氣氛下攪拌1小時后，在減壓下蒸發(fā)除去亞硫酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟GN-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺將步驟F所得產(chǎn)物(20mmol)在含有溴化四丁基銨(20mg)的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷卻。在加入疊氮化鈉(25mmol)的5ml水溶液后，將溶液在0℃下劇烈攪拌2小時。分離有機(jī)相，用水洗滌(2×5ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后，加入三氟乙酸(30mmol)，將溶液在回流下攪拌60小時。冷卻后，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2×5ml)，在減壓下濃縮。然后將殘余物溶于甲醇(20ml)中，依次加入水(80ml)和碳酸鉀(30mmol)。在室溫下攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至體積約60ml，然后用乙醚萃取3次(3×50ml)。經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾有機(jī)相，然后在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。制備例17N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-糠酰胺工藝同制備例16，但從制備例4所得化合物開始。制備例18N-[2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝同制備例1。制備例19N-[2-(7-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺工藝同制備例1。制備例20N-[2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝同制備例1。實(shí)施例14’-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯步驟AN-{2-[7-(2-溴乙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺將制備例1所得化合物(0.009mol)溶于20ml二甲基亞砜(6ml)與丁酮(14ml)的混合物中。加入0.027mol碳酸鉀和0.036mol二溴乙烷，將混合物加熱回流48小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中。含水相用Et2O萃取，然后將有機(jī)相用水洗滌，直至洗滌的水呈中性，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(洗脫劑丙酮/環(huán)己烷(2/8))，重結(jié)晶，得到白色固體。熔點(diǎn)110-111℃元素微量分析％ C H N計算值57.155.404.17實(shí)測值57.285.383.91步驟B4’-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯在100ml圓底燒瓶內(nèi)，將0.003mol 4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯和0.003mol步驟A所得化合物溶于3ml 甲基亞砜與20ml丁酮的混合物中。加入0.009mol碳酸鉀和一粒碘化鉀晶體，然后將混合物加熱回流12小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，倒入100ml水中。吸出所生成的沉淀，重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例24’-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸在100ml圓底燒瓶內(nèi)，將19mmol實(shí)施例1所得化合物懸浮在25mlTHF中，然后加入15ml甲醇、15ml水和38mmol氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時。隨后將溶液濃縮，倒入水中，然后用12M HCl酸化。濾出所得沉淀，用水洗滌，重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例34’-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例2所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例44’-{2-[(3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]乙氧基}-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例3所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例54’-[2-({3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例4所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例64’-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氨基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例16所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例74’-[2-({8-[2-(丁酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例5所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例84’-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例6所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例94’-{2-[(3-{2-[{環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]乙氧基}-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例7所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例10N-{2-[7-(2-{[4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]氧基}乙氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺工藝同實(shí)施例1，但在步驟B中用4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-醇代替4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯。實(shí)施例114’-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1，但在步驟A中用制備例8所得化合物代替制備例1所得化合物。實(shí)施例124’-[2-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)乙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例11所得化合物開始。實(shí)施例134’-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯步驟AN-{2-[7-(3-羥基丙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺在100ml圓底燒瓶內(nèi)，將0.022mol制備例1所得化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入0.066mol碳酸鉀和0.033mol 3-溴丙-1-醇，然后將混合物在80℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入100ml 1M HCl溶液中。含水相用Et2O萃取3次，然后將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。熔點(diǎn)141-142℃步驟B甲磺酸3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙基酯在250ml圓底燒瓶內(nèi)，將步驟A所得醇溶于50ml二氯甲烷中，加入0.012mol三乙胺。將混合物在-10℃的冰/鹽浴中冷卻，然后在磁攪拌下滴加0.012mol甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。然后加入100ml水，然后用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。所得油通過硅膠色譜純化(洗脫劑丙酮/環(huán)己烷(2/8))。步驟C4’-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯在含有30ml甲醇的100ml圓底燒瓶內(nèi)，分小批量加入0.06g鈉。當(dāng)鈉被完全耗盡時，加入0.0033mol 4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯，將混合物攪拌20分鐘。在減壓下蒸發(fā)除去甲醇，將殘余物溶于15ml DMF中，然后加入0.0027mol步驟B所得化合物。然后將反應(yīng)混合物加熱回流12小時，隨后冷卻，倒入100ml水與10ml 3M HCl中。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相依次用10％氫氧化鈉溶液和水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)過硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例144’-{3-[(8-{2-[(環(huán)丁基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丙氧基}-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例13，但從制備例10所得化合物開始。實(shí)施例154’-[3-({3-[2-(2-呋喃甲酰氧基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氨基)丙氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例13，但從制備例17所得化合物開始。實(shí)施例164’-[3-({3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基l-1-苯并呋喃-5-基}氨基丙氧基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例15所得化合物開始。實(shí)施例174’-{3-[(8-{2-[(三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丙氧基}-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例13，但用制備例11化合物代替制備例1化合物。實(shí)施例184’-{3-[(8-{2-[(三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丙氧基}-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例17所得化合物開始。實(shí)施例194’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯步驟AN-{2-[7-(4-溴丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺工藝同實(shí)施例1步驟A，但用1，4-二溴丁烷代替二溴乙烷。步驟B4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例1步驟B。
白色固體。熔點(diǎn)166-168℃元素微量分析％ C H N計算值74.616.452.72實(shí)測值74.626.482.81實(shí)施例204’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例19所得化合物開始。
白色固體。熔點(diǎn)223-225℃元素微量分析％ C HN計算值70.83 5.94 2.66實(shí)測值71.16 6.05 2.69實(shí)施例21N-{2-[7-(4-{[4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺工藝同實(shí)施例19，但在步驟B中用4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-醇代替4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯。
米色固體。熔點(diǎn)172-173℃元素微量分析％ C H N計算值76.99 6.88 2.90實(shí)測值76.74 6.70 3.12實(shí)施例22N-(2-{7-[4-(1，1’-聯(lián)苯]-4-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺工藝同實(shí)施例19，但在步驟B中用[1，1’-聯(lián)苯]-4-醇代替4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯。
白色固體。熔點(diǎn)138-140℃元素微量分析％C H N計算值79.446.893.10實(shí)測值79.196.933.24實(shí)施例23N-(2-{7-[4-({1，1’-聯(lián)苯]-3-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺工藝同實(shí)施例19，但在步驟B中用[1，1’-聯(lián)苯]-3-醇代替4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯。
白色固體。熔點(diǎn)111-112℃元素微量分析％ CH N計算值79.44 6.89 3.10實(shí)測值79.23 6.79 3.21實(shí)施例244’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例2所得化合物開始。實(shí)施例254’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例6所得化合物開始。實(shí)施例264’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例9所得化合物開始。實(shí)施例274’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例24所得化合物開始。實(shí)施例284’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例25所得化合物開始。實(shí)施例294’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例26所得化合物開始。實(shí)施例304’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例13所得化合物開始。實(shí)施例314’-[4-({8-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例12所得化合物開始。實(shí)施例324’-[4-({3-[2-(戊酰氨基)乙基]-1H-茚-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例14所得化合物開始。實(shí)施例334’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}硫基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例15所得化合物開始。實(shí)施例344’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例18所得化合物開始。實(shí)施例353’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酸甲酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例19所得化合物開始。實(shí)施例363’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酸工藝同實(shí)施例2，但從實(shí)施例35所得化合物開始。實(shí)施例374’-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸乙酯工藝同實(shí)施例19，但從制備例20所得化合物和4’-羥基[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸乙酯開始。熔點(diǎn)145-146℃元素微量分析％ CH N計算值70.30 6.66 7.93實(shí)測值69.84 6.67 7.94藥理研究實(shí)施例A急性毒性研究每8只小鼠(26±2克)為一組，口服給藥后評價急性毒性。在第一天中按規(guī)則間隔觀察這些動物，在處理后兩周內(nèi)每天對其觀察。評價LD50(導(dǎo)致50％動物死亡的劑量)，表明本發(fā)明化合物的低毒性。實(shí)施例B針對綿羊結(jié)節(jié)部(Pars tuberalis)細(xì)胞的褪黑激素受體結(jié)合研究按照常規(guī)技術(shù)，針對綿羊的結(jié)節(jié)部細(xì)胞進(jìn)行本發(fā)明化合物的褪黑激素結(jié)合研究。腺垂體的結(jié)節(jié)部事實(shí)上在哺乳動物中以高密度褪黑激素受體為特征(Journal of Neuroendocrinology(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志)第1期，第1-4頁，1989)。方案1)準(zhǔn)備綿羊結(jié)節(jié)部膜，在飽和實(shí)驗(yàn)中用作靶組織，以測定對2-[125I]-碘褪黑激素的結(jié)合能力和親合性。
2)將綿羊結(jié)節(jié)部膜在競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)中用作靶組織，對各種供試化合物與褪黑激素進(jìn)行比較。
每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行三次，試驗(yàn)每種化合物的不同濃度范圍。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后，結(jié)果能夠確定供試化合物的結(jié)合親合性。結(jié)果本發(fā)明化合物對褪黑激素受體顯示出強(qiáng)親合性。實(shí)施例C褪黑激素MT1和MT2受體結(jié)合研究使用2-[125I]-碘褪黑激素作為參照放射性配體，進(jìn)行MT1或MT2受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。利用液體閃爍計數(shù)器測定所保留的放射性。
然后使用各種供試化合物進(jìn)行競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)，重復(fù)三次。試驗(yàn)每種化合物的不同濃度范圍。結(jié)果能夠確定供試化合物的結(jié)合親合性(IC50)。
因而，本發(fā)明化合物的IC50值顯示結(jié)合MT1和MT2受體亞型的一種或另一種，這些值≤10μM。實(shí)施例D本發(fā)明化合物對大鼠運(yùn)動的晝夜節(jié)律的作用褪黑激素通過晝/夜交替參與影響大部分生理、生化與行為的晝夜節(jié)律，這有可能建立用于研究褪黑激素能配體的藥理模型。
試驗(yàn)化合物對大量參數(shù)，尤其是對運(yùn)動的晝夜節(jié)律的效果，該節(jié)律是內(nèi)在晝夜節(jié)律鐘活動的可靠指標(biāo)。
在本研究中，評價這類化合物對特定實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即處于暫時隔離(持久性黑暗)的大鼠的效果。實(shí)驗(yàn)方案當(dāng)一月齡雄性大鼠一運(yùn)到實(shí)驗(yàn)室，立即對其進(jìn)行這樣的光照循環(huán)每24小時光照12小時(LD 1212)。
2至3周的適應(yīng)期后，將它們置于籠子內(nèi)，該籠子安裝有與記錄系統(tǒng)連接的輪子，目的是檢測運(yùn)動時相，從而監(jiān)測明暗(nychthemeral)節(jié)律(LD)或晝夜節(jié)律(DD)。
一旦所記錄的節(jié)律顯示在光照周期LD 1212中達(dá)到穩(wěn)定方式，將大鼠置于永久性黑暗(DD)中。
二至三周后，當(dāng)明顯建立起自由過程(反映內(nèi)在晝夜節(jié)律鐘的節(jié)律)時，每天將供試化合物對大鼠給藥。
通過活動節(jié)律的形象化進(jìn)行觀察-光照節(jié)律對活動節(jié)律的影響，-在永久性黑暗中對節(jié)律的影響的消失，-通過將化合物每日給藥所產(chǎn)生的影響；臨時或持久的效果。
軟件包可以-測量動物在自由過程中和處理期間的活動持續(xù)時間和強(qiáng)度、節(jié)律的時期，-可選地通過光譜分析表明晝夜與非晝夜(例如次晝夜)成分的存在。結(jié)果本發(fā)明的化合物明顯顯示出經(jīng)由褪黑激素能系統(tǒng)對晝夜節(jié)律具有強(qiáng)大的作用。實(shí)施例E亮/暗籠子試驗(yàn)針對行為模型，即亮/暗籠子試驗(yàn)，試驗(yàn)本發(fā)明的化合物，這能夠揭示這類化合物的抗焦慮活性。
裝置具有兩個用有機(jī)玻璃覆蓋的聚乙烯盒子。一個盒子處于黑暗中。在另一個盒子上方放置一盞燈，使盒子中央的光強(qiáng)為大約4000勒克斯。不透明的塑料通道將明亮的盒子和暗盒子分隔開。將動物單獨(dú)試驗(yàn)5分鐘。在每次試驗(yàn)期之間清潔每個盒子的地面。在每次試驗(yàn)開始時，將小鼠置于通道內(nèi)，面向暗盒子。在第一次進(jìn)入暗盒子之后記錄小鼠花在照明盒子內(nèi)的時間和通過通道的次數(shù)。
在試驗(yàn)開始前30分鐘將化合物給藥后，本發(fā)明的化合物顯著增加花在照明盒子內(nèi)的時間和通過通道的次數(shù)，這表明本發(fā)明化合物的抗焦慮活性。實(shí)施例F本發(fā)明化合物對大鼠尾動脈的活性針對大鼠的尾動脈體外試驗(yàn)本發(fā)明的化合物。褪黑激素能受體存在這些血管中，因而提供相關(guān)的藥理模型，用于研究褪黑激素能配體活性。刺激受體可誘導(dǎo)血管收縮或擴(kuò)張，這取決于所研究的動脈片段。方案使一月齡大鼠習(xí)慣12h/12h的亮/黑周期，為時2至3周。
處死后，分離尾動脈，供養(yǎng)在高度充氧的介質(zhì)中。然后在動脈兩端插套管，垂直懸掛在適合介質(zhì)中的器官腔內(nèi)，經(jīng)由近端灌注。灌注流的壓力變化能夠評價化合物的血管收縮效果或血管擴(kuò)張效果。
評價化合物對預(yù)先已被脫羥腎上腺素(1μM)收縮的片段的活性。向預(yù)先收縮的片段加入一定濃度的供試化合物，非累積地測定濃度/響應(yīng)曲線。當(dāng)所觀察到的效果達(dá)到平衡時，更換介質(zhì)，間隔20分鐘，再加入相同濃度的脫羥腎上腺素和另外濃度的供試化合物。結(jié)果本發(fā)明的化合物顯著改變預(yù)先被脫羥腎上腺素收縮的尾動脈的直徑。實(shí)施例G藥物組合物片劑1000片，每片含有5mg 4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸(實(shí)施例20)………………………………………5g小麥淀粉……………………………………………………………………………20g玉米淀粉……………………………………………………………………………20g乳糖…………………………………………………………………………………30g硬脂酸鎂……………………………………………………………………………2g硅石…………………………………………………………………………………1g羥丙基纖維素………………………………………………………………………2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中□B代表氫原子、COOR基團(tuán)、CONRR’基團(tuán)或被COOR、CONRR’或OR基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中R和R’可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的全鹵代-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，另外有可能的是R和R’與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，□G1代表-X’-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-鏈，其中◆X代表氧原子或硫原子，或CH2或NR基團(tuán)，其中R如上所定義，◆X’和X”可以相同或不同，各自代表氧原子或硫原子或NR基團(tuán)，其中R如上所定義，◆n和m可以相同或不同，各自代表0、1、2、3、4或5，應(yīng)理解的是不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度，□Cy代表式(II)基團(tuán) 其中D代表苯基或吡啶，W代表氧原子或硫原子或CH2或NR基團(tuán)，其中R如上所定義，R1代表鹵原子或R、OR或COOR基團(tuán)，其中R如上所定義，符號 表示該鍵是單鍵或雙鍵，應(yīng)理解的是遵守原子的化合價，或式(III)基團(tuán) 其中R1和符號 如上所定義，□G2代表含有1至6個碳原子的鏈，它可選地被一個或多個選自R、OR、COR、COOR和鹵原子的基團(tuán)取代，其中R如上所定義，□A代表基團(tuán)NRCOR’、NRCSR’、CONRR’、CSNRR’、NRCONR’R”或NRCSNR’R”，其中R和R’如上所定義，R”可以具有與R和R’相同的含義，其中●“芳基”應(yīng)理解為指苯基或萘基，它是未取代的或者被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自R、OR、COR、COOR、NRR’、硝基、氰基和鹵原子，其中R和R’如上所定義，●“雜芳基”應(yīng)理解為指任意單-或二環(huán)基團(tuán)，它具有5至10個環(huán)成員，能夠含有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子，該基團(tuán)是未取代的或者被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自R、OR、COR、COOR、NRR’、硝基、氰基和鹵原子，其中R和R’如上所定義，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中B代表COOR基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中B代表COOR基團(tuán)，其中R代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中B代表COOR基團(tuán)，其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中B代表被COOR基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中B代表被OR基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G1代表-O-(CH2)p-O-基團(tuán)，其中p是整數(shù)，滿足0＜p＜6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy代表萘基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中A代表NHCOR基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸甲酯，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是4’-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲酸，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N-{2-[7-(4-{[4’-(羥甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N-(2-{7-[4-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N-(2-{7-[4-([1，1’-聯(lián)苯]-3-基氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
15.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用下式(IV)化合物作為原料MeO-Cy-G2-A (IV)其中A、G2和Cy如式(I)中所定義，利用常規(guī)試劑如HBr、AlCl3、AlBr3、BBr3或路易斯酸/親核試劑二元體系如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S將其進(jìn)行脫甲基化，例如得到式(V)化合物HO-Cy-G2-A(V)其中A、G2和Cy如上所定義，式(V)化合物再按照常規(guī)方式，-例如通過N，N-二甲基硫代氨基甲酸鈉的作用，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(VI)硫醇HS-Cy-G2-A (VI)其中A、G2和Cy如上所定義，-或者轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(VII)胺化合物RNH-Cy-G2-A (VII)其中A、G2、Cy和R如上所定義，式(V)、(VI)和(VII)化合物表示成式(VIII)化合物HX”-Cy-G2-A (VIII)其中Cy、G2、X”和A如上所定義，將式(VIII)化合物與式(IX)化合物縮合 其中Hal代表溴、氯或碘原子，X、n和m如式(I)中所定義，應(yīng)理解的是不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度，得到式(X)化合物HO-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-Cy-G2-A(X)其中A、G2、Cy、X、X”、n和m如上所定義，應(yīng)理解的是在HO-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-鏈中不可能具有兩個連續(xù)的雜原子且所定義的鏈可以含有一個或多個不飽和度，式(X)化合物的羥基官能團(tuán)按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或鹵代化合物，得到式(X’)化合物E-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-Cy-G2-A (X’)其中A、G2、Cy、X、X”、n和m如上所定義，E代表甲磺?；?、甲苯磺?；螓u原子，將式(X’)化合物在堿性介質(zhì)中與式(XI)化合物反應(yīng)B’-Ph-Ph-X’H (XI)其中X’如式(I)中所定義，B’可以具有與為式(I)所定義的B相同的含義，但基團(tuán)COOH和被COOH基團(tuán)取代的烷基除外，得到式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的特例B’-Ph-Ph-G1-Cy-G2-A (I/a)其中A、G2、G1、Cy和B’如上所定義，當(dāng)B’代表COOR1’基團(tuán)或被COOR1’基團(tuán)取代的烷基，其中R1’可以具有任意如上所定義的R的含義，但氫原子除外時，將式(I/a)化合物進(jìn)行水解，得到式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的特例B”-Ph-Ph-G1-Cy-G2-A (I/b)其中A、G2、G1和Cy如上所定義，B”代表COOH基團(tuán)或被COOH基團(tuán)取代的烷基，全部化合物(I/a)和(I/b)構(gòu)成式(I)化合物，如果需要的話，它們可以通過常規(guī)純化技術(shù)純化，可選地按照常規(guī)分離技術(shù)分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
16.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)的式(I)化合物或其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，用于制備用于治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的障礙的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中B代表氫原子、COOR基團(tuán)、CONRR’基團(tuán)或被COOR、CONRR’或OR基團(tuán)取代的(C
文檔編號C07D333/58GK1457337SQ0181564
公開日2003年11月19日 申請日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月15日
發(fā)明者C·德康－弗朗索瓦, S·尤斯, D·勒西厄爾, G·吉勞梅特, M－C·維奧, H·達(dá)科斯塔, C·貝內(nèi)讓, P·德拉格朗熱, P·勒納爾 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室