專利名稱：制備n-1保護的含n個環(huán)氮原子的環(huán)狀多胺的方法及其產(chǎn)物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及環(huán)狀多胺中相同氨基的選擇性保護領(lǐng)域，較佳是涉及制備1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述J.Med.Chem.Vol.，38，第2號，366-378頁(1995)涉及一系列新穎的連接了苯基二(亞甲基)的二-四氮雜大環(huán)狀類似物〔包括1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷〕的合成和抗HIV活性。這種化合物及其類似物如下制備1)形成四氮雜大環(huán)化合物的三甲苯磺酸鹽；2)使受保護的四氮雜大環(huán)化合物在乙腈中在堿如碳酸鉀的存在下與有機二鹵化物如二溴對二甲苯反應(yīng)；和3)使用新配制的鈉汞齊、濃硫酸或乙酸/氫溴酸混合物使在步驟2)中制得的二-四氮雜大環(huán)化合物去保護，得到成鹽形式的所需的塞克蘭(cyclam)二聚體。
美國專利第5047527涉及制備單官能化(如單烷基化)的環(huán)狀四胺的方法，該方法包括1)使未保護的大環(huán)化合物與六羰基鉻反應(yīng)，獲得三保護的四氮雜環(huán)烷化合物；2)使步驟1)中制得的該三保護的化合物的游離氨基與有機鹵化物反應(yīng)，獲得三保護的單官能化的四氮雜環(huán)烷化合物；3)進行簡單的空氣氧化，使步驟2)制得的化合物去保護，獲得所需的化合物。
此外，該參考文獻還公開了使用硼和磷的衍生物三保護環(huán)狀四胺的其它方法。這些三保護的中間物在制備偶聯(lián)的化合物〔包括塞克蘭二聚體1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷〕中用到，涉及以2∶1的摩爾比與有機二鹵化物反應(yīng)，然后去保護。
Synthetic Communications，28(15)，2903-2906頁(1998)描述了一種改進的方法，該方法采用上述磷保護、去保護順序制得1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷。
美國專利5606053涉及一種制備塞克蘭二聚體1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法。該化合物如下制備1)將四胺起始原料甲苯磺?；?，獲得非環(huán)狀的二甲苯磺?；虚g物和非環(huán)狀的三甲苯磺?；虚g物；2)將步驟1)的這兩種不同的甲苯磺?；a(chǎn)物(如二甲苯磺?；陌泛腿妆交酋；陌?分離；3)用二溴二甲苯使二甲苯磺?；陌吠榛?，接著甲苯磺酰基化，得到六甲苯磺?；姆黔h(huán)狀塞克蘭二聚體；4)將步驟1)獲得的三甲苯磺?；陌吠榛?；5)通過使步驟3)和4)分離得到的化合物(即橋連的六甲苯磺酰基非環(huán)狀二聚體)與三當量的乙二醇二甲苯磺酸酯反應(yīng)，使它們環(huán)化；6)通過與氫溴酸和冰醋酸的混合物反應(yīng)，將環(huán)化的塞克蘭二聚體脫甲苯磺?；@得成HBr鹽形式的產(chǎn)物。
美國專利5801281涉及制備塞克蘭二聚體1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的改進的方法。該化合物如下制備1)使非環(huán)狀四胺與3當量的三氟乙酸乙酯反應(yīng)；2)用0.5當量的二溴二甲苯將三保護的非環(huán)狀四胺烷基化，獲得1，4亞苯基二亞甲基橋連的非環(huán)狀二聚體；3)水解除去步驟2)中制得的化合物的六個三氟乙?；?；4)將步驟3)中制得的化合物甲苯磺?；?，獲得六甲苯磺?；臉蜻B四胺二聚體；5)用乙二醇二甲苯磺酸酯環(huán)化步驟4)獲得的化合物，獲得六甲苯磺?；娜颂m二聚體；6)使用HBr/HOAc混合物將步驟5)制得的化合物去甲苯磺?；?，得到成鹽形式的塞克蘭二聚體1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷。
美國專利5064956公開了一種制備單烷基化的多氮雜大環(huán)化合物的方法，該方法涉及使未保護的大環(huán)化合物在質(zhì)子惰性、相對無極性的溶劑中、無堿存在的條件下與親電子試劑反應(yīng)。該文獻中沒有提供類似于塞克蘭二聚體的合成的實施例。
雖然目前通過塞克蘭的三保護作用或者如先前說明的由非環(huán)狀四胺開始制備1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法適用于制備該化合物(上文)，但是它們面臨以下這一事實各方法中的關(guān)鍵步驟的得率低。所報道的三保護法的得率很少超過50％。大環(huán)化作用也常常獲得較低的得率。此外，甲苯磺酰基的去保護要花費很多時間，并且需要較嚴酷的條件。
本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員已知，對含N個環(huán)氨的環(huán)狀多胺進行直接的N-1保護會產(chǎn)生許多問題，在此“N-1保護”指含N個胺的環(huán)狀多胺中除1個氮之外其余全部受到保護，N等于可保護的伯胺和仲胺的數(shù)目，如塞克蘭和塞克連(cyclen)(在兩個例子中N都是4)。已經(jīng)試驗過并已嚴格優(yōu)化過諸如對甲苯磺?；?、甲磺?；虰oc之類的保護基團。但是，現(xiàn)有的這些方法的缺點仍很明顯，具體如下1)由于從N-M(M＜N)到N個取代的衍生物是以較大的量同時形成的緣故，在進行N-1保護的過程中，獲得低水平至中等水平的得率(通常少于50％)；2)難以從混合物中分離出N-1保護的中間物；3)在幾個例子中，如甲苯磺?；趹?yīng)用的某些階段需要嚴酷的條件除去這些保護基團。
具體而言，在本領(lǐng)域中，目前人們都在積極研究四氮雜大環(huán)化合物如1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(塞克蘭，cyclam)、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(塞克連，cyclen))的三保護以及1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷的二保護相關(guān)的化學。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將認識到，這些N-1保護的環(huán)狀多胺是有用的中間物，在進行必需的操作之后，它們將產(chǎn)生單取代的環(huán)胺。因此，這些化合物是關(guān)鍵的中間物，在MRI診斷劑的制備中具有極大的潛力(美國專利5994536、美國專利5919431、美國專利5871709、美國專利5410043、美國專利5277895、美國專利5132409、美國專利4885363)，或者用于制備抗HIV化合物(美國專利5583131、美國專利5698546、美國專利5021409和美國專利6001826)，或者用于制備PCT WO 2000/45814中公開的化合物。
最近，美國專利5705637公開了一種按照大環(huán)化/酰胺還原的順序制備三芐基化的大環(huán)化合物的方法。最后除去三個芐基，獲得單取代的塞克連。
本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員還應(yīng)明白，本發(fā)明N-1保護的環(huán)狀大環(huán)多胺在必需的額外保護去保護步驟后，將可用于制備N-1取代的環(huán)狀多胺。
也已報道了除了上述氮保護基團以外的某些獨特的氮保護基團，并且這些氮保護基團提供了在伯胺和仲胺之間以及兩種仲胺之間的從低水平到優(yōu)異水平的選擇性。
Tetrahedron Leters第36卷第20號第3451-3452頁(1995)報道了在仲胺的存在下，在幾種線形多胺化合物中使用三氟乙酸乙酯進行選擇性保護伯胺的反應(yīng)。
Tetrahedron Leters第36卷第41號第7357-7360頁(1995)涉及使用單一當量的三氟乙酸乙酯選擇性保護二伯胺和二仲胺的例子。涉及六元二胺哌嗪的一個例子證明，當每當量哌嗪使用1當量的三氟乙酸乙酯時，可獲得5.8∶1的中等選擇性。應(yīng)注意，用過量的三氟乙酸乙酯處理哌嗪，易于產(chǎn)生更多的雙(完全)保護的產(chǎn)物，因而明顯地減少了選擇性。
美國專利6080785涉及新的單官能化的乙二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸和三亞乙基四胺六乙酸衍生物。用1.1當量的三氟乙酸乙酯處理線形1，4，7-三氮雜庚烷，得到9∶1的單酰胺與酰二胺的混合物。這種混合物在接下去的步驟中繼續(xù)使用。
本發(fā)明以以下發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)當使用某種保護基團保護環(huán)含有N個(N≥3)氮、各氮被2個或多個碳原子隔開的環(huán)狀多胺時，一旦N-1氮被保護，其反應(yīng)的速率將會急劇下降，即使該環(huán)狀多胺中所有的氮在最初的時候在化學性質(zhì)上都是等價的。因而，這些受控的反應(yīng)以優(yōu)異的得率提供了具有高選擇性的重要的N-1保護的多氮雜大環(huán)化合物。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及例如使用氟化酸的酯和其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)的保護劑(式III)，對共含有N個胺氮的環(huán)狀多胺進行有效的高得率的N-1保護，其中所述環(huán)有9-20個環(huán)原子，N為3-6個胺氮，這些氮被2個或多個碳原子隔開。由此方法獲得的受保護的胺可用作制備選擇性N-取代的受保護環(huán)狀多胺的中間物。受保護的選擇性N-取代的環(huán)狀多胺在溫和的條件下易于去保護，形成選擇性N-取代的環(huán)狀多胺。
更具體而言，本方法尤其包括使用式III代表的保護劑進行的1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(塞克蘭)、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(塞克連)的高得率三保護和1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷的高得率二保護。
此外，本發(fā)明提供一種由塞克蘭制備1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的非常有效的和經(jīng)濟的方法，該方法涉及使用保護基團如(但不限于)三氟乙?；M行反應(yīng)，接著依次進行三保護、烷基化和去保護反應(yīng)。
在整篇說明書中還描述了本發(fā)明的其它方面，尤其是在權(quán)利要求書中。
附圖的簡短描述

圖1描述三-三氟乙?；颂m的13C NMR。
圖2描述三-三氟乙?；颂m的1H NMR。
圖3描述三-三氟乙?；颂m的19F NMR。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及使用三氟乙?；褪絀II代表的其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)的保護劑對其環(huán)系統(tǒng)中共含有N個胺氮的環(huán)狀多胺進行N-1保護(即除1個之外的全部)，其中環(huán)具有9-20個環(huán)原子，含有被2個或多個碳原子隔開的3-6個胺氮。 III較佳的是，可使用的環(huán)狀多胺可由式I和II表示，其中m和m′表示0-2(包括本數(shù))個碳原子，較佳是0-1(包括本數(shù))個碳原子；n、n′和n″表示1-3(包括本數(shù))個碳原子，較佳是1-2(包括本數(shù))個碳原子，對于任何具體的化合物，m、m′、n、n′和n″可以相同或不同。 I II更佳的例子是塞克蘭(式I，m＝m′＝n＝n′＝1)、塞克連(式I，m＝m′＝0，n＝n′＝1)和1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷(式II，n＝n′＝n″＝1)。
在其它實施例中，(式I和II)環(huán)上的一個或多個碳原子還可被一個或多個諸如氧和/或硫之類的原子取代。
保護劑由式III表示，其中X是氟取代的、較佳是全氟取代的芳族、雜芳族、烷基、鏈烯基和/或炔基，更佳是全氟取代的直鏈或支鏈烷基，最佳是全氟取代的含有1-5個碳原子的飽和直鏈烷基；此外，X較佳是CyHpFz，其中y為1-10(包括本數(shù))，p是0-20(包括本數(shù))、較佳是0-5、更佳是0-2，z是1-21(包括本數(shù))、較佳是1-9、更佳是1-5，Lv是含有適度反應(yīng)性的氮、氧或硫的離去基團，如但不限于烷氧基、苯氧基、硫酸基、咪唑基、N-羥基琥珀?；蚱渌械蜓醯幕鶊F，較佳是含有1-6個碳原子的烷氧基，更佳是含有1-4個碳原子的烷氧基。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將明白，u是基團中環(huán)和pi(雙)鍵的總數(shù)，t是基團中氮原子的數(shù)目，z＝1到2y+1-2u+t，p＝2y+1-z-2u+t。這些和類似的試劑也可以是結(jié)合在聚合物上的衍生物的形式，如P.Surirskaya和L.Letnoff，J.Org.chem.(1987)，521362-1364所述。
根據(jù)本文詳細描述的條件，使I和II分別與III反應(yīng)，分別制得下面的式VIII和IX代表的化合物。在式VIII和IX中，CyHpFz如上所述，m、m′是0-2(包括本數(shù))，n、n′和n″是1-3包括本數(shù))個碳原子，對于具體的化合物，m、m′、n、n′和n"可相同或不同。 VIII IX每摩爾環(huán)狀多胺使用1到100以上當量、較佳是N-1到3×N當量、最佳是N-1到2×N當量的三氟乙酸烷基酯和/或式III定義的其它具有類似的反應(yīng)性的試劑進行這種N-1保護，其中，N等于該環(huán)狀多胺中的環(huán)中的氮原子數(shù)。
可在存在稀釋劑或稀釋劑的混合物的情況下進行這種N-1保護，稀釋劑如C1-12、較佳C1-C4的直鏈或支鏈烷醇；或者在任何其它非水性溶劑與所述任何烷醇的混合物中進行，烷醇包括但不限于甲醇、乙醇或低分子量(少于5個碳原子)烷醇，如丁醇或丙醇；和/或純的三氟乙酸烷基酯，較佳是三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯；或者式III定義的其它保護劑。
所使用的溶劑可含有一定量的水，而不產(chǎn)生嚴重的產(chǎn)物形成問題；但是，較佳的是不含水。這通過使用除水的添加劑實現(xiàn)。
所使用的稀釋劑的量可為每摩爾環(huán)狀多胺0-100升，較佳是0-5升，最佳是2-3升。
可使用能保持反應(yīng)系統(tǒng)無酸的添加劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氧化物、鋁酸鹽、脂族或芳族胺或者聚合物支持的堿性樹脂。胺的例子包括含有達24個碳原子、較佳是3-12個碳原子的脂族或芳族胺。無機堿的例子包括堿性碳酸鹽，較佳是碳酸鈉或碳酸鉀。這種添加劑的量可以為每當量環(huán)狀多胺0到大大過量，如1-10當量，較佳是0-1當量，更佳是0.1-1當量。
此外，可在-78℃到120℃的溫度下有利地進行N-1保護，較佳的溫度是-20℃到100℃，最佳是0-60℃。
進行N-1保護的時間通常為10分鐘到72小時，較佳為1小時到24小時，更佳為2-10小時。
可采用如但不限于硅膠色譜法、重結(jié)晶、酸洗和任何其它通常實施的純化技術(shù)純化從反應(yīng)介質(zhì)中獲得的產(chǎn)物。還可通過用形成鹽的酸(sa1t forming acid)將產(chǎn)物處理成胺鹽的形式，分離所得產(chǎn)物，該鹽如但不限于鹽酸鹽。此外，產(chǎn)物無需進一步純化即可用于進一步的修飾。
N-1保護的環(huán)狀多胺可用于僅有的未保護的胺氮將參與的進一步反應(yīng)。本領(lǐng)域已知的這些反應(yīng)將產(chǎn)生單官能化的、N-1不同保護的環(huán)狀多胺。通常且方便地，可以在各種標準的和溫和的條件下除去N-1保護基團如三氟乙?；?，以獲得單官能化的環(huán)狀多胺(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基團》，第3版，1999，Wiley & Sons.)。這些是重要的中間物，可用于任何已知的和潛在的環(huán)狀多胺基的MRI螯合劑的制備。
如本文所述，可使用前述反應(yīng)合成化合物XIV和XVII，其中CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n、n′和n″是1-3；其中m、m′、n、n′和n″可以相同或不同；E是烷基、?；?、鏈烯基、炔基、羥基烷基、環(huán)烷基、芳族基團、雜芳族基團、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、羧基、磷?；蛄蛩峄鶊F。 XIV XVII在化合物XIV和XVII中，E也可形成連接基團E″，此基團與各大環(huán)多胺的一個大環(huán)氮原子連接，它較佳是任選地被選自烷基、芳基、氨基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基或氨甲?；墓╇娮踊鶊F或吸電子基團取代的亞苯基環(huán)。
在更一般的意義上，最終的化合物可由式XX表示Q-E″-Q′XX其中Q和Q″可以相同或不同，是式I或II代表的大環(huán)多胺，由E″連接。
例如，當E是芳環(huán)時，它可將兩個化合物XIV基團連接，形成式XXI的化合物，其中CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y為1-10，p為0-20，z為1-21；m和m′為0-2，n和n′為1-3；m、m′、n和n′可相同或不同，Ar是亞苯基環(huán)，任選地被諸如烷基、芳基、氨基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基或氨甲?；惖墓╇娮踊鶊F或吸電子基團取代。 XXI較佳的是，連接基Ar由化合物XI形成，其中，Lx和Lx′相同或不同，是可被未保護的胺氮取代的部分。較佳的是，Lx和Lx′選自Cl、Br、I、芳基磺酸酯和烷基磺酸酯(如4-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯)。 XI舉例說明，下面的描述涉及一種制備1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法，這個方法是本發(fā)明的代表性方法，上面所述的保護步驟在此顯示為步驟1。 IV V VIVII因此，本發(fā)明采用制備1，1′-[1，4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的方法進行舉例闡述，該方法如上述包括3步。如圖中所示，式V和VI中的R是式III代表的保護部分，其中Lv被除去，較佳的是，式III中的X是CyHpFz，是含有1-6個碳原子的全氟取代的烷基，更佳是CyHpFz是CF3。步驟1關(guān)于各個步驟，第1步涉及塞克蘭IV與式III表示的試劑反應(yīng)。該反應(yīng)可在適合于溶解這些物質(zhì)的非水性溶劑或溶劑混合物中，在-78℃到120℃、較佳是20-60℃的溫度使用3-100當量、較佳3-10當量的保護劑III進行，所述溶劑較佳為甲醇、乙醇和/或其它低分子量醇溶劑或溶劑混合物。
該反應(yīng)可費時30分鐘到72小時，具體根據(jù)所要求的得率而定，較佳是2-10小時。除了上述溶劑系統(tǒng)外，也可使用適當?shù)谋Ｗo劑作為本發(fā)明的溶劑，如式III所代表的保護劑，較佳是三氟乙酸烷基酯，更佳是三氟乙酸甲酯和/或三氟乙酸乙酯。
可使用保持反應(yīng)系統(tǒng)無酸的添加劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氧化物、鋁酸鹽、脂族或芳族胺，或者聚合物支持的堿性樹脂。胺的例子包括含有達24個碳原子、較佳為3-12個碳原子的脂族或芳族胺。無機堿的例子包括堿性碳酸鹽，較佳是碳酸鈉或碳酸鉀。這種添加劑的量可以為每當量塞克蘭0-10當量、較佳.1-1當量的添加劑。
步驟1的產(chǎn)物，如三保護的塞克蘭V，可用作下一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物，或者可采用硅膠柱進行純化，或者采用本領(lǐng)域中其它常用的方法，如但不限于水性抽提后處理(work-up)或重結(jié)晶。步驟2第二步涉及使用單反應(yīng)性或二反應(yīng)性親電子試劑使步驟1殘留的仲胺官能化。例如，可使用1，4-二溴二甲苯、1，4-二氯二甲苯、二甲苯磺酸酯類似物或其它類似的烷基化劑將步驟1獲得的化合物V烷基化。各種各樣的有機溶劑可用作稀釋劑，包括乙腈、甲苯、THF、DMF、2-丙醇和任何可用于胺烷基化的其它溶劑或溶劑的混合物。該反應(yīng)可在20-150℃的溫度進行，較佳是60-120℃。此外，可使用含有任何單一的含碘化物陰離子的化合物或其混合物作為添加劑，包括但不限于KI、NaI、Bu4NI，較佳是KI?？墒褂帽３址磻?yīng)系統(tǒng)無酸的添加劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氧化物、鋁酸鹽、脂族或芳族胺，或者聚合物支持的堿性樹脂。胺的例子包括含有達24個碳原子、較佳為3-12個碳原子的脂族或芳族胺。無機堿的例子包括堿性碳酸鹽，較佳是碳酸鈉或碳酸鉀。
此外，可采用還原性胺化方法。例如，可使用還原劑如氰基硼氫化鈉或其它硼氫化物還原劑，或通過催化氫化，用化合物V將對苯二甲醛還原性胺化。此外，可使步驟1的產(chǎn)物與對苯二甲酰氯反應(yīng)，獲得相應(yīng)的二酰胺，接著將其還原，獲得六-三氟乙?；鵨ylcam二聚體?？蓪⑦@些烷基化反應(yīng)獲得的產(chǎn)物VI用作下一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物，或者較佳的是，將其從常用的溶劑和/或溶劑混合物中重結(jié)晶。這些溶劑系統(tǒng)包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲醇-水混合物等。
在本發(fā)明的一個實施例中，步驟2包括上面給定的化合物VIII與下面給出的烷基化劑化合物XI的反應(yīng)，結(jié)果形成化合物X。 X步驟3此方法的第3步是將化合物VI中所有的保護基團全部去保護(如皂化)。用于此皂化作用的試劑包括但不限于烷氧化物、氫氧化物、胺、肼、硫醇鹽或其它親核試劑或產(chǎn)生親核試劑的試劑，如在濕醇或水中的金屬碳酸鹽。
此外，可使用酸性條件進行化合物VI的氮保護基團的水解，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基團》，第3版，1999，Wiley & Sons.中所述。其它各種去保護方法對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員中也是已知的。參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基團》，第3版，1999，Wiley & Sons.?？刹捎贸Ｓ玫姆椒ǐ@得最終的產(chǎn)物VII，并將其純化，這些方法如但不限于重結(jié)晶、鹽形成和色譜法。
在本發(fā)明的一個實施例中，在步驟2中形成上式VIII的中間物，該中間物與選自有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫氰酸酯和異氰酸酯的合適的親電子試劑反應(yīng)，形成上式XIV給出的化合物，其中E結(jié)合于上式氮的官能團。然后，步驟3采用與E適配的方法將(C＝O)CyHpFz基團從式XIV化合物中除去，形成式XV給出的化合物。 XV在另一實施例中，步驟3包括采用與E適配的方法將(C＝O)CyHpFz基團從式XIV化合物中除去，形成式XVIII給出的化合物。 XVIII在又一實施例中，當上述化合物X在步驟3中被去保護時，將獲得化合物XII。 步驟4任選的步驟4涉及使用包括但不限于烷基化劑、酰基化劑、磺?；瘎┗蛄姿峄瘎┑挠H電子試劑使步驟3中獲得的全部仲胺官能化。
在一個實施例中，步驟4包括使上式XV的化合物與親電子試劑E′(與E不同)反應(yīng)，形成式XVI的化合物。 XVI其中，E′選自有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代氰酸酯和異氰酸酯。
在另一實施例中，步驟4包括使上述XVIII的化合物與上述親電子試劑反應(yīng)，形成式XIX的化合物。 XIX實施例在對本發(fā)明進行概括性描述后，結(jié)合下述實施例將更容易理解先前所述的相同內(nèi)容，這些實施例僅僅是闡述性的，除非另有說明，否則不能認為它們限定了本發(fā)明。實施例11，4，7-三-(三氟乙?；?-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的制備 將塞克連(2.13g，12.35mmol)溶解在MeOH(20mL)中。將一份NEt3(1.70mL，12.35mmol)加到所得清晰溶液中，接著用5分鐘緩慢加入三氟乙酸乙酯(7.35mL，61.76mmol)。使反應(yīng)冷卻，保持在25℃以下進行。在N2下繼續(xù)攪拌15小時。然后真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留物溶解在最小量的CH2Cl2(～2.0mL)中，然后將該殘留物通過短的硅膠墊片，用100％EtOAc洗提。濃縮洗脫液，得到白色半固體產(chǎn)物(5.25g，92.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90-3.76(寬多峰，4H)，3.68-3.20(多峰，8H)，3.10-2.65(多峰，4H)，1.40-1.25(多峰，1H)。質(zhì)量C14H17F9N4O3需要值C36.53，H3.72，N12.17，O10.43，實際值C36.49，H3.71，N12.11，O10.59。
文中對文獻的引用并不是承認任何一種文獻就是現(xiàn)有技術(shù)。關(guān)于這些文獻的的日期或內(nèi)容的陳述都是以申請人可獲得的信息為基礎(chǔ)，申請人并不能保證所有這些文獻的日期或內(nèi)容的正確性。此外，本文將上述所有的出版物和專利納入作為參考。在不偏離部分的范圍和精神的情況下，對本發(fā)明所述的方法或系統(tǒng)作出的任何修改和變動對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來說都是顯而易見的。雖然本發(fā)明已結(jié)合特別優(yōu)選的實施例進行了描述，但是應(yīng)理解，本發(fā)明不應(yīng)不適當?shù)厥艿竭@些具體實施例的限定。實際上，在下述權(quán)利要求所述的范圍內(nèi)，可以所述模式的各種改變形式實施本發(fā)明，這對于本領(lǐng)域或任何相關(guān)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.式VIII的化合物， VIII其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同。
2.式IX的化合物， IX其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；n、n′和n″是1-3；其中n、n和n可以相同或不同。
3.式XIV的化合物， XIV其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同；E是烷基、?；?、鏈烯基、炔基、羥基烷基、環(huán)烷基、芳族基團、雜芳族基團、氨甲?；⒘虼奔柞；?、羧基、磷?；蛄蛩峄鶊F。
4.式XVII的化合物， XVII其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；n、n′和n″是1-3；其中n、n′和n″可以相同或不同；E是烷基、芳基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、環(huán)烷基、芳族基團、雜芳族基團、氨甲?；?、硫代氨甲酰基、羧基、磷?；蛄蛩峄鶊F。
5.式XXI的化合物， XXI其特征在于，其特征在于，CyHpFz是氟取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳族基團或雜芳族基團，其中y是1-10，p是0-20，z是1-21；m和m′是0-2，n和n′是1-3；其中m、m′、n和n′可以相同或不同；Ar是亞苯基環(huán)，任選地被選自烷基、芳基、氨基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基或氨甲?；墓╇娮踊鶊F或吸電子基團取代。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，m＝ m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
9.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，m＝m′＝n＝n′＝1，y＝1，p＝0，z＝3。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述Ar是任選取代的亞苯基環(huán)。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，它具有以下結(jié)構(gòu)
13.一種制備式XV、XVIII或XX的化合物的方法，其中n、n′和n″為1-3，m和m′為0-2，n、n′、n″、m和m′可以相同或不同；E是烷基、?；㈡溝┗?、炔基、羥基烷基、環(huán)烷基、芳族基團、雜芳族基團、氨甲酰基、羧基磷?；蛄蛩峄籕和Q′相同或不同，是式I或II表示的大環(huán)多胺，由E″連接，E″是由連接于各大環(huán)多胺的一個大環(huán)氮的E定義的連接基團；其特征在于，該方法包括1)用式III的氟取代的?；瘎┦狗磻?yīng)混合物中的N-1環(huán)胺選擇性?；?，其中N等于大環(huán)化合物中含有的仲胺的數(shù)目，X是取代的芳族基團、雜芳族基團、烷基、鏈烯基或炔基，Lv是含有N、O或S的離去基團；2)用單反應(yīng)性親電子試劑使殘留的仲胺官能化，形成式XV或XVIII的化合物，或者用二反應(yīng)性親電子試劑使殘留的仲胺官能化，形成步驟3中的化合物XX；3)除去步驟1中加入的?；纬墒絏V、XVIII或XX的化合物 Q’-E”-QXV XVIII XX。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，步驟1的式III中的X是CyHpFz，p＝0。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述CyHpFz是飽和的線形烷基，y＝1-5。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式III中的Lv是烷氧基或苯氧基。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，式III中的Lv是C1-C4烷氧基。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟1包括將1-10當量的含1-15個碳原子的惰性胺加到所述反應(yīng)混合物中。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟1包括將稀釋劑加到反應(yīng)混合物中，其中該稀釋劑是C1-C12直鏈或支鏈烷醇。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟1包括加入2-100當量的三氟乙酸乙酯，在存在甲醇、溫度為10-40℃的條件下進行1-24小時的步驟1。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟1產(chǎn)生式VIII的化合物，其中m＝m′＝n＝n′＝1；所述步驟2的二反應(yīng)性親電子試劑是式XI的1，4-亞苯基烷基化劑；所述步驟3產(chǎn)生式X的化合物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，式XI的Lx和Lx′選自Cl、Br、I、磺酸烷基酯和磺酸芳基酯。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述烷基化劑是1，4-二氯二甲苯或1，4-二溴二甲苯。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括加入含有碘化物陰離子的化合物。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括加入金屬碳酸鹽作為堿。
26.如權(quán)利要求2 1所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括加入含有3-9個碳原子的惰性有機胺。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，將所述烷基化劑溶解在選自乙腈、具有1-12個碳原子的烷醇、環(huán)醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺或者它們的混合物的溶劑中。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，在步驟2中，所述烷基化劑是二氯二甲苯，其量為0.3-0.7當量，然后加入0.015-2當量的KI，接著加入0.5-50當量的K2CO3，反應(yīng)在存在乙腈和約40℃的條件下進行4-72小時。
29.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟3包括用去保護劑將芳基從化合物X中除去。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保護劑是金屬碳酸鹽。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保護劑是金屬氫氧化物。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，將所述去保護劑溶解在選自極性有機溶劑、水、極性有機溶劑與水的混合物的溶劑中。
33.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保護劑是酸或酸的混合物。
34.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保護劑是任何形式的氨或含有1-20個碳原子的有機胺。
35.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述去保護劑是含硫的化合物。
36.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括使式VIII的化合物與選自以下的親電子試劑反應(yīng)有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代氰酸酯和異氰酸酯，形成式XIV的化合物 XIV。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述步驟3包括除去(C＝O)CyHpFz基團，形成式XV的化合物 XV。
38.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟4，使步驟3形成的化合物與親電子試劑E′反應(yīng)，該親電子試劑E′與E不同。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述親電子試劑選自有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代氰酸酯和異氰酸酯。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述步驟3產(chǎn)生式XV的化合物，所述步驟4產(chǎn)生式XVI的化合物 XVI。
41.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述步驟2包括使式IX的化合物與親電子試劑反應(yīng)，形成式XVII的化合物 XVII。
42．如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述親電子試劑選自有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代氰酸酯和異氰酸酯。
43．如權(quán)利要求1 3所述的方法，其特征在于，所述步驟3包括除去(C＝O)CyHpFz基團，形成式XVIII的化合物 XVIII。
44．如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述步驟4包括使式XVIII的化合物與親電子試劑反應(yīng)，形成式XIX的化合物 XIX
45．如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述親電子試劑選自有機鹵化物、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代氰酸酯和異氟酸酯。
全文摘要
通過使用某種易于去保護的含氟試劑以高得率、N－1方式(如除了1個氨基外其余的都保護)保護其環(huán)上含有N個氮的環(huán)狀多胺。較佳的是，公開了制備1，1′－[1，4－亞苯基二(亞甲基)]－二－1，4，8，11－四氮雜環(huán)十四烷的新方法。
文檔編號C07D257/02GK1466579SQ01816461
公開日2004年1月7日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日
發(fā)明者C·M·賈恩多米尼克, C M 賈恩多米尼克, W·楊 申請人:阿諾麥德股份有限公司